Slide 1

Современная
классификация и подходы к
лечению легочной
гипертензии

К.м.н. Стовба Елена Сергеевна
24.05.2012 г


Slide 2

Легочная
гипертензия
является
актуальной
проблемой
современной
медицины и
интересует
врачей разных
специальностей


Slide 3

Легочная гипертензия (ЛГ)
– это
гемодинамическое и
патофизиологическое
состояние,
определяемое как
увеличение среднего
легочного
артериального
давления (Ср. ЛАГ) >
25 мм рт.ст. в покое
по результатам
катетеризации правых
отделов сердца


Slide 4

Легочная артериальная
гипертензия - это клиническая группа

редких заболеваний,
характеризующихся
наличием
прекапиллярной ЛГ при
условии отсутствия
других причин для ее
развития, таких как ЛГ
вследствие
респираторных
причин, хронической
тромбоэмболической
легочной гипертензии и
других редких заболеваний


Slide 5

Клиническая классификация ЛГ
 Первая версия была
предложена в 1973 г.
на первой
международной
конференции по
первичной легочной
гипертензии и
одобрена ВОЗ.
 В последующем
классификации
изменялись - в 1998
году на Втором
Всемирном
симпозиуме по ЛГ в
Эвиане (Франция)


Slide 6

 В 2003 году на Третьем
Всемирном симпозиуме
по ЛГ в Венеции
(Италия) эксперты ВОЗ
рекомендовали
отказаться от термина
«Первичная легочная
гипертензия» и вместо
него использовать –
«Идиопатическая
легочная артериальная
гипертензия», под
которой понимались
лишь спорадические
случаи заболевания
 Семейные случаи ЛАГ
были вынесены в
отдельную группу


Slide 7

 Последние изменения в
классификацию были
внесены 2008 году в
Dana Point
(Калифорния) на
Четвертом Всемирном
симпозиуме по
легочной гипертензии


Slide 8


Slide 9

Что нового в классификации?
 Общая структура классификации не
изменилась
 В соответствии с патологическими,
патофизиологическими и
терапевтическими характеристиками
остались 5 групп легочной гипертензии
 С учетом новой информации внесены
изменения в некоторые конкретные
вопросы


Slide 10

Клиническая классификация
легочной гипертензии
(Dana Point, 2008)
1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ)
1.1. Идиопатическая ЛАГ
1.2. Наследственная ЛАГ (определенные мутации гена выявлены
в спрадических случаях без семейного анамнеза)

1.2.1. Связанная с мутацией гена рецепторов 2 –го
типа костного морфогенетического белка
(BMPR2)
1.2.2. Связанная с мутацией генов киназы 1 – го
типа активинового рецептора, или эндоглина
(с наследственной геморрагической
телеангиоэктазией или без нее)
1.2.3. Связанная с неизвестным дефектом


Slide 11

Клиническая классификация легочной
гипертензии (Dana Point, 2008)
(продолжение)
1.3. Индуцированная препаратами или токсинами
1.4. Ассоциированные с
1.4.1. Заболеваниями соединительной ткани
1.4.2. ВИЧ-инфекцией
1.4.3. Портальной гипертензией
1.4.4. Врожденными пороками сердца (с системнолегочными шунтами) (дополнена клиническими и
анатомо-патофизиологическими характеристиками)

1.4.5. Шистосомозом
1.4.6. Хронической гемолитической анемией


Slide 12

Клиническая классификация легочной
гипертензии (Dana Point, 2008)
(продолжение)
1.5. Стойкой легочной гипертензией
новорожденных

1’ Эндофлебит легочных вен и/или
легочный капиллярный гемангиоматоз
2. Легочная гипертензия в результате
заболеваний левых отделов сердца
2.1. Систолическая дисфункция
2.2. Диастолическая дисфункция
2.3. Клапанная болезнь


