Dipartimento di CardioScienze

Unità Operativa Complessa

Cardiologia Interventistica e UTIC

Direttore : Dr Marino Scherillo

NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI :

DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO

APIXABAN

Marino Scherillo

HEARTLINE - Genova 14 novembre 2014

APIXABAN : Farmacologia Clinica

Meccanismo d’azione Biodisponibilità per via orale Pro-farmaco Inibitore diretto FXa ~ 50% No Interazioni con il cibo No Clearance renale Emivita Media (t 1/2 ) T max ~ 27% ~ 12 h 3 - 4 h

1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012.

APIXABAN : NAO con la Triplice Superiorità SUPERIORE nella prevenzione dell’ Ictus / Embolia Sistemica SUPERIORE nella riduzione dei Sanguinamenti Maggiori - 21 % RRR p=0.01 - 31 % RRR p<0.001 SUPERIORE nella riduzione della Mortalità per Tutte le Cause - 11 % RRR p=0.047 4 3 3.09 % 462/9052 3.94 % 669/9081 3.52 % 603/9120 2 1 1.60 % 265/9081 1.27 % 212/9120 2.13 % 327/9088 0 Endpoint primario di efficacia

►

18.201 Pazienti FA non valvolare

►

Apixaban 5 bid Vs. Warfarin

►

Durata mediana del follow-up 1.8 anni Endpoint primario di sicurezza Principali endpoint secondari Apixaban Warfarin (target INR 2.0-3.0)

Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

ARISTOTLE

SOTTOANALISI PER TIPO DI FIBRILLAZIONE ATRIALE

ARISTOTLE: sottoanalisi per tipo di FA Outcome primario di efficacia: ICTUS ed EMBOLIA SISTEMICA Sottogruppo No. di pazienti Apixaban Warfarin 18,201

No. di eventi (%/a)

212 (1.27) 265 (1.60) Tutti i pazienti Tipo di fibrillazione atriale Permanente o persistente Parossistica 15,412 2,786 191 (1.4) 21 (0.8) 235 (1.7) 30 (1.1) Hazard Ratio (95% CI) 0.25

0.50

1.00

Apixaban migliore 2.00

P value per interazione 0.70

Warfarin migliore SANGUINAMENTI MAGGIORI Sottogruppo No. di pazienti 18,140 Apixaban Warfarin

No. di eventi (%/a)

327 (2.13) 462 (3.09) Hazard Ratio (95% CI) P value per interazione Tutti i pazienti Tipo di fibrillazione atriale Permanente o persistente Parossistica 15,361 2,776 283 (2.2) 44 (1.9) 402 (3.2) 60 (2.6) 0.75

0.25

0.50

Apixaban migliore 1.00

2.00

Warfarin migliore Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.

Al-Khatib Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from teh ARISTOTLE trial Eur heart J. 2013; 34:2464-2471

Accepted Manuscript

Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial Greg Flaker, MD Renato D. Lopes, MD, PhD Sana M. Al-Khatib, MD, MHS Antonio G.

Hermosillo, Stefan H. Hohnloser, MD Brian Tinga, MS Jun Zhu, MD Puneet Mohan, MD, PhD David Garcia, MD Jozef Bartunek, Dragos Vinereanu, Steen Husted, Veli Pekka Harjola, Marten Rosenqvist, MD John H. Alexander, MD, MHS Christopher B.

Granger, MD

PII: S0735-1097(13)05881-6 DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.062

Reference: JAC 19567 To appear in:

Journal of the American College of Cardiology

Received Date: 6 June 2013 Revised Date: 30 August 2013 Accepted Date: 11 September 2013 Please cite this article as: Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B, Zhu J, Mohan P, Garcia D, Bartunek J, Vinereanu D, Husted S, Harjola VP, Rosenqvist M, Alexander JH, Granger CB, , Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial,

Journal of the American College of Cardiology

(2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.062.

ACCEPTED MANUSCRIPT Table 2. Clinical outcomes after any cardioversion, within 30 days, in patients assigned to either warfarin or apixaban treatment.

