Slide 1

İLAÇLARIN HEMATOLOJİK YAN
ETKİLERİ
Dr. Yahya Büyükaşık
M e to tre k s a t
T rim e to p rim
P rim e ta m in
A m in o p te rin

O m e p ra zo l
L a n so p ra zo l
p -A m in o sa lis ilik a sit
(F e n fo rm in )

RADYASYON

?

M e til F H 4

V it B 1 2 -IF

S İT O T O K S İK A JA N L A R

H cs
V it B 1 2
p o li

g lu ta

M et

m at

M e til F
H4

S ü lfa s a la zin
A n tiko n vü lza n la r:
F e n ito in
F e n o b a rb ita l
P rim id o n
K a rb a m a ze p in

ila ç

FH 4

o to im m ü n
h a s ta lık

5 -1 0 M e tile n
FH 4

v irü s

dUM P
dTTP

FH 2

DNA

[O ra l k o n tra s e p tifle r
G lu te tim id
S ik lo s e rin ]

K O N S T İT Ü S Y O N E L
Fanconi A A
D y s k e ra to s is C o n g e n ita
S c h w a c h m a n -D ia m o n d

O T O İM M Ü N İT E


Slide 2

KLİNİK ÇALIŞMA FAZLARININ TANIMLANMASI
FAZ I
Yeni bir ilaç ya da tedavinin güvenli olup olmadığını, güvenli dozaj aralığını ve yan
etkilerini belirlemek üzere küçük bir grupta (20-80) yapılır.

FAZ II
İlaç ya da tedavinin etkili olup olmadığını değerlendirmek ve güvenli olup olmadığını
daha fazla sınamak üzere daha geniş bir grup hastada (100-200) yapılır.

FAZ III
İlaç ya da tedavinin etkinliğini doğrulamak, yan etkilerini izlemek, sık kullanılan
tedavilerle kıyaslamak ve ilaç ya da yöntemin güvenle kullanılabilmesine olanak
sağlayacak bilgiler toplamak için geniş bir grup üzerinde yapılır.

FAZ IV
İlaç ya da tedavi pazarlandıktan sonra yapılır. İlaç ya da tedavi değişik
populasyonlardaki etkisi ve uzun süreli kullanıma bağlı yan etkileri hakkında bilgi
toplamak üzere test edilmeye devam edilir.


Slide 3


Slide 4

TAHMİN EDİLEBİLİR
[ Tip A ]

TEMEL
FARMAKOLOJİK
ETKİ ile
İLİŞKİLİ

TEMEL
FARMAKOLOJİK
ETKİ ile
İLİŞKİSİZ

TAHMİN EDİLEMEZ
[ Tip B ]
[ İDİOSENKRATİK ]

TEMEL
FARMAKOLOJİK
ETKİ ile
İLİŞKİSİZ


Slide 5

I. Anemi


Slide 6

ANEMİ NEDENİNİN SAPTANMASI: 1) HİKAYE

*


Slide 7

37 yaşında erkek hasta halsizlik,
eforda nefes darlığı nedeniye
başvuruyor. İki yaşından beri
epilepsi hastası olan ve difenil
hidantoin kullanan hastanın fizik
incelemesinde solukluk
saptanıyor.
Hb: 5.7 g/dl
MCV: 130 fL
BK: 5700/micL
Trombosit: 219 0007micL
PY yanda.
Hastada antiepileptik ajana bağlı
folat eksikliği düşünüldü. Serum
folat düzeyi düşük bulunan
hastaya 5 mg/g folat
replasmanına başlandı.


Slide 8

Metotreksat
Trimetoprim
Primetamin
Aminopterin

Omeprazol
Lansoprazol
p-Aminosalisilik asit
(Fenformin)

Metil FH4

Vit B12-IF

Hcs
Vit B12
p o li

g lu t

am a

Met
t
M e ti l F
H4

Sülfasalazin
Antikonvülzanlar:
Fenitoin
Fenobarbital
Primidon
Karbamazepin
[Oral kontraseptifler
Glutetimid
Sikloserin]

FH4

5-10 Metilen
FH4
dUMP
dTTP

FH2
DNA


Slide 9

MEGALOBLASTİK ANEMİ YAPABİLEN İLAÇLAR
A n tifo la t A ja n la r ( B k z . Ş e k il)

P u r in A n a lo g la r ı
6 - M e r k a p to p u r in
6 - T io g u a n in
A z o tio p rin
A s ik lo v ir
P r im id in A n a lo g la r ı
5 - F lo r o u ra s il
6 - A z a u rid in
F lo k s u rid in
Z id o v u d in *
R ib o n ü k le o tid R e d ü k ta z İ n h ib itö r le r i
H id r o k s iü r e
S ito z in a ra b in o z id
A n tik o n v ü lz a n la r ( B k z . Ş e k il)