Slide 13

Клиническая классификация легочной
гипертензии (Dana Point, 2008)
(продолжение)
3. Легочная гипертензия, обусловленная
заболеваниями легких и/или гипоксией
3.1. Хронические обструктивные болезни легких
3.2. Интерстициальные заболевания легких
3.3. Другие легочные заболевания со смешанными
рестриктивными и обструктивными типами
3.4. Нарушения дыхания во сне
3.5. Нарушения альвеолярной гиповентиляции
3.6. Длительное пребывание на большой высоте
(высокогорная болезнь)
3.7. Пороки развития (легких)


Slide 14

Клиническая классификация легочной
гипертензии (Dana Point, 2008)
4. Хроническая тромбоэмболическая легочная
гипертензия (не разделяется на проксимальную и дистальную)
5. Легочная гипертензия с неизвестными
многофакторными механизмами
5.1. Гематологические заболевания: миелопролиферативные заболевания, спленэктомия
5.2. Системные заболевания: саркоидоз, легочный
гранулематоз из клеток Лангерганса, васкулит,
лимфангиолейомиоматоз, нейрофибромиоз
5.3. Метаболические расстройства: гликогеноз,
болезнь Гоше, болезни щитовидной железы
5.4. Другие: опухолевая обструкция, фиброзирующий
медиастинит, хроническая почечная
недостаточность на диализе


Slide 15

Лечение ЛАГ
 До 90-х годов прошлого века – лечение
носило эмпирический характер
 Использовали те же средства, что и для
лечения АГ:
- вазодилататоры
- альфа- адреноблокаторы
- антагонисты кальция
 За последние два десятилетия подходы к
лечению ЛАГ изменились


Slide 16

Специфическая терапия
Антагонисты кальция (дигидропиридины)







Нифедипин 120 - 240 мг/сут
Амлодипин до 40 мг/сут
Дилтиазем до 240 - 720 мг/сут
До начала терапии проводят катетеризацию правых отделов
сердца для верификации диагноза и проведения острых
лекарственных проб с короткодействующими вазодилататорами
(оценить реактивность легочных артерий)
Проба «+» если СрДЛА снижается не менее, чем на 10 мм рт.ст. и
оказывается ниже 40 мм рт.ст, при этом сердечный выброс не
должен снижаться.
Только у 10 -15% больных проба «+»
Доза подбирается индивидуально в зависимости от улучшения
ФК (контроль через 3 - 4 месяца терапии)


Slide 17

Специфическая терапия
Простаноиды
 Простациклин преимущественно производится
эндотелиальными клетками
 Стимулирует мощную вазодилатацию всего
сосудистого ложа
 Это самый мощный эндогенный ингибитор агрегации
тромбоцитов, а также оказывает цитопротективное,
антипролиферативное действие
 Эпопростенол (синтетический простациклин) период полураспада (3-5 минут) и является
стабильным при комнатной температуре всего в
течение 8 ч


Slide 18

Эпопростенол вводится постепенно с помощью
насосной инфузии и постоянного туннельного
катетера. Резервуар необходимо менять каждые 12
часов


Slide 19

Простаноиды
 У пациентов, получающих Эпопростенол на

фоне стандартной терапии, 3-х летняя
выживаемость составляет 66 - 88% ( при
лечении антагонистами кальция – 33 – 35%)

 Серьезные неблагоприятные события,
связанные с системой доставки, включают:
- неисправность насоса
- обструкцию катетера
- сепсис
- синдром рикошета ЛГ при внезапном
прерывании инфузии


Slide 20

Простаноиды
Илопрост - химически стабильный аналог

простациклина, доступный для в/в, п/к,
перорального и аэрозольного применения
 Привлекает ингаляционный путь введения не происходит расширения артерий, которые
кровоснабжают невентилируемые участки
легких и не возникает несоответствия между
вентиляцией и перфузией
 После ингаляции илопроста СрДЛА снижается
на 10 – 20% от исходного и сохраняется 30 – 90
минут. Необходимо 6 -12 ингаляций в день.
 Эффективность перорального илопроста не
доказана.