Outcomes

Warfarin Apixaban Total (n = 412) (n = 331) (n = 743) Stroke or Systemic Embolism Myocardial infarction 0 1 (0.2%) 1 (0.2%) Major bleeding Death 2 (0.5%) 0 1 (0.3%) 1 (0.3%) 2 (0.6%) 0 2 (0.2%) 2 (0.2%) 4 (0.9%)

ARISTOTLE - Sottoanalisi Risultati coerenti e consistenti in tutti i Sottogruppi

• • • • •

Età Fattori di Rischio Funzione Renale Scompenso Cardiaco Malattia Coronarica Stabile

ARISTOTLE

SOTTOANALISI PER GRUPPI DI ETA’

Apixaban vs. warfarin in pazienti < 80 e ≥ 80 anni

ARISTOTLE

SOTTOANALISI PER FATTORI DI RISCHIO BASALI CHADS 2 , CHA2DS 2 -VASC, HAS-BLED

ARISTOTLE :

Ictus ed Embolia Sistemica

sottoanalisi per risk score

No.di pazienti

CHADS 2 1 2 ≥3 6183 6516 5502 CHA 2 DS 2 VASc 1 2 1604 3771 ≥3 12,826 HAS-BLED 0-1 2 ≥3 7461 6568 4172 Totale 18,201 Apixaban Warfarin

%/a (No. di eventi)

0.74% (44) 1.24% (74) 1.95% (94) 0.62% (10) 0.85% (30) 1.48% (172) 0.92% (65) 1.39% (83) 1.73% (64) 1.27% (212) 0.87% (51) 1.37% (82) 2.80% (132) 0.53% (8) 0.67% (24) 2.03% (233) 1.14% (79) 1.81% (109) 2.14% (77) 1.60% (265) Hazard Ratio (95% CI) 0.25

0.5

Apixaban migliore 1.00

2.0

Warfarin migliore 4.0

P value Interazione: 0.4457

N. S.

Interazione: 0.1210 N. S.

Interazione: 0.9422

N. S.

0.0114

Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.

ARISTOTLE :

Sanguinamenti Maggiori

sottoanalisi per risk score

No.di pazienti

CHADS 2 1 2 ≥3 6169 6492 5479 CHA 2 DS 2 VASc 1 2 ≥3 1602 3759 12,779 HAS-BLED 0-1 2 ≥3 Totale 7433 6544 4163 18,140 Apixaban Warfarin

%/a (No. di eventi)

1.38% (76) 2.30% (125) 2.88% (126) 0.80% (12) 1.26% (42) 2.60% (273) 1.36% (89) 2.25% (123) 3.46% (115) 2.13% (327) 2.34% (126) 3.03% (163) 4.15% (173) 1.21% (17) 2.48% (82) 3.55% (363) 2.16% (137) 3.23% (175) 4.70% (150) 3.09% (462) Hazard Ratio (95% CI) 0.25

0.5

Apixaban migliore 1.00

2.0

Warfarin migliore 4.0

Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.

P value Interazione: 0.4018

N. S.

Interazione: 0.2059

N. S.

Interazione: 0.7127

N. S.

< 0.0001

ARISTOTLE :

Emorragie Intracraniche

sottoanalisi per risk score

Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value

No.di pazienti

CHADS 2 1 2 ≥3 6169 6492 5479 CHA 2 DS 2 VASc 1 2 ≥3 1602 3759 12,779 HAS-BLED 0-1 2 ≥3 Totale 7433 6544 4163 18,140

%/a (No. di eventi)

0.27% (15) 0.38% (21) 0.36% (16) 0.20% (3) 0.27% (9) 0.37% (40) 0.35% (23) 0.38% (21) 0.23% (8) 0.33% (52) 0.60% (33) 0.64% (35) 1.27% (54) 0.35% (5) 0.57% (19) 0.94% (98) 0.53% (34) 0.96% (53) 1.07% (35) 0.80% (122) 0.01

0.1

1.00

Apixaban migliore Warfarin migliore Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.

10 Interazione: 0.1775

N. S.

Interazione: 0.8478 N. S.

Interazione: 0.0604

N. S.

<0.0001

ARISTOTLE

SOTTOANALISI PER FUNZIONE RENALE

ARISTOTLE: Efficacia e Sicurezza in base alla Clearance della Creatinina (Cockcroft-Gault) Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value

%/a (No. di eventi)

Ictus / ES eGFR >80 mL/min 1 eGFR >50-80 mL/min 2 eGFR ≤50 mL/min 3 0.99% (70) 1.24% (87) 2.11% (54) Sanguinamenti maggiori eGFR >80 mL/min 1 eGFR >50-80 mL/min 2 eGFR ≤50 mL/min 3 Mortalità da tutte le cause eGFR >80 mL/min 1 eGFR >50-80 mL/min 2 eGFR ≤50 mL/min 3 1.46% (96) 2.45% (157) 3.21% (73) 2.33

% (169) 3.41% (244) 7.12% (188) 1.12% (79) 1.69% (116) 2.67% (69) 1.84% (119) 3.21% (199) 6.44% (142) 2.71% (195) 3.56% (251) 8.30% (221) 1 n=7518 (41%); 2 n=7587 (42%); 3 n=3017 (17%) I risultati erano consistenti indipendentemente dal metodo utilizzato 0.25

0.5

Apixaban migliore 1.00

2.0

Interazione: 0.03 Warfarin migliore Adapted from Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 2012;e-published August 29, doi:10.1093/eurheartj/ehs274. Interazione: 0.705

Interazione: 0.627

ARISTOTLE

SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON SCOMPENSO CARDIACO

ARISTOTLE : Definizione di SC e Disfunzione VS

McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156

For medical non-promotional reactive use only

McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156

For medical non-promotional reactive use only

ARISTOTLE

SOTTOANALISI PER PAZIENTI CON MALATTIA CORONARICA STABILE

For medical non-promotional reactive use only

Results Rate (% per year) Apixaban Warfarin Stroke or systemic embolism Prior CAD 1.47

No prior CAD 1.15

All-cause death Prior CAD No prior CAD 4.21

3.11

Myocardial infarction Prior CAD No prior CAD ISTH major bleeding Prior CAD No prior CAD Intracranial bleeding Prior CAD No prior CAD 0.95

0.29

2.39

1.99

0.27

0.37

1.55

1.63

4.40

3.68

1.00

0.39

3.05

3.12

0.73

0.85

0.2

Favours Apixaban Adapted from Bahit M.C, et al. Circulation 2012;126:A13026 0.5

1 Hazard ratio and 95% CI HR 95% CI P-value for interaction 0.95

0.70

(0.71- 1.27) (0.56- 0.89) 0.1148

0.96

0.85

(0.81- 1.13) (0.73- 0.98) 0.2786

0.4491

0.95

0.75

(0.66- 1.35) (0.47- 1.20) 0.78

0.64

(0.62- 0.98) (0.53- 0.77) 0.36

0.44

(0.20- 0.66) (0.30- 0.65) 2 Favours Warfarin 0.1724

0.5867

APIXABAN

e gli altri NAO nella Fibrillazione Atriale Non Valvolare

For medical non-promotional reactive use only

Stroke or Systemic Embolism

NOACs Vs VKA in AF

VKA BETTER NOAC BETTER RRR 36% RRR 10% (NI) RRR 21% (NI) RRR 21% P: <0.001 for NI P: 0.01 for Sup Dabigatran 150 mg b.i.d.

Dabigatran 110 mg b.i.d.

De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

Rivaroxaban 20 mg q.d.

Apixaban 5 mg b.i.d.

Major Bleeding : NOACs Vs VKA in AF

VKA BETTER NOAC BETTER RRR 7% (NS) Dabigatran 150 mg b.i.d.

RRR 20% HR 1.04 Dabigatran 110 mg b.i.d.

Rivaroxaban 20 mg q.d.

RRR 31% Apixaban 5 mg b.i.d.

De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

NAO vs. Warfarin :

Total Discontinuation

Hazard Ratio 95% CI Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban Apixaban 1.36

1.41

1.09

0.90

1.23-1.49

1.29-1.55

1.02-1.18

0.84-0.96

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

A favore dei NAO A favore di Warfarin Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.

NAO vs. Warfarin : Sanguinamenti Maggiori Gastrointestinali NOAC Warfarin

No. di eventi (%/a)

Dabigatran 110 Mg 137 (1.15) 126 (1.07) Dabigatran 150 mg 188 (1.56) 126 (1.07) HR 95% CI 1.08

0.85-1.38

1.48

1.18-1.85

Rivaroxaban* Apixaban 224 (3.15) 105 (0.76) 154 (2.16) 119 (0.86) 1.46

1.19-1.78

0.89

0.70-1.15

0.0

0.5

1.0

1.5

A favore dei NAO A favore di Warfarin 2.0

Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.

Linee Guida per la PREVENZIONE SECONDARIA in pazienti con pregresso STROKE o TIA

Kernan WN et al Stroke 2014

Raccomandazioni FA e STROKE Classe Livello di evidenza Indicazione VKA APIXABAN DABIGATRAN I I I A A B Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente. Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente Prevenzione dello stroke ricorrente in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente RIVAROXABAN II A B E’ ragionevole per la prevenzione degli stroke ricorrenti in pazienti con FANV

Kernan WN et al Stroke 2014

NAO vs. Warfarin :

Mortalità da Tutte le Cause

NAO Warfarin No. di eventi (%/a) HR 95% CI Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban Apixaban 446 (3.75) 487 (4.13) 438 (3.64) 487 (4.13) 582 (4.5) 632 (4.9) 603 (3.52) 669 (3.94) 0.91

0.80-1.03

0.88

0.77-1.00

0.92

0.82-1.03

0.89

0.80-0.998

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

A favore dei NAO A favore di Warfarin Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.

APIXABAN è semplice da usare

APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF APIXABAN 5 mg 2 volte al giorno (BID) Nuovi pazienti con NVAF Iniziare APIXABAN 5 mg BID APIXABAN 5 mg BID Pazienti con NVAF da terapia con AVK Interrompere warfarin o altro AVK.

Iniziare APIXABAN quando l’INR è <2,0

APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF Criteri di scelta per la dose di APIXABAN da 2,5 mg BID Eta > 80 anni Peso < 60 Kg Almeno 2 caratteristiche APIXABAN 2,5 mg BID Creatinina > 1,5 mg/dl IR grave - clearance della creatinina ClCr : 15-29 ml/min APIXABAN 2,5 mg BID

APIXABAN : nessuna interazione farmacologica con

inibitori deboli

del CYP3A4 e/o della P-gp AMIODARONE ATENOLOLO CHINIDINA DIGOSSINA DILTIAZEM FAMOTIDINA VERAPAMIL

Interazione con

inibitori forti

sia di CYP3A4 che di P-gp Apixaban non è raccomandato in: Antimicotici Azolici Inibitori delle proteasi dell’HIV Aumenta l’esposizione ad Apixaban di 2 volte o più Ketoconazolo Itraconazolo Voriconazolo Posaconazolo Ritonavir

Interazione con

induttori forti

sia di CYP3A4 che di P-gp I potenti induttori sia di CYP3A4 che di P-gp dovrebbero essere somministrati in concomitanza con CAUTELA riduzione di ~ 50% dell’esposizione all’Apixaban Rifampicina Fenitoina Carbamazepina Fenobarbital

Popolazioni potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento Antiaggreganti e FANS

•

Aspirina

• •

FANS Clopidogrel Interazioni con altri farmaci che hanno effetto sull’emostasi L’uso concomitante di APIXABAN con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento Anticoagulanti

• • •

UFH LMWH Fondaparinux Il trattamento concomitante di LMWH è consentito alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso

APIXABAN :

Controindicazioni

Ulcera gastrointestinale in corso o recente Neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento Recente lesione cerebrale o spinale Recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico Recente emorragia intracranica Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali

Chirurgia e Procedure Invasive

Interruzione di APIXABAN prima di un intervento chirurgico elettivo Rischo di sanguinamento basso (procedure per le quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile con una semplice emostasi meccanica) Rischio di sanguinamento moderato o alto (inclusi interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile) Almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva Almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva

Apixaban: raccomandazioni in caso di dimenticanza di una dose



La non somministrazione di una dose deve essere evitata



In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere APIXABAN immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Day 1 Day 2

INR 2.6

Maria, a. 74, FANV in Warfarin

Eventi Emorragici in TAO

34 Centri italiani 2700 pazienti Follow up 2000 a/pz.

Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

Eventi Emorragici in TAO: Studio ISCOAT

Fatali : 0.25

(emorragia cerebrale)

7.6 %

Pazienti - anno Maggiori : 1.1

Minori : 6.2

• • • •

4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9

Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno nel 20% dei casi INR < 2.0

Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

Circulation, January 3/10, 2012

2010 + revision 2012

•

Nuovi Anticoagulanti Orali Quando Warfarin non possibile : NAO raccomandati ( IB )

•

Quando anticoagulazione indicata : NAO

dovrebbe essere preferito

( IIa ), sulla base del beneficio clinico netto (rischio trombotico / emorragico)

Pazienti Naive

FA di nuovo riscontro o non trattata con Warfarin Scelta di warfarin da parte del paz (ben informato) Insufficienza renale grave Cl Cr < 30 ml/min Situazioni cliniche con NAO non dimostrati efficaci

• • • •

Valvulopatia mitralica Protesi valvolare Neoplasia Inizia NAO Malattia epatica con coagulopatia, o insufficienza epatica severa (Child-Pugh C) o moderata (Child-Pugh B) : solo per Rivaroxaban)

Pazienti Warfarin Experienced Paz già in terapia con Warfarin Scelta di NAO da parte del paz (ben informato) Difficoltà ad eseguire controllo INR TTR < 66 % Altre controindicazioni al Warfarin

• • •

Intolleranza al Warfarin Interazione con alimenti Dose molto bassa Continua Warfarin