RACCOMANDAZIONI PER LA DETERMINAZIONE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

SOPHIE TESTA

Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche E Microbiologiche CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Istituti Ospitalieri di Cremona

DOAC: PUNTI DI DISCUSSIONE

• Perche’ parliamo di laboratorio? • Quando e’ utile il dosaggio dell’attivita’ anticoagulante? • Quali test usare ?

PHARMACOKINETIC PARAMETERS

27% renal 35% renal 5% renal 35% renal

AVK aIIa aXa

Poulsen BK et al, Drugs 2011 (mod)

DOAC

Studi farmacodinamici e farmacocinetici hanno mostrato che la risposta anticoagulante e’ prevedibile in condizioni cliniche “standard”. Da ciò è derivato: 1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero 2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio routinario 3) Non “necessita’” di antidoti (breve emivita)

PUBMED, 2014 March: PIU’ DI 140 CASE REPORT

Breuer L, N Engl J Med 2013

A Case Report - An 84 year old woman (weight 40kg) was admitted to the emergency department for abdominal pain and rectal bleeding - She had been treated for 4 months with dabigatran etexilate, 75mgx2/die, for AF, associated with amiodarone 200mg/die. - At CT scan she was diagnosed as having faecaloma with no other abnormalities Arch Intern Med, 2011

- On admission: CrCL=32mL/min/1.73m

2 Plts=381.000mmc, aPTT R=6.43 (NV<1.16), PTsec >60 sec (NV=6-13) - She developed massive rectal bleeding a few hours after digital evacuation of the faecaloma. Soon after a cardiac arrest, she died because of haemorragic shock - Plasma concentration of dabigatran was very high= 5.600ng/mL (expected range=31-225ng/mL) Arch Intern Med, 2011

PERCHE’?

• Esiste ampia variabilita’ intra/inter individuale • Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff. epatica, eta’, peso.

VARIABILITA’ INTER-INDIVIDUALE

Farmaco Dabigatran 110 mgx2/die Basale (ng/ml) 10-96 Picco (ng/ml) 62-447 Dabigatran 150mgx2/die 31-225 64-443 Rivaroxaban 10mg/die Rivaroxaban 20mg/die Apixaban 2,5mgx2/die Apixaban 5 mgx2/die 3-25 12-137 14-28 30-70 90-190 184-343 16-108 103-155

Mueck W et al, T&H 2008; Frost et al, Brit J Clin Pharmacol 2013; Summary of product characteristics. Dabigatran. http://wwwmedicinesorguk/emc/medicine/24839. 2012 .; Baglin 2013

2013

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Interactions should be properly evaluated. Whenever a concomitant therapy is ongoing with a drug likely to interfere with NAO, a lab control should be performed (Pengo, 2011). Many of these drugs interact with warfarin, but INR levels allows dose adjustment, which mitigates the risk of concomitant treatment (Schulman S et al, 2012)

PLASMA CONCENTRATION PROFILE: DABIGATRAN 150mgx2/die

Cmin associata all’aumento dell’efficacia antitrombotica e al ridotto rischio emorragico (FDA) Gong IY et al, 2013

Reilly PA, JACC 2013

PLASMA CONCENTRATION PROFILE: RIVAROXABAN 20mg

•Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of rivaroxaban are shown the relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more data become available

PLASMA CONCENTRATION PROFILE: APIXABAN 5MGX2/DIE

Disclaimer: Although the observed and expected plasma concentrations of apixaban are shown the relationship and interpretation of these concentrations to clinical events/outcomes remains to be seen as more data become available. Gong IY et al, 2013

PERCHE’ NON USARE IL LABORATORIO PER VALUTARE L’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE DEI DOAC E GARANTIRE MAGGIORE SICUREZZA AI PAZIENTI?

QUANDO PUO’ ESSERE UTILE IL DOSAGGIO FARMACOLOGICO?

• Perioperative management • Patients presenting in emergency with adverse events (Thrombosis, Bleeding) • Immediate reverse of anticoagulation • Renal Disease • Liver Disease • Suspicion or known interaction with other drugs • Elderly patients • Under/over weight 2011

LA GESTIONE PERIOPERATORIA

Schulman S, J Intern Med 2013

Healey JS et al, Circulation 2012

DOAC: LA MISURA DELL’EFFETTO ANTICOAGULANTE

Harenberg J et al, Thromb Res 2012

aPTT PT Ratio

Lindhal TL et al, Thromb Haemost 2011

DABIGATRAN E TEMPO DI TROMBINA (R)

NEQAS 2012 : Partecipanti 568

DOSAGGIO DABIGATRAN

aPTT dTT

PT

Douxfils J, Thromb Res 2012

aXa

ESERCIZIO NEQAS 2014

Centri partecipanti = 614

ESERCIZIO NEQAS 2014

Centri partecipanti = 614

PT R aXa

ESERCIZIO NEQAS 2014: CENTRI PARTECIPANTI=614

ESERCIZIO NEQAS 2014

Centri partecipanti = 614

aXa aXa

LA MISURA DELL’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE

• PT e aPTT : non sufficientemente sensibili alla misura delle concentrazioni farmacologiche; ampia variabilita’ reagente dipendente;possono essere modificati per altre cause (es. epatopatia, LAC) • Tempo di trombina: troppo sensibile a dabigatran. Se nella norma esclude concentrazioni residue di dabigatran con quasi tutti i reagenti Samama et al 2010, Lindhal TL et al 2011, Douxfils 2013

PT vs ATTIVITA’ aXa

I test che misurano l’attività anti Xa sono: • più sensibili • ugualmente rapidi • risultati indipendenti dal reagente usato • risultati indipendenti da altre condizioni che possono alterare il PT • risultati possono essere espressi in ng/ml

DOAC: QUALI TEST?

FARMACO Dabigatran (ng/ml) Rivaroxaban (ng/ml) DOSAGGIO DELL’ATTIVITA’ ANTICOAGULANTE (metodo) dTT ECT /ECA aXa Apixaban (ng/ml) Edoxaban (ng/ml) aXa

La misura dell’attivita’ anticoagulante deve essere espressa in ng/ml. In condizioni stabili le concentrazioni farmacologiche devono essere misurate prima della somministrazione successiva del farmaco. Pengo V et al, T&H 2011; Douxfils J et al, T&H 2012, 2013; Baglin T, JT&H 2013, Tripodi A, 2013

I FATTORI DA CONSIDERARE PER POTERE INTERPRETARE IL RISULTATO DI LABORATORIO

• Quale farmaco? • A che ora è stato assunta l’ultima dose? • Quale test richiedere? Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

LABORATORIO E DOAC: NON SOLO COAGULAZIONE

• •

Prima di iniziare un trattamento anticoagulante: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, PT (ratio), aPTT (ratio) Nel follow-up: Hb, Plts, GFR, AST, ALT, SOF, Sideremia

LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO AVK Si Si Si Si

(12-15/anno) Monitoraggio

Si No Si No (routine) IL PAZIENTE

Visita di prescrizione (anamnesi, condizioni cliniche,

assetto emostatico, funzione epatica e renale)

Giusta indicazione e dose (o range terapeutico di INR) Informazione/Educazione completa Routinari prelievi ematici per controlli di lab.

Aggiustamenti “esperti” delle dosi Controllo compliance/aderenza Guida per condizioni a rischio/complic. Controlli clinici periodici

NAO Si Si Si No?

(3-4/anno) Controllo

No Si Si Si

LE NECESSITA’ SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA CON AVK O NAO: IL RUOLO DEL LABORATORIO AVK Si NAO Si Si Si Si

Preparazione interventi chirurgici/manovre invasive (tempi di sospensione e/o eventuale bridging therapy) Gestione delle complicanze maggiori Gestione delle complicanze minori Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute

Si Si Si

CHIRURGIA D’EMERGENZA

•sospendere il farmaco e stabilire l’orario dell’ultima assunzione •eseguire il dosaggio con test specifici •somministrare carbone vegetale x os se dabigatran o rivaroxaban assunti da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore concentrazione rivaroxaban e apixaban < 20 ng/mL concentrazione dabigatran < 15 ng/mL concentrazione > 20 ng/mL ma < 50 ng/mL per rivaroxaban e apixaban concentrazione > 15 ng/mL ma < 50 ng/mL per dabigatran concentrazione > 50 ng/mL

SE POSSIBILE RITARDARE

procedere con l’intervento chirurgico procedere con l’intervento chirurgico correzione dell’assetto emostatico se sanguinamento peri-postoperatorio *vedi nota •CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell’int. • ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione •FEIBA (30 U/Kg) o rFVIIa (90 concentrazioni, eseguire dialisi  g/Kg) se sanguinamento. peri-postoperatorio • per dabigatran, se persistenza di elevate * Si ritiene prudente considerare l’impiego di CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz con questi livelli farmacologici

LG Cremona 2014

Intern Emerg Med 2014

CONCLUSIVE REMARKS

• In the name of simplicity (i.e. no pharmacodynamic monitoring or dose adjustement and rigid dose regimens with “one-size-fits all strategy”) we have taken potentially great drugs and made them good, but

(at present)

truly not good enough for some of our individual patient. • Using better strategies we could enhance efficacy and safety of NOA Kaluski E et al, JACC 2012

DABIGATRAN E PT RATIO

NEQAS 2012 : Partecipanti 568

DABIGATRAN E aPTT RATIO

NEQAS 2012 : Partecipanti 568