Slide 21

Простаноиды
 Трепростинил является трициклическим
бензидиновым аналогом эпопростенола с
достаточной химической стабильностью,
пригодной к применению при комнатной
температуре.
 Вводят препарат в/в и п/к - с помощью
микроинфузионного насоса и небольшого
подкожного катетера.
 Эффективность сопоставима с эпопростенолом,
но только в дозе от двух до трех раз выше.
Однако это более удобно для пациента, так как
резервуар можно менять каждые 48 ч по
сравнению с 12 ч при эпопростеноле.
 Проводятся исследования с ингаляционной и
пероральной формами в РКИ.


Slide 22

Антагонисты рецептора эндотелина
 Преимущество перед простаноидами – это
пероральное применение, что значительно
снижает общую стоимость лечения больных с
ЛАГ
 Босентан - неспецифический блокатор
рецепторов эндотелина типов А и В
 125 мг два раза в день
 Выживаемость за 3 года – 87% с ЛАГ III ФК
 Побочные действия:
- нарушение функции печени (10 – 15%)
- анемия (3 – 6%)
- нарушение сперматогенеза
- тератогенное действие


Slide 23

Антагонисты рецептора эндотелина
 Ситаксентан - селективный пероральный

активный антагонист рецептора эндотелина А
 100 мг один раз в день

 Побочные действия:
- нарушений функции печени ( 3-5% )
- усиливает действие варфарина


Slide 24

Антагонисты рецептора эндотелина
 Амбрисентан - селективный ингибитор
рецепторов эндотелина-А
 Утвержденная доза 5 мг один раз в день может
быть увеличена до 10 мг

 Выживаемость такая же как у Босентана

 Преимущества:
- длительный период полувыведения – 15 час
- нарушения функции печени реже ( 0,8 – 3% )
- не взаимодействует с варфарином


Slide 25

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа
 Приводят к расширению
сосудов
 Снижению давления в
ЛА
 Оказывают антипролиферативный
эффект
 Увеличивают сердечный
выброс
 Уменьшают массу
миокарда и содержания
мозгового
натрийуретического
пептида


Slide 26

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа
 Силденафил.
 Утвержденная доза: 20 мг 3 р/ д,
но длительный эффект до года был
продемонстрирован только в дозе 80 мг 3 раза в день
 Эффекты: снижение давления в ЛА, увеличение
сердечного выброса, уменьшение массы миокарда и
содержания мозгового натрийуретического пептида
 Побочные действия: связаны с вазодилатацией
(головные боли, покраснение), но не обладает
гепатотоксичностью
 Более эффективный и безопасный, чем босентан при II
– III ФК ЛАГ


Slide 27

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 типа
 Тадалафил – селективный ингибитор
фосфодиэстеразы - 5 типа
 Более продолжительное действие
 Доза 5, 10, 20 или 40 мг один раз в день
 Профиль побочных эффектов аналогичен с
силденафилом
 Варденафил - более селективный и более сильный,
чем силденафил и
тадалафил


Slide 28

Комбинированная терапия
 Одновременное назначение более, чем
одного специфического препарата
(простаноидов, антагонистов рецепторов
эндотелиина, ингибиторов
фосфодиэстеразы - 5 типа)
 Рекомендуется у пациентов без
адекватного ответа на моно-терапию
 Подбор терапии должен осуществляться
только в экспертных центрах


Slide 29

Трансплантация легкого
 С появлением специфической
терапии сократилось количество
пациентов, направляемых на трансплантацию.
 Показания:
- недостаточный клинический эффект от
медикаментозного лечения или
- недоступность медикаментозной терапии
 Общая 5-летняя выживаемость после
трансплантации при ЛАГ составляет 45-50% с
последующими показателями хорошего качества
жизни.