P r o to n P o m p a İ n h ib itö r le r i ( B k z . Ş e k il)

D iğ e r
N 2 O , M e tfo r m in , K o lş is in , N e o m is in , A rs e n ik


Slide 10

68 yaşında erkek hasta angina
pektoris nedeniyle 5 yıldır düzenli
olarak aspirin kullanıyor. Son
haftalarda halsizlik, nefes darlığı,
çarpıntı ve anginal yakınmalarının
artması nedeniyle
değerlendirildiğinde;
Hb: 8.7 g/dl
MCV: 71 fL
BK: 5700/micL
Trombosit: 459 000/micL
şeklinde bulundu. Serum demir
testleri demir eksikliği ile uyumlu
bulunan hastaya eritrosit
transfüzyonu yapıldı. Takiben
yapılan gastrointestinal endoskopik
incelemeler sonucunda duodenal
ülser belirlenen hastada ülser
patogenezinde aspirinin rol
oynamış olabileceği düşünüldü.


Slide 11

M e k a n iz m a

H a p te n

İ m m ü n K o m p le k s

O to a n tik o r

Ö rn ek

P e n is ilin

K in in

D ik lo fe n a k

D ir e k t C o o m b s

P o z itif

P o z itif

P o z itif

A n ti-I g G

P o z itif

N a d ire n p o z itif

P o z itif

A n ti-C 3 d

N a d ire n p o z itif

P o z itif

N e g a tif

İ n d ir e k t C o o m b s (sis tem d e ila ç y o k )

N e g a tif

N e g a tif

N e g a tif y a d a p o z itif

İ n d ir e k t C o o m b s (sis tem d e ila ç v a r )

P o z itif

P o z itif

İla ç la d e ğ iş ik lik y o k

S e fa lo tin

K in id in

M e fe n a m ik a s it

S e fa lo rid in e

F e n a s e tin

L -d o p a

A m p is ilin

H id ro k lo ro tia z id

P ro k a in a m id

M e tis ilin

R ifa m p in

Ib u p ro fe n

K a rb e n is ilin

A m fo te ris in B

D ik lo fe n a k

S e fo ta k s im

A n tih is ta m in ik le r

İn te rfe ro n -a

T e tra s ik lin

S ü lfo n a m id le r

A lfa -m e tild o p a

İz o n ia z id

F lu d a ra b in

K lo rp ro m a z in

2 -k lo ro d e o k s i a d e n o z in

M e ta m iz o l

P e n to s ta tin

D iğ e r ila ç la r

M e lfa la n
İn s ü lin
T e tra s ik lin
A s e to m in o fe n
S ü lfo n ilü re tü re v le ri
S e fa lo s p o rin le r
R a d y o g ra fik k o n tra s t
a ja n la r
S u lin d a k
5 -F lo ro u ra s il


Slide 12

İlaca Bağlı Otoimmün Hemolitik Anemide Tedavi

• İlacı kesmek genellikle yeterlidir. Steroid verilebilir, ama
katkısı şüphelidir.
• Özellikle immün kompleks mekanizması ile oluşan hemoliz
ağır seyredebilir.
• (Tercih edilen ilaç ise) penisilin aşikar hemoliz yokken sadece
Coombs pozitifliği için kesilmeyebilir.


Slide 13

G 6P D E K S İK L İĞ İN D E H E M O L İZ E N E D E N O L A N B İL E Ş İK L E R
A cetam inophen *
A cetanilid
A scorbic acid *
A spirin*
C hloram phenicol*
C hloraquine *
C olchicine *
D iphenhy dram ine *
Isoniazid *
F urazolidone
M enadione sodium bisulfite *
M etilen m avisi
N alidixic acid
N aphthalene
N itrofurantoin
P henacetin *
P henazopy ridine

P heny lbutazone*
P heny lhy drazine
P heny toin *
P rim aquine
P robenecid *
P rocainam ide *
P y rim etham ine *
Q uinidine *
Q uinine *
S treptom y cin *
S ulfacetam ide
S ulfam ethoxazole
S ulfam ethoxpy ridazine *
S ulfanilam ide
S ulfapy ridine
S ulfisoxazole *
T hiazolsulfone

T oluidin m avisi
T rim ethoprim *
T rinitrotpluene (T N T )
T ripelennam ine *
V itam in K *

* ile işaretli bileşikler K las II ve III G 6P D vary antları için güvenlidirler:
K las I: A ğır eksiklik (< % 10 düzey) v e kronik hem oliz / K las II: A ğır eksiklik, interm itant hem oliz / K las
III: H afif-orta derecede (% 10 -60) eksiklik, genellikle ilaç ya da in feksiyonla olan interm itant hem oliz


