Slide 1

Prof. dr Zorica Lazić
Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu
Klinika za pulmologiju,Klinički centar,Kragujevac


Slide 2

Karakteristike astme


Hronična inflamacija disajnih puteva

Hiperreaktivnost disajnih puteva
 Reverzibilna opstrukcija


Ponavljene

epizode vizinga, osećaja
nedostatka vazduha, teskobe u grudima
i kašalj


Slide 3

Simptomi

Smanjiti simptome

Bronhijalna
Hiperreaktivnost

Prevenirati simptome
Prvenirati napade

Trajna
opstrukcija

Prevenirati simptome
Prvenirati napade
Prevenirati
remodelovanje


Slide 4

GINA
Uvodjenje antiasmatskih lekova
velika
upotreba
SABA

IKS 1972
Beklometazon
dipropionat

salbutamol 1968

1975

1980

isoprenalin 1940

Potpuna
kontrola

povećanje
upotrebe IKS

fiksna
kombinacija
IKS/LABA

Anti-IgE
Anti IL-4,5

1985
2004
1997

1990

1995

LABA

bronhospazam

inflamacija

LTRA

Novi IKS

remodelovanje


Slide 5

Inflamacija u astmi
Akutna inflamacija

Steroidni
odgovor

Simptomi

Koncept
Minimalne
Perzistentne
inflamacije

Hronična inflamacija
Strukturne promene

Vreme

Steroidi to mogu
sprečiti


Slide 6

Simptomi
astme

Kontrolišemo
simptome,
Inflamacija
da
li i inflamaciju
disajnih
puteva ?


Slide 7

Inflamatorni markeri kao terapijski
vodiči (eozinofili u sputumu)
Terapija zasnovana na broju eozinofila u sputumu bila je uspešnija (manje egzacerbacija) u
poređenju sa terapijom koja se bazirala na simptomima i preporukama BTS

Egzacerbacije

120

BTS terapija (n=37)

100

Terapija zasnovana na nalazu
sputuma (n=37)

80

35 vs. 109
p = 0,01

60
40
20
0
0

1

2

3

4

5

6
7
Meseci

Održanja eozinofilia 1-3% sa najmanjom dozom antiiinflamatornog leka
< 1% prekid terapije; >3% veće doze antiinflamatornog leka
Steroidi per os 24 vs. 73 (p = 0,008)
Hospitalizacija zbog egzacerbacije (1 vs. 6; p = 0,047)

8

9

10

11 12

Green RH et al Lancet 2002;360:1715–1721.


Slide 8

Prekidanje akutnog napada
β2 agonisti kratkog dejstva

Inhalacioni kortikosteroidi (IKS)
Antileukotrijeni (LTRA)
Dugo delujući β2 agonisti (LABA)
Sporooslobađajući teofilin
Oralni kortikosteroid (najniža doza)
Anti-IgE
Prevencija novih napada

Supresija inflamacije


Slide 9

Cilj lečenja astme je postizanje kontrole


Bez dnevnih simptoma (ili minimalno*)



Bez ograničenja aktivnosti



Bez noćnih simptoma



Bez (ili minimalna) potrebe za lekovima
za otklanjanje simptoma



Normalna funkcija pluća



Bez egzacerbacija
*minimalno = dva puta nedeljno ili ređe


Slide 10

Pokazatelji

Dnevni simptomi

Kontrolisana
(sve od sledećeg)

Nema
(≤ 2x nedeljno)

Delimično
kontrolisana
(jedan od pokazatelja u
bilo kojoj nedelji)

> 2 x nedeljno

Ograničena aktivnost

Nema

Neka

Noćni simptomi
/buđenje

Nema

Neki

Potreba za lekovima
za otklanjanje
simptoma
/hitno lečenje
Plućna funkcija
(PEF ili FEV1)
Egzacerbacije

Nema
(≤ 2x nedeljno)

Normalna

Nekontrolisana

> 2 x nedeljno

Tri ili više
pokazatelja
delimično
kontrolisane
astme u toku
bilo koje nedelje

<80% predviđenog ili
najbolje lične
(ako se zna)

