NAO

Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze -Le indicazioni e le controindicazioni -Le interazioni farmacologiche

22 febbraio 2014

G. Panigada

U.O.C. Medicina Interna Ospedale della Valdinievole

Evoluzione dei farmaci anticoagulanti

1930s 1940s Antagonisti vitamina K 2002 1990s 1980s Eparina a basso peso molecolare Inibitori diretti della trombina Inibitore indiretto Xa 2008 Inibitori diretti del fattore Xa per via orale Eparina 2004 Inibitori diretti della trombina per via orale IIa Xa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa (Rapporto 1:1 ) II, VII, IX, X (Proteina C,S) ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)

Gli antagonisti della vitamina K (AVK) VII TF VIIa Attivazione AVK X Fattore inattivo Fattore attivo Trasformazione Catalisi Formazione del coagulo Propagazione Xa I AVK inibiscono la sintesi dei fattori di coagulazione II, VII, IX, e X Fibrinogeno IIa II IXa Thrombina Fibrina IX AVK AVK

Limiti della terapia con VKA

Risposta Imprevedibile Ristretta finestra terapeutica (INR range 2-3) Frequenti aggiustamenti di dose Monitoraggio periodico della coagulazione Numerose interazioni con il cibo Numerose interzioni farmacologiche

Warfarin was #1 in 2003, 2004 and 2011 in the number of mentions of “deaths for drugs causing adverse effects in therapeutic use” Warfarin caused 6% of the 702,000 ADEs treated in the ED/year; 17% required hospitalization.

J Thromb Thrombolysis 2008; 25: 52-60.

Therapeutic Range for Warfarin

INR Values at Stroke or ICH

15.0

Stroke

10.0

Intracranial Hemorrhage

5.0

1.0

0 1.0

2.0

3.0

4.0

INR 5.0

6.0

7.0

8.0

Fuster J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1266.

L’ anticoagulante “ideale”

       

Farmacodinamica semplificata(attività diretta su singoli

componenti funzionali del sistema emocoagulativo)

Bassa variabilità farmacocinetica interindividuale

(possibilità di dose fissa senza monitoraggio)

Attività inibitoria sui fattori della coagulazioni liberi e

legati a proteine

Efficace

Sicuro (bassa incidenza di eventi emorragici)

Scarse interazioni farmacologiche e con gli alimenti. Orale.

Antidoto

Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -La farmacologia, analogie e differenze

Point of action of NAO in the coagulation cascade.

Steffel Eur Heart J 2012

Proprieta` farmacocologiche dei NAO

XARELTO PRADAXA ELIQUIS

Masotti, Panigada IJM 2012

Absorption and metabolism of the different NOAC

Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

Clinical pharmacology of dabigatran, rivaroxaban and apixaban

Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

Principali differenze tra AVK e NAO Caratteristiche AVK NAO

Meccanismo d’azione Inizio d’azione Fase di induzione/sovrapposizione con anticoagulanti parenterali Risposta dose/effetto Farmacodinamica Dose Finestra terapeutica indiretto/multi-targets lento necessaria non prevedibile non lineare variabile stretta diretto/single-target

rapido non necessaria

prevedibile lineare fissa ampia Interazioni cibo Interazioni farmaci Monitoraggio di laboratorio Emivita Eliminazione Antidoto si molte necessario lunga lunga si no poche non necessario

breve breve

no

Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -Le indicazioni e le controindicazioni

FA

DABIGATRAN

RCT sui NAO

RIVAROXABAN APIXABAN

TEV

Profilassi in ortopedia

Trattamento • RE-MOBILIZE • RE-NOVATE I-II • RE-MODEL • RE-COVER I-II • RE-MEDY • RE-SONATE Profilassi paziente medico • RECORD I-IV • EINSTEIN DVT • EINSTEIN PE • EINSTEIN EXSTENSION • MAGELLAN • ADVANCE I-III • ADOPT

EDOXABAN

• AMPLIFY • AMPLIFY EXSTENSION • HOKUSAI • RE-LY • ROCKET-AF • ARISTOTLE • AVERROES • ENGAGE-AF • ATLAS ACS 2-TIMI 51 • APPRAISE II (fase III) SCA

NUMERI PAZIENTI RANDOMIZZATI A NAO

• • Profilassi TEV in ortopedia maggiore Profilassi paziente medico (ADOPT, MAGELLAN)

79.262 pazienti trattati con NAO

• Trattamento TEV (RE-COVER I, EINSTEIN DVT, PE, EXTENSION) • FA (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, AVERROES) • SCA (APPRAISE II, ATLAS ACS 2 TIMI-51) 21845 6194 6025 31080 14118

NAO : indicazioni e dosaggi

NAO in profilassi nel TEV in ortopedia Trial NAO e dosaggio Farmaco comparato e dosaggio Inizio NAO RE-MODEL RE-MOBILIZE RE-NOVATE I RE-NOVATE II RECORD I RECORD II Dabigatran 150 o 220 mg Dabigatran 150 o 220 mg Dabigatran 150 o 220 mg Dabigatran 220 mg Rivaroxaban 10 mg Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 40 mg Enoxaparina 30 mg x 2 Enoxaparina 40 mg Enoxaparina 40 mg Enoxaparina 40 mg Enoxaparina 40 mg 1-4 h dopo 6-12 h dopo 1-4 h dopo 1-4 h dopo 6 h dopo 6 h dopo RECORD III RECORD IV Rivaroxaban 10 mg Rivaroxaban 10 mg Enoxaparina 40 mg Enoxaparina 30 mg x 2 6 h dopo 6 h dopo Durata NAO (gg) 6-10 12-15 28-35 28-35 35 14 10-14 10-14 ADVANCE I ADVANCE II ADVANCE III Apixaban 2.5 mg x 2 Enoxaparina 30 mg x 2 Apixaban 2.5 mg x 2 Apixaban 2.5 mg x 2 Enoxaparina 40 mg Enoxaparina 40 mg 12-24 ore dopo 12-24 ore dopo 12-24 h dopo 10-14 10-14 35 Inizio Enoxaparina 12 ore prima 12-24 ore dopo 12 ore prima 12 ore prima 12 ore prima 12 ore prima 12 ore prima 12-24 h dopo 12-24 ore dopo 12 ore prima 12 ore prima Protesi ginocchio ginocchio anca anca ginocchio anca ginocchio ginocchio ginocchio ginocchio anca

Profilassi TEV in protesi elettiva anca e ginocchio

PRADAXA Dabigatran 75 mg e 110 mg

Padaxa 2c da 110 insieme Pradaxa 2c da 75 insieme se CLCr 30-50 ml/min ; se verapamil, amiodarone, chinidina , se > 75 anni

XARELTO Rivaroxaban

10 mg una volta al giorno

ELIQUIS - Apixaban

2.5 due volte al giorno

NAO in prevenzione TEV nel paziente medico

Primary outcome Major Bleeding

2012

Da Goldhaber, Lancet 2012; 379: 1835–46

Clinical trials on the treatment of VTE with NOA

C. Becattini Thromb Res 2012; 129: 392

EINSTEIN DVT and PE: study design

• • •

Randomized, open-label, event-driven, non-inferiority study

Up to 48 hours’ heparins/fondaparinux treatment permitted before study entry 88 primary efficacy outcomes needed Non-inferiority margin: 2.0

Predefined treatment period of 3, 6 or 12 months Day 1 Day 21 Objectively confirmed PE ± DVT N=4833 R Rivaroxaban 15 mg bid Rivaroxaban 20 mg od Enoxaparin (1 mg/kg) bid for at least 5 days, plus VKA target INR 2.5 (INR range 2.0–3.0) 30-day observation period after treatment cessation

N Engl J Med 2012; 366:1287-1297

EINSTEIN PE

Placebo BID DVT/ PE patients who have completed 6–12 months of anticoagulant treatment R Apixaban 2.5 mg BID Apixaban 5 mg BID Day 1

BID, twice daily; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; R, randomization

12 Months 30 Days

The rates of major bleeding were 0.5% in the placebo group, 0.2% in the 2.5-mg apixaban group, and 0.1% in the 5-mg apixaban group. The rates of clinically relevant nonmajor bleeding were 2.3% in the placebo group, 3.0% in the 2.5-mg apixaban group, and 4.2% in the 5-mg apixaban group Agnelli N Engl J Med 2013; 368:699-708

8.8% 1.7% AMPLIFY-EXT

Trattamento della TVP prossimale

Prevenzione della TVP recidivante dopo TVP prossimale acuta nell'adulto Prevenzione dell'EP dopo TVP prossimale acuta nell'adulto • Diagnosi confermata mediante ECD arti inferiori nelle 48 ore precedenti oppure • Terapia con EBPM, ENF o fondaparinux

XARELTO Rivaroxaban

15 mg x 2 per 21 gg poi 20 mg una volta al giorno

PRADAXA Dabigatran XARELTO Rivaroxaban ELIQUIS Apixaban

Colnnoly NEJM 10 Patel NEJM 11 Ganger NEJM 11

Riduzione del rischio relativo apportata dai DOACs nei confronti di warfarin sui principali endpoints negli studi di fase III nella FANV

* * * =riduzione significativa

Masotti L. et al Aggiornamento Medico 2013

Dabigatran: Pradaxa 110x2 o 150x2

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con FANV e uno o più fattori di rischio • Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES) • FE < 40 % • Insufficienza cardiaca sintomatica, ≥ Classe 2 NYHA • Eta ≥ 75 anni • Eta ≥ 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione.

• • • > 80 a Uso concomitante di verapamil Alto rischio emorragico:

Pradaxa 110x2

• • • Valutazione individuale Rischio emorragico/trombotico in età 75-80 IRC CL cr 30-50 ml/min Gastrite, esofagite, MRGE AIFA

Rivaroxaban Xarelto 20 CrCl > 50ml/min Xarelto 15 CrCl 30-49 ml/min

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV Permanente con uno o più fattori di rischio: -insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA..

AIFA

APIXABAN ELIQUIS 5 mgx 2

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV con uno o più fattori di rischio: -insufficienza cardiaca congestizia, -ipertensione, -età≥ 75 anni, -diabete mellito, -pregresso ictus o TIA..

ELIQUIS 2.5 mgx 2

Pazienti con

creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL

associata ad una

età ≥ 80 anni

o ad un

peso corporeo ≤ 60 kg

AIFA

Dabigatran 1 Rivaroxaban 2 Apixaban 3 NOAC: controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti  Pazienti con grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min)  Sanguinamento attivo clinicamente significativo    Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come Insufficienza epatica ENF, EBPM (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da Pradaxa o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza.

 Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone  Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  Emorragie clinicamente significative in atto.   Lesioni o condizioni di rischio significativo di sanguinamento maggiore, come nel caso di ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, un recente traumatismo cerebrale o spinale, un intervento chirurgico cerebrale, spinale etc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban etc.), tranne nel caso di cambiamento od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteri-venose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale od intracerebrale. Trattamento concomitante con altri agenti anticoagulanti, come le ENF, le EBPM (enoxaparina, dalteparina, etc.), i derivati dall’eparina (fondaparinux di terapia da o verso Xarelto o quando le eparine non frazionate sono somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso.  Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C  Gravidanza e allattamento  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

 Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante   Lesioni o condizioni che comportino un rischio significativo di sanguinamento maggiore come ulcera GI in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio ENF, EBPM, (enoxaparina,dalteparina ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran ecc.) fatta eccezione per l'eventualità di un cambio di terapia a o da apixaban o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso.

1. Dabigatran RCP 2013; 2. Rivaroxaban RCP 2012; 3. Apixaban RCP 2013

Exclusion criteria

NAO e Funzione renale

NOACs in renal dysfunction: Approved European labels and dosing in chronic kidney disease

Heidbuchel H. et al . EHRA practical guide for use of NOAC. Europace (2013) 15, 625–651

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Dosaggio standard 150 mg/die o 220 mg/die 10 mg/die 2,5 x 2/die 150 mg x2/die IR Lieve 50-80 ml/min

Profilassi TEV

IR Moderata 49-30 ml/min 150 mg/die o 220 mg/die 10 mg/die 150 mg/die o 220 mg/die 10 mg/die IR Grave 29-15 ml/min

controindicato

10 mg/die IR Severa <15 ml/min

controindicato controindicato

2,5 x 2/die

controindicato

2,5 x 2/die 2,5 x 2/die

Trattamento del TEV

150 mg x2/die 150 mg x2/die

controindicato controindicato

15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die 15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die 15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die 15 mg x 2/die per 3 sett poi 20 mg/die 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die 10 mg x 2 volte/die per 1 sett. poi 5 mg x 2/die

FANV

150 mg o 110 mg x 2 volte/die 20 mg/die 150 mg o 110 mg x 2 volte/die 20 mg/die 150 mg o 110 mg x 2 volte/die 15 mg/die

controindicato

15 mg/die

controindicato controindicato controindicato controindicato

5 mg x 2 volte/die 5 mg x 2 volte/die 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg 2,5 mg x 2 volte/die se IR associata a età > 80 anni o peso < 60 Kg

controindicato

NOACs: insufficienza renale Farmaco Dabigatran 1 Indicazioni per i pazienti con IR

 Controindicato in caso di insufficienza renale grave (

clearance della creatinina < 30 ml/min)

  Per i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 50ml/min) la dose raccomandata di 150 mg/ml BID Comunque, per i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose a 110 BID Una stretta sorveglianza è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale 

La somministrazione di Dabigatran deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano una insufficienza renale acuta Rivaroxaban 2 Apixaban 3

  Nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: - per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con CrCl < 15 ml/min   Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata.

Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno. Anche i pazienti con criteri esclusivi di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 15-29 ml/min) devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

Poiché non c'è esperienza clinica in pazienti con CrCl < 15 ml/min, né in pazienti sottoposti a dialisi, apixaban non è raccomandato in questi pazienti

1.

2.

3.

Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

NAO e Funzione epatica

Tutti i NAO controindicati nel’ insufficienza epatica grave Cirrosi Child-Pugh classe C Transaminasi 2 volte il basale

Dabigatran in moderate hepatic impairment (Child-Pugh B)

    Healthy volunteers (controls) versus subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B).

Bioavailability, renal clearance and plasma half-life time unchanged Extent of glucuronidation of dabigatran unchanged Plasma protein binding low (35%) and comparable to healthy volunteers (29%)  Moderate hepatic impairment does not affect the PK/PD profile of dabigatran  no need for dose adjustment

Stangier, J Clin Pharmacol, 2008

Rivaroxaban in patients with hepatic impairment

• Mild hepatic impairment – No relevant differences in PK/PD compared with healthy individuals • Moderate hepatic impairment is associated with coagulopathy – Prolonged PT at baseline – – Increased C max and AUC Effects on PK reflected in PD – Moderate prolongation of PT

2.0

1.5

Data from Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):P-M-635.

1.0

0 350 300 250 200 150 100 50 0 0 2.5

4 Rivaroxaban 10 mg Moderate hepatic impairment (n = 8) Mild hepatic impairment (n = 8) Healthy (n = 16) 4 8 12 Time (hours) 16 20 24 8 12 Time (hours) 16 20 24

 The Effects of Mild and Moderate Hepatic Impairment on the PK of Apixaban

Open-label, nonrandomized, single-dose study in subjects (ages 18-70 y) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), or healthy subjects (n = 16). Subjects received a single oral dose of apixaban 5 mg.

Healthy (n=16) Child-Pugh A (n=8) Child-Pugh B (n=8) C max (ng/mL) 123 (26) 104 (29) 115 (25) AUC(INF) (ng/mL•h) 1054 (35) 1083 (30) 1152 (28) CLT/F (L/h) 4.7 (35) 4.6 (34) 4.3 (41) CLR (L/h) 0.6 (41) 0.9 (29) 0.6 (49) t 1/2 (h) Mean (SD) 14.8 (10.2) 14.7 (7.0) 17.1 (16.8) T max (h) Median (min, max) 2.5 (1,4) 3.3 (2,4) 3.0 (2,4) Fraction Unbound (%) Mean (SD) 7.1 (1.3) 6.8 (1.4) 7.9 (1.8) Conclusions: Apixaban exposure was comparable between subjects with mild or moderate hepatic impairment and healthy subjects

Unless otherwise specified, data are geometric means (GM) with percentage coefficients of variation (CV%). PK=Pharmacokinetics; AUC(INF)=Area under the concentration time curve to infinity Frost CE, et al. Clin Pharmacol Ther. 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84.

NAO e Età Avanzata

-Pochi negli studi -Età avanzata e incremento rischio di sanguinamento

Dabigatran

110x2 per età > 80 e > 75(elevato rischio di sanguinamento)

Rivaroxaban

Non modifiche ma …

Apixaban

2,5x2 per età > 80 con: peso< 60 o creatinina > 1,5

NOAC: i pazienti anziani

Dabigatran 1

I pazienti tra 75 e 80 anni devono essere trattati con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Su base individuale e a discrezione del medico, può essere presa in considerazione una dose giornaliera di 220

mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il rischio di

sanguinamento elevato. I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno, per l'aumentato rischio di sanguinamento presente in questa popolazione.

Rivaroxaban 2

Nessun adattamento posologico

Apixaban 3

Non è necessario alcun aggiustamento della dose, almeno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (Pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno).

1.

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Pradaxa, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Xarelto, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto Eliquis Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dabigatran, Rivaroxaban ,Apixaban -Le interazioni farmacologiche

Dabigatran

Inibitori e induttori glicoproteina P amiodarone, verapamil, chinidina, claritromicina

Anti Xa

Inibitori o induttori glicoproteina P CYP3A4 ketokonazolo, itraconazolo, ritonavir, rifampicina, enitoina, carbamazepina

Principali interferenze farmacologiche dei DOAC Dabigatran

Cautela Non indicata riduzione del dosaggio

Atorvastatina, Diclofenac, pantoprazolo, clopidogrel, digossina, amiodarone, chinidina, claritromicina

Cautela Dosaggio ridotto

Verapamil

Non raccomandati Controindicati

Dronedarone, carbamazepina, rifampicina, fenitoina, inibitori delle proteasi antiretrovirali Azoli, tracolimus, ciclosporina AntiXa

Cautela Interferenti ma uso possibile

Digossina, atorvastatina, midazolam

Cautela (riducono l’effetto anticoagulante perché induttori di glicoproteina-P e citocromo 3A4) Uso possibile

Rifampicina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, ipericum

Cautela (aumentano l’effetto anticoagulante perché inibitoridi glicoproteina-P e citocromo 3A4) Uso possibile, ma attenazione specie in IRC e se rischio di sanguinamento

Fluconazolo, eritromcina, claritromicina, amiodarone, verapamil

Controindicati

Azoli, antiretrovirali

Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2

Considerare riduzione dose se altro giallo

Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2

Considerare riduzione dose se altro giallo

Controindicati Ridurre la dose Dabigatran 110x2 Rivaroxaban 15 Apixaban 2.5x2

Considerare riduzione dose se altro giallo

NAO di genere in FANV

none of the trials ofNAC were powered to determine a sex difference in efficacy versus warfarin.

women with AF had on average 30% higher concentrations of dabigatran for the same given dose. no differences in serum concentrations by sex for apixaban and rivaroxaban.

New oral anticoagulants are a useful alternative to warfarin for the prevention of stroke and systemic thromboembolism in women with paroxysmal or permanent AF and prespecified risk factors (according to CHA2DS2-VASc) who do not have a prosthetic heart valve or hemodynamically significant valve disease, severe renal failure (creatinine clearance 15mL/min), lower weight (<50 kg), or advanced liver disease (impaired baseline clotting function) (Class I; Level of Evidence A).

STROKE 2014