Slide 14

SİDEROBLASTİK ANEMİYE NEDEN OLABİLEN İLAÇLAR
İzoniazid
Pirazinamid
Sikloserin
Kloramfenikol
Çinko
D-penisilamin

Progesteron


Slide 15

61 yaşında erkek hasta koroner
arter hastalığı nedeniyle 10
gündür tiklopidin kullanıyor. Hasta
2 gündür devam eden halsizlik,
ateş ve başağrısı nedeniyle acil
servise getirildi. Son 12 saatte bu
yakınmalara dizartri, sağ kol ve
yüzde uyuşmalar da eklenmiş.
Hb: 7 g/dl
MCV: 95 fl
BK: 6800/micl
Trombosit: 32 000/ micl
Retikülosit: % 10
LDH: 2500 IU/lt
BUN: 52 mg/dl
Kr: 2,3 mg/dl
Hastada Tiklopidin’e bağlı TTP
düşünüldü.


Slide 16

İlaca Bağlı Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi
(Sekonder TTP/HÜS)
•
•
•
•

Kinin
Tiklopidin
Klopidogrel
Antineoplastik Kemoterapi
(mitomisin C)
• Siklosporin A


Slide 17

Tiklopidin’e Bağlı Hematolojik Diskraziler
(CMAJ 2000;163:1441)
•
•
•
•
•
•

Agranülositoz
Aplastik anemi
Nötropeni
Pansitopeni
Trombositopeni
TTP


Slide 18

HIV infeksiyonu nedeniyle 3 aydır Zidovudin (AZT)
kullanmakta olan hastanın kontrolünde Hb: 8 g/dl ve MCV:
105 fl bulundu. BK sayısı 3000/micl ve trombosit sayısı 250
000/micl olan hastanın ateşi, organomegalisi ya da kanama
öyküsü yok. Hastada TMP-SMX kullanımı, dapson kullanımı,
INH kullanımı da yok. Retikülosit sayısı düşük. Yaymada
hemoliz bulguları yok. Nütrisyonel faktör düzeyleri normal.
Coombs testleri negatif.
Kemik iliği incelemesinde eritroid seride baskılanma ve
maturasyon bozukluğu tespit ediliyor. Parvo virüs B19
infeksiyonu da ekarte edilen hastanın anemisinin AZT
tedavisine bağlı olduğu düşünüldü ve rHuEpo başlandı.


Slide 19

(for HIV infection)

*
*

(Bu iki ajanın ve HCV tedavisinde
kullanılan Ribavirin’in sık olarak (Z ve R için > % 10)
anemi ve nötropeni yapabildikleri bilinmektedir)


Slide 20

PRCA yapabilen diğer ilaçlar: Allopurinol, azatioprin, karbamazepin, sefalotin, kloramfenikol, kotrimoksazol, fenitoin, östrojenler, takrolimus, fludarabin, altın, halotan, INH, penisilin, d-penisilamin,
fenobarbital, fenilbutazon, prokainamid, valproik asit, sülfasalazin, rifampisin, zidovudin


Slide 21

II. Aplastik Anemi

(Sitotoksik ajanlara bağlı “olağan” aplastik anemi hariç)


Slide 22

SİTOTOKSİK AJANLAR

RADYASYON

?
KÖK HÜCRE

ilaç
otoimmün
hastalık
virüs

KONSTİTÜSYONEL
Fanconi AA
Dyskeratosis Congenita
Schwachman-Diamond

OTOİMMÜNİTE


Slide 23


Slide 24

Br J Haematol 2003;123:782


Slide 25

Br J Haematol 2003;123:782


Slide 26

III. Trombositopeni


Slide 27

• Hastanın bulunduğu yer
• Eşlik eden hastalıklar (romatolojik, hepatik,
infeksiyöz, sepsis, VTE, vb)
• Eski CBC
ÖYKÜ ve FM
• Kanama öyküsü
• Transfüzyon ve sarılık öyküsü
• HIV risk faktörleri
PERİFERİK KAN İNCELEMELERİ:
• Akut infeksiyon öyküsü
Periferik yayma
• İlaç, alkol, toksik madde
HIV, Hepatit, CMV serolojisi
• Düşükler, tromboz
ANA
• Eklem ağrıları, döküntü, Raynould fenomeni
Organomegali şüphesinde USG
• Vücutta beze, şişlik, ateş
TANI
ACA Ig G, LA
• Ailede kanama, trombositopeni
INR, APTT, D-Dimer
• Nörolojik semptomlar, ateş
Trombosit agregasyon çalışmaları
• Organomegali, LAP, livedo, döküntü, kanama
Aile bireylerinin incelenmesi
bulguları
Heparin/PF4 ELISA
Seratonin salınım testi
TEDAVİ:
Moleküler genetik incelemeler
İlaç, transfüzyon, splenektomi
(MYH9, AML1 mutasyonaları, vb)
MK koloni çalışmaları
Plazma TPO ve glikokalisin düzeyleri
...

TROMBOSİTOPENİ

CBC & PY

=

KEMİK İLİĞİ İNCELEMELERİ
Aspirasyon / Biopsi / Sitogenetik incelemeler

=

TANI


Slide 28


Slide 29

*

İmmün atak
Virüsler
Toksinler:
Alkol
Kinin
Antiviraller
IFN

ITP
SLE, LPH, HIV, abciximab

Miyelodisplazi

Sekestrasyon :
Splenomegali

B12, Folat 

Miyelofitizis

Hemodilüsyon

İdiopatik
ve konstütisyonel
aplazi

Hızlı tüketim:
Sepsis, DİK,
İmmün aktivasyon
(heparin)

Konjenital
trombositopeniler:
MYH9 ilişkili trombositopeniler
BSS
TAR
Akdeniz makrotrombositopenisi
...

—

Karaciğer hastalığı


Slide 30

Stabil olmayan AP nedeniyle anjiografi yapılan hastanın LAD
arterinde ciddi bir darlık saptandı. Stent uygulandı ve heparin
ile birlikte abciximab başlandı. Takriben 4 saat sonra hastada
diş eti kanamaları başladı. Pıhtılaşma testleri normal idi. Ancak
trombosit sayısı 4 000 /micl bulundu. Trombositopeni periferik
yayma ile de doğrulandı. Oysa hastanın bir gün önce bakılan
trombosit sayısı 172 000 /micl idi. Tüm antiagregan ve
antikoagülan ilaçlar kesildi ve 1 ünite trombosit verildi.
Trombosit sayısı 5 gün içinde spontan olarak düzeldi.
Komplikasyondan abciximab sorumlu tutuldu.


Slide 31

ENDOTEL


Slide 32

YENİ ANTİAGREGAN İLAÇLAR


GP IIb/IIIa Antagonistleri (Akut koroner sendromlar, koroner
anjiyoplasti ve stent uygulamalarında. Ayrıca bu durumları
takiben uzun süreli idame tedavisinde)
a) Modifiye monoklonal antikorlar (abciximab -c7E3 Fab-)
b) Peptid yapısında olanlar (eptifibatide)
c) Peptid olmayan antagonistler
•

ADP Reseptör Antagonistleri (Kullanım alanları aspirin gibi

arteriyel tromboz proflaksisidir)
a) Tiklopidin
b) Klopidogrel


Slide 33

Y E N İ A N T İA G R E G A N İL A Ç L A R

 T iklodipin geçici iskem ik atak ve m in ör inm elerin sekonder
proflaksisinde > aspirin
 K oroner cerrahi sonrası erken ve geç greft tıkanm ası riskini azaltır
 P eriferik arter hastralarında trom boz riskini azaltır
 T iklodipin + aspirin koroner stent uy gulam alarını takiben trom botik
tıkanm a riskini azaltır
 K lopidogrel arteriy el tıkanm a sekonder proflaksisinde > aspirin
 P arenteral G P IIb/IIIa inhibitörleri S O A ve Q dalgasız M İ konservatif
tedavisinde heparin ve aspirine eklendiklerinde M İ riskini azaltırlar
 A bcixim ab S O A y a da M İ hastalarında y apılan P T K A 'y ı takiben acil
revaskülarizasy on ihtiy acını azaltır. M İ, erken ölüm ve 3 y ıllık y aşam
üzerine olum lu etkisi vardır.
 P arenteral G P IIb/IIIa antagonistleri elektif P T K A 'da M İ, acil
revaskülarizasy on ve ölüm risk ini azaltırlar
 O ral G P IIb/IIIa antagonistleri ile ilk sonuçlar iy i değildir.
 Y eni antiagregan ilaçlarla tedavide tem el problem y an etkilerdir:
K anam a, trom bositop eni, nötropeni


Slide 34

İlaç Trombositopenisi
• Klinik Özellikler
- “Derin” trombositopeni vardır
- İlacın başlanmasından ortalama 14 gün sonra (ama 3 yıl bile olabilir)
- Tekrar ilaç maruziyetinde dakikalar içinde trombositopeni gelişebilir (3 gün
içinde hemen her zaman)
- Bulantı-kusma, döküntü, ateş, KCