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¿QUÉ SE SABE DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS EN RELACIÓN A SU EFICACIA Y SEGURIDAD?
Patxi Ezkurra Loiola Arritxu Etxeberria Agirre
The Diabetes Epidemic: Global Projections, 2010–2030
Incretinas: mecanismo de acción
Saliva “incretínica” del Monstruo de Gila
Incretinas: mecanismo de acción
Incretinas: Acciones del GLP1
Ingestión alimentos… GLP-1 Secretado por células L intestinales Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente Suprime secreción glucagón • Enlentece el vaciamiento gástrico Reduce ingesta de comida y disminuye el peso.
Mejora sensibilidad insulina Efectos a largo plazo en animales Incrementa masa de células beta y mantiene la eficiencia de éstas
i-SGLT-2: mecanismo de acción
Disminución de la reabsorción de la
SGLT2
glucosa Túbulo proximal Filtración de la glucosa
DAPAGLIFLOZINA SGLT2 Glucosa Excreción urinaria del exceso de glucosa (≈ 70 g/día equivalentes a 280 kcal/día*)
i-SGLT 2: actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina 2 Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β 2-6 Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina 2-6
1
6
SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
Tercera línea: Efecto sobre HbA1c asociado a metformina + SU
(CADTD, 2010 y 2012)
http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/diabetes-month/second and-third-line-therapy
Efecto sobre el peso
BMJ 2012;344:d7771 d
Segunda línea: Efecto sobre el Peso asociado a metformina
(CADTD 2010 y 2012)
http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies
• • •
Resultados:
Reducción en la HbA1c de −0.78% ( -0.87 a −0.69) Reducción de peso: −0.59 kg ( -0.65 a −0.52) Reducción de la presión arterial
BMC Endocrine Disorders 2013, 13:58
Ann intern Med. 2013 (159):262-274.
Conclusiones: el tratamiento con i-DPP-4 reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (particuarmente infarto de miocardio) y mortalidad total en pacientes con diabetes tipo 2. La reducción en la incidencia de infarto de miocardio es mayor que la predicha en base a los factores de riesgo convencionales, sugiriendo el papel de otros mecanismos.
Diabetes, Obesity and Metabolism 15; 112-120, 2013
Beneficios cardiovasculares de las incretinas
Nauck. Diabetes Care. 2013
Seguridad cardiovascular de i-DPP-4 • • Saxagliptina es segura a nivel cardiovascular (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886 ) – HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal= 1,00 (0,89- 1.12); P = 0.99 para superioridad, P<0.001 para no inferioridad).
Alogliptina es segura a nivel cardiovascular (EXAMINE, NCT00968708 ) – HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal= 0.96 (límite superior 1,16) P<0.001 para no inferioridad).
DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012
Lesiones en páncreas exocrino en animales tratados con GLP-1
BMJ 2013;346:f3680 doi: 10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013) BMJ 2013;346:f3617 doi: 10.1136/bmj.f3617 (Published 10 June 2013) BMJ 2013;346:f3692 doi: 10.1136/bmj.f3692 (Published 10 June 2013)
BMJ. 2010: 340:c1344
Los datos de seguridad en mayores de 75 años son muy limitados para las terapias basadas en incretina
i-SGLT-2 y efectos adversos
• • • • • • Infecciones urinarias y genitales Diuresis osmótica: hipotensión, alteraciones electrolíticas, caídas, posible aumento de fracturas óseas Reducen la sensación de sed e ingesta de líquidos No recomendados en pacientes mayores de 75 años No recomendados en FG < 60 ml/min Perfil de seguridad muy poco conocido
CADTH Optimal Use Report Second-Line Pharmacotherapy for Type 2 Diabetes — Update (2013)
http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies
Obesidad como problema de salud pública vs individual
Control glucémico y complicaciones de la diabetes
Control glucémico intensivo
Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art.
No.: CD008143. DOI: 10.1002/14651858.CD008143.pub2.
Ensayos con resultados cardiovasculares
Lancet 2014; 383: 2008–17 Estudio (año) Poblacion/Intervencion Estudio (año) Poblacion/Intervención UKPDS (1998) DIGAMI 2 (2005) PROactiv (2005)
DM2 recién diagnosticados Control intensivo vs. habitual DM2 + IAM Control intensivo vs. habitual DM2 + enf. Macrovascular Pioglitazona vs. placebo
ADVANCE (2008) ACCORD (2008)
DM2 + FR CV Control intensivo vs. habitual DMC + ECV o FR Control intensivo vs. habitual
RECORD (2009) BARI 2D (2009) ADDITION (2011) ORIGIN (2012) SAVOR TIMI53 (2013)
DM2 Met/SU Rosiglitazona vs. Met+SU DM2 + enf. Coronaria Sensibilización a insulina DM2 detectado por cribado Intervención multifactorial vs. habitual DM2 o prediabetes + FR Insulina vs. Metformina DM2 + ECV o alto riesgo Saxagliptina vs. placebo
HEART2D (2009) VADT (2009)
DM2 + IAM Insulina prandial vs. basal DM2 hombres Control intensivo vs. habitual
EXAMINE (2013) LOOK-AHEAD (2013)
DM2 + síndrome coronario agudo Alogliptina vs. placebo DM2 sobrepeso/obeso, +/- ECV Estilos de vida intensivo vs. habitual
Costes comparativos
(Euros/28 días)
Metformina (2 g) Glimepirida (2 g) Pioglitazona (30 mg) Gliptinas (monoterapia) Dapagliflozina (10 mg) Lixisenatida Liraglutida (1,2 mg) Exenatida diaria (20 µg) Exenatida semanal (2 mg) 3,72 3,12 0 25 30,08 50 55,95 55,95 75 100 125 124,47 128,95 124,57 143,19 150
• •
Nuevos datos de seguridad de s incretinas
En una RS y metaanálisis de 55 ECA (33.350 pacientes) no se observó un incremento de los casos de pancreatitis asociado al uso de las incretinas (OR 1,11 IC 95% 0,57-2,17) y se observaron 37 casos de pancreatitis. Li, BMJ;2014. 348:g2366.
En un nuevo estudio observacional tampoco se ha visto una mayor riesgo de pancreatitis en pacientes tratados con incretinas.
Faillie. Diabetes Care 2014. 37 (Suppl 1):s14-80.
Nuevos datos de seguridad de las incretinas
BMJ 2014;348:g2779 doi: 10.1136/bmj.g2779
Diabetes, Obesity and Metabolism 2014.
El uso a largo plazo (más de 5 años) de sulfonilureas se asoció a un riesgo significativamente mayor de desarrollar cardiopatía isquémica en mujeres con diabetes tipo 2.
Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1306
Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1459
La ausencia de evidencia, ¿es evidencia de ausencia?
PETER C. BUTLER Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online May 6, 2013 Diabetes Care ublish Ahead of Print, published online May 6, 2013
¿Y la insuficiencia cardiaca?
• Saxagliptina se asoció a mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886 ) – 3,5% vs. 2,8%, HR = 1,27 (1,07- 1,51), p=0,007 • Metaanálisis (2014): los datos de ECA sugieren que los iDPP4 podrían asociarse a un mayor riesgo de ICC, sin evidencia clara de que existan diferencias entre ellos.
Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2014
Hay evidencia de que el efecto de los i-DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 declina significativamente durante el segundo año de tratamiento. [HbA1c: 0,22% (IC95%: 0,15% a 0,29%)] Se requieren nuevos estudios para determininar qué pacientes pueden beneficiarse más (de los i-DPP-4) en términos de durabilidad del efecto hipoglucemiante.
BMJ Open 2014;4:e005442.doi:10.1136/bmjopen-2014005442
Ensayos registrados con resultados cardiovasculares
Lancet 2014; 383: 2008–17 Estudio (año) Poblacion/Intervencion Estudio (año) Poblacion/Intervención
Sitagliptina vs. placebo Dulaglutida vs placebo
TECOS TOSCAIT CANVAS
Pioglitazona vs. sulfonilurea Canagliflozina vs placebo
REWIND MK-3102 SUSTAOMG
MK-3102 vs placebo Semaglutida vs placebo
ELIXA
Lixisenatida vs placebo
ITCA650
IT650 (exenatida DUROS) vs placebo
EXSCEL BI 10773 LEADER CAROLINA
Exenatida semanal vs placebo
DECLARE TIMI 58
Empagliflozina vs placebo
CARMELINA
Dapagliflozina vs placebo Linagliptina vs placebo Liraglutida vs. placebo
DEVOTE
Insulina degludec vs. glargina Linagliptina vs glimepirida
Ertuglifloina
Ertufliflozina vs placebo
Sostenibilidad del sistema sanitario Gasto en antidiabéticos en la CAPV