Nema

Jedna ili više/
godišnje

Bilo koje nedelje ‡


Slide 11

Smanjiti
Korak 1

Korak 2

Stepenast pristup
Korak 3

Povećati
Korak 4

Korak 5

Edukacija
Po potrebi brzodelujući β2-agonist

Opcije lekova
za kontrolu

Po potrebi brzodelujući β2-agonist
Dodati jedan
ili više

Dodati jedan
ili oba

Niska doza IKS

Niska doza IKS plus
dugodelujući
β2-agonist

Srednja ili visoka
doza IKS plus
dugodelujući
β2-agonist

Oralni kortikosteroid
(najniža doza)

Modifikatori
leukotriena**

Srednja ili visoka
doza IKS

Modifikatori
leukotriena

Lečenje sa
Anti-IgE

Niska doza IKS plus
modifikator
leukotriena

Sporooslobađajući
teofilin

Izaberi jedan

Izaberi jednu

Niska doza IKS plus
sporooslobađajući
teofilin


Slide 12

u Astmi

Zlatni standard


Slide 13



Suprimiraju inflamatorni odgovor
◦ Smanjuju infiltraciju i aktivnost inflamatornih ćelija
◦ Smanjuju edem mukoze disajnih puteva
◦ Smanjuju sintezu i oslobadjanje inflamatornih medijatora



Suprimiranjem inflamacije redukuju BHR


Slide 14

Rezistencija kod pušača sa astmom

Kortikosteroidi - supresija inflamacije
Inflamatorni stumulusi

Duvanski dim

Kortikosteroidi
Oksidativni stres

Nepušači
Peroxynitrite

GR
NF-B

NF-B

 HDAC2
acetilacija
histona
 GM-CSF
 IL-8
 eotaxin

 HDAC2
acetilacija histona

Steroidni
odgovor

 acetilacija histona

rezistencija
na steroide
GM-CSF
GM-CSF
IL-8
IL-8
eotaxin
eotaxin

Pušači


Slide 15

Efekti kortikosteroida u astmi
• Redukuju težinu simptoma astme
• Popravljaju plućnu funkciju
• Redukuju primenu SABA
• Redukuju egzacerbacije/ hospitalizacije/ mortalitet
• Usporavaju pogoršanje plućne funkcije
• Mogu prevenirati remodelovanje disajnih puteva
• Popravljaju kvalitet života


Slide 16

Lekovi za kontrolu astme
100%

Bez
noćnih
simptoma

Bez primene SABA

PEF

% poboljšanje

FEV1

BHR

…….Egzacerbacije……

Stalna potreba za korišćenjem lekova za brzo otklanjanje
simptoma je znak da inflamacija nije pod kontrolom

Dani

Nedelje

Meseci

Godine


Slide 17

ERS/ATS Joint Course on Basics in Asthma – Oslo June 8-10 2005

IKS smanju smrtnost u astmi
Rate ratio for death
from asthma

2.5
2.0

1.5
1.0

Stepen smrtnosti zbog
astme bio je 2.25 puta
viši ukoliko IKS nisu
korišćeni.

Stepen smrtnosti smanivao
se za 21% sa svakim
dodatnim kanisteron IKS
upotrebljenim tokom godine

0.5

Redovna
0.0 primena redukuje
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
rizik
4 puta

10 11 12

No. of canisters of inhaled
corticosteroids per year

Suissa S et al., N Engl J Med 2000;343:332-336


Slide 18

Manje od 50% pacijenata
koristi inhalacione
kortikosteroide.

*IKS – Inhalacioni kortikosteroidi


Slide 19


Slide 20


Slide 21

Saopštena incidenca (%)

Razlozi da bolesnici sami promene
ili prekinu terapiju
50

45%

40
30

21%
20

18%
13%
9%

10
0
Prestanak
tegoba

Osetili
neželjene
efekte

Zabrinutost
zbog
mogućuh
neželjenih
efekata

Lek je bio
previše skup

Lek nezgodan
za uzimanje

Since being diagnosed with asthma, have you ever switched from one asthma medication to another or discontinued an asthma
medication because…? Base: Currently or Has Ever Used Asthma Medication (Patients)


Slide 22

Inflamacija disajnih puteva perzistira uprkos primene IKS
p<0.01

Klinička studija 74 bolesnika

20,000
10,000

p<0.001
p<0.001
p<0.01

Eozinofili
 103/g
sputum

1,000
100
10
1
Kontrolna
IKS
grupa
mala doza
(n=10)

IKS
visoka
doza
(n=15)

Blaga i srednje teška

OKS
(n=10)

OKS ± IKS
(n=7)

teška astma

Louis R et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:9-16.


Slide 23

Zašto se inflamacija održava i pored primene
IKS?


Slide 24

Steroid-senzitivni
medijatori
(npr. citokini)

Cisteinil leukotrijeni

LTRA

Blokada
efekta
leukotrijena

IKS

Inhibicija
steroidsenzitivnih
medijatora
The slide represents an artistic rendition.

Adapted from Diamant Z, Sampson AP Clin Exp Allergy 1999;29:1449–1453; Barnes PJ Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21–S27;
Claesson H-E, Dahlén S-E J Intern Med 1999;245:205–227; Price DB et al Thorax 2003;58:211–216.


Slide 25

Smanjiti
Korak 1

Korak 2

Stepenast pristup
Korak 3

Povećati
Korak 4

Korak 5

Edukacija
Po potrebi brzodelujući β2-agonist

Opcije lekova
za kontrolu

Po potrebi brzodelujući β2-agonist
Dodati jedan
ili više

Dodati jedan
ili oba

Niska doza IKS

Niska doza IKS plus
dugodelujući
β2-agonist

Srednja ili visoka
doza IKS plus
dugodelujući
β2-agonist

Oralni kortikosteroid
(najniža doza)

Modifikatori
leukotriena**

Srednja ili visoka
doza IKS

Modifikatori
leukotriena

Lečenje sa
Anti-IgE

Niska doza IKS plus
modifikator
leukotriena

Sporooslobađajući
teofilin

Izaberi jedan

Izaberi jednu

Niska doza IKS plus
sporooslobađajući
teofilin


Slide 26

Lečenje za postizanje kontrole
astme
Korak 3 – Lek za otklanjanje simptoma
plus jedan ili dva za kontrolu


Za odrasle i adolescente, primeniti nisku dozu
inhalacionih kortikosteroida sa inhalacionim
dugodelujućim β2-agonistom u fiksnoj kombinaciji
ili odvojene komponente (Kategorija A)



Inhalacija dugodelujućeg β2-agonista se ne sme
koristiti kao monoterapija


Slide 27

Kombinacija IKS + LABA
Kortikosteroid

β2-agonist
β2-adrenoreceptor

Glukokortikoidni
receptor
Antiinflamacijski efekat

+

+

Bronhodilatacija

Fiksna kombinacija ICS+LABA deluje efikasnije nego
istovremena primena pojedinačnih lekova koji čine tu
fiksnu kombinaciju (ev.A).


Slide 28


Slide 29

Postepeno povećanje IKS
SABA po potrebi

OKS
Dodatna terapija

Inhalacioni
kortikosteroidi
Niske

Umerene

Visoke

Brzo delujući bronhodilatator SABA po potrebi
Faktori okruženja
Edukacija, Akcioni plan, praćenje
Intermitentna

Laka

Umerena

Teška

Vrlo teška


Slide 30

OKS

fiksna kombinacija IKS/formoterol
i za kontrolu i za otklanjanje simptoma
SMART
MART

Dodatna terapija

Inhalacioni
kortikosteroidi
Niske

Brzo delujući bronhodilatator SABA p.p.

Umerene

Visoke

SABA ili ICS/formoterol p.p.

Faktori okruženja
Edukacija, Akcioni plan, praćenje
Intermitentna

Laka

Umerena

Teška

Vrlo teška


Slide 31

Preporuka
SABA umesto fiksne kombinacije IKS/LABA kao reliever
se preporučuje kod bolesnika sa blagom astmom koji su
na monoterapiji IKS.

Kod bolesnika starijih od 12 godina sa umereno teškom
astmom koja je nekontrolisana primenom fiksne
kombinacije IKS/LABA , preporučuje se primena fiksne
kombinacije budesonid/formoterol kao lek za otklanjanje
simptoma u istoj dozi koja se primenjuje za postizanje
kontrole


Slide 32

’09.
Inhalator u kome se nalazi kombinacija formoterola i
budesonida može da se koristi i za brzo olakšanje
disanja i za kontrolisanje bolesti.
Pokazano je da ovo rezultira redukcijom
egzacerbacija i poboljšanjem kontrole
astme odraslih i adolescenta malim
dozama lekova. (DOKAZ A)


Slide 33

Loša

kontrola
Vizing
Dispneja
Kašalj
Upotreba SABA
FEV1
PEF
varijabilnost

Dobra
kontrola


Slide 34


Slide 35

Kontrola astme nije zadovoljavajuća
Eur Resp Rev 2012

Patients
with
poorly
controlled
asthma
Patients
with wellcontrolled
asthma


Slide 36







58% ima noćna buđenja najmanje jednom
nedeljno
70% ima nedostatak daha više nego 3–6 puta
nedeljno
80% koristi lekove za otklanjanje simptoma
najmanje 2–3 puta nedeljno

Desfougeres JL et al. Accepted. ERS 2007


Slide 37

9 od 10 pacijenata veruje da je normalno
što im astma ometa svakodnevni život
Bellamy D et al. Prim Care Respir J, 2005; 14: 252-258


Slide 38

Gde je problem?

Neadekvatna
promena terapije.

Loša saradnja

Pogrešna dijagnoza

Neredovna kontrola

Neadekvatna procena


Slide 39

u
u

Varijabilan
Većina inhalatora ne stiže do malih
disajnih puteva


Slide 40

Mali disajni putevi značajni
u patogenezi astme

< 2mm

Teško se procenjuju


Slide 41

Karakteristike
aerosola

Karakteristike
pacijenata
Inhalacioni manevar
Inspirijumski volumen
inspirijumski protok
Zadržan dah

Veličina čestica
Gustina
Lipofilnost
Higroskopnost

Težina bolesti
Vrsta inhalatora


Slide 42

Veličina čestica:
Ukupna plućna depozicija:
Depozicija u malim dis. put.:

6µm

3µm

1.5µm

46%

51%

56.3%

24.6%

34.3%

43.9%

1. Leach CL et al. Chest 2002;122:510-516.
2. Newman S et al. Respir Med 2006;100:375-384.
3. Usmani OS et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1497-504.


Slide 43

MMAD (µm)
 3

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)


Slide 44

MMAD (µm)
 3
 2

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)


Slide 45

MMAD (µm)
 3
 2
 1.5

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group
(Adapted from Newhouse MT. J aërosol Med 1998; 11: S122)


Slide 46

generacije



0




1





Alveole
Vaskularni endotel
Vaskularni glatki mišići
Epitel disajnih puteva
Inflamatorne ćelije

2
3
4
5
15
23

Adcock I.M. et al; Am J Respir Crit Care Med 1996;154:771-82

Courtesy ITW – Dutch Inhalation Technology Working Group


Slide 47

Generacije



Glatki mišići disajnih
puteva



Epitelne ćeije



Vaskularni endotel i glatki
mišići



Presinaptički završeci



Inflamatorne ćelije (eoz,
limfocit, mastociti
makrofagi)

0
1

2
3
4
5
15
23

ITW - Dutch Task Inhalation Technology Working group (Barnes PJ, Nature 1982:299;444)


Slide 48

Proceniti kontrolu astme
 Lečiti do postizanja kontrole
 Pratiti radi održavanja kontrole




Proceniti, lečiti i pratiti prema stepenu
kontrole astme, a ne stepenu težine

GINA 2006 (www.ginasthama.org)