Slide 30

Экспериментальные соединения и
альтернативные медикаментозные
стратегии
 Несмотря на прогресс в лечении, ЛАГ остается
неизлечимым заболеванием с неблагоприятным
исходом
 Поэтому продолжается поиск новых возможностей
Выполняются II и III фазы исследований
следующих соединений:
 NO-независимые стимуляторы и активаторы цГМФ
 ингаляционный вазоактивный интестинальный
пептид
 непростаноидный агонист рецептора простациклина
 тканевый двойной АРЭ
 ингибиторы тирозин-киназы (ингибитор фактора
роста тромбоцитов)
 антагонисты серотонина


Slide 31

Экспериментальные соединения и
альтернативные медикаментозные
стратегии
На ранней стадии разработки:
 ингибиторы про-киназы
 ингибиторы рецептора сосудистого
эндотелиального фактора роста
 ингибиторы ангиопоэтина – 1
 ингибиторы эластазы
Стратегии генной терапии
 Терапия стволовыми клетками оказалась
эффективной на животных моделях и в
настоящее время проходит испытания с
участием пациентов с ЛАГ


Slide 32

Легочная гипертензия
при ХОБЛ


Slide 33

ЛГ - является прогностически
неблагоприятным осложнением
ХОБЛ
В многоцентровом проспективном
исследовании, проведенном в
странах Европы, было показано, что
легочное сердце занимает второе
место в структуре общей смертности
больных ХОБЛ, уступая лишь ДН.


Slide 34

Терминология
 В настоящее время некоторые эксперты
предлагают отождествлять понятие «Легочная
гипертензия» и «Cor- pulmonale» и использовать
такое определение:
 «Cor- pulmonale» - легочная артериальная
гипертензия, являющаяся следствием
заболеваний, нарушающих функцию и/или
структуру легких; ЛАГ приводит к развитию
гипертрофии и дилатации правого желудочка и
со временем может привести к развитию
правожелудочковой СН.


Slide 35

Распространенность ЛГ при ХОБЛ
 Точная распространенность ЛГ при
ХОБЛ неизвестна (исследования с
использованием катетеризации
центральных вен в большой
выборке не проводились)
 По данным аутопсий, признаки
гипертрофии правого желудочка
встречаются у 40% всех больных,
умерших от ХОБЛ
 В клинических исследованиях,
включающих относительно
небольшое число больных, при
катетеризации были получены
сходные данные: 35%.
 Распространенность ЛГ у больных
ХОБЛ зависит от функциональных
изменений в легких – при ОФВ1<600
мл частота развития ХЛС достигает
70%.


Slide 36

В большинстве случаев ЛГ у больных ХОБЛ
характеризуется как легкая или умеренная


Slide 37


Slide 38

В настоящее время
специфической
терапии ЛГ,
связанной с ХОБЛ
или
интерстициальной
болезнью легких
не существует


Slide 39

Медикаментозная терапия ЛГ при
ХОБЛ
 Терапия основного заболевания
- максимальное улучшение бронхиальной
проходимости
- оптимизации газообмена
- контроль воспаления в дыхательных путях
 β2-агонисты и теофиллин помимо
бронхорасширяющего эффекта обладают умеренным
дилатирующим действием на сосуды МКК (способны
снизить Рра и ЛСС, а также увеличить фракцию
выброса ПЖ у больных ХОБЛ).
 Показано, что одна ингаляция β2-агонистов
длительного действия (формотерола или салметерола)
приводит к снижению СДЛА в течение 1 ч на 3–4 мм
рт. ст. (Cazzola et al.)


Slide 40

Лечение обычными
вазодилататорами не
рекомендуется,
поскольку они могут
нарушить газообмен в
связи с торможением
гипоксической
легочной
вазоконстрикции и их
неэффективностью
после длительного
использования


Slide 41

 Опубликованных работ
с опытом применения
специфической
лекарственной терапии
ЛАГ недостаточно и
заключаются они в
оценке острых эффектов
и неконтролируемых
исследований в малых
сериях
 Терапией выбора
пациентов с ХОБЛ или
интерстициальными
заболеваниями легких
и ассоциированными с
гипоксемией ЛГ
является длительная
терапия O2


Slide 42

 Показано, что
длительное
применение O2
частично уменьшает
прогрессирование
ЛГ при ХОБЛ
 Тем не менее, при
этом лечении ЛАД
редко возвращается
к нормальным
значениям, а
структурные
аномалии легочных
сосудов остаются
неизменными


Slide 43

Длительная кислородотерапия в
домашних условиях


Slide 44

Различные виды кислородных
концентраторов


Slide 45

Неинвазивная
респираторная
поддержка

 У ряда больных с ДН
ДКТ может приводить
к нарастанию
гиперкапнии,
особенно во время
сна
 Уменьшить это
способна только
респираторная
поддержка
(вентиляция легких)
 В домашних условиях
в большинстве
случаев используется
неинвазивная
вентиляция легких
при помощи носовых
или лицевых масок


Slide 46

Респираторная поддержка


Slide 47

Ингибиторы АПФ
 Данные об эффективности ингибиторов
АПФ довольно противоречивы
 Вероятно, эффективность их зависит от
полиморфизма гена АПФ, определение
аллелей которого в будущем сможет
способствовать подбору эффективной
терапии ЛГ


Slide 48

Антагонисты рецепторов к
ангиотензину II
 В качестве перспективных препаратов для
терапии вторичных форм ЛГ рассматриваются
антагонисты рецепторов к ангиотензину II.
 Morrell et al. провели плацебо контролируемое
исследование эффективности лозартана,
который назначали в дозе 50 мг/сут 40 больным
ХОБЛ с ЛГ.
 В течение 12 мес наблюдения в группе плацебо
была отмечена тенденция к повышению
давления в ЛА – трансстрикуспидальный
градиент (ТТГ) увеличился с 43,4 до 48,4 мм рт.
ст., а в группе лозартана давление в ЛА было
стабильным (ТТГ 42,8 и 43,6 мм рт. ст.).
 Наибольший положительный гемодинамический
эффект лозартана наблюдался у больных с ТТГ
>40 мм рт. ст.: в группе лозартана ТТГ снизился
на 16%, а в группе плацебо – повысился на 4%.


Slide 49

Сердечные гликозиды
Только при наличии сочетанной
патологии левого желудочка
При развитии мерцательной аритмии
Надо учитывать повышенный риск
развития дигиталисной
интоксикации у пациентов с
хроническими респираторными
заболеваниями в условиях
гипоксемии и приема β2 - агонистов


Slide 50

Диуретики
 Диуретики следует назначать осторожно, с
небольших доз, так как при развитии
правожелудочковой недостаточности сердечный
выброс больше зависит от преднагрузки –
поэтому, чрезмерное сокращение
внутрисосудистого объема жидкости может
привести к уменьшению объема наполнения ПЖ
и снижению сердечного выброса, а также к
повышению вязкости крови.
 Серьезным нежелательным эффектом
мочегонной терапии является метаболический
алкалоз, который у больных с ДН может
приводить к угнетению активности дыхательного
центра и ухудшению газообмена.


Slide 51

Флеботомия (кровопускание)  эффективный метод для уменьшения объема
внутрисосудистой жидкости и вязкости крови
Флеботомия может привести
 к снижению давления в легочной артерии
 улучшению газообмена
 повысить толерантность больных к физическим
нагрузкам и улучшить их нейропсихический
статус.
 Показанием к кровопусканию является
повышение гематокрита более 65%
 Цель процедуры состоит в его снижении до
уровня менее 50%


Slide 52

Оксид азота
 Мощный вазодилататор с селективным действием на
сосуды малого круга
 Не вызывает системную гипотензию
 Предотвращает и способствует обратному развитию
ремоделирования легочных сосудов и ПЖ
 Благоприятный гемодинамический эффект ингаляционного
NO у больных ХОБЛ с ЛГ был продемонстрирован в ряде
исследований: разными авторами отмечалось снижение
Рра на 17–22%, а ЛСС – на 26–32% (Germann et al., Moinard et
al., Авдеев С.Н.).
 Благоприятный эффект NO на газообмен больных ХОБЛ
показан в исследованиях в сочетании с кислородом.
 Полученные результаты позволяют думать о том, что
комбинация NO и кислорода у пациентов с ХОБЛ и ЛГ
может служить альтернативой традиционной терапии.


Slide 53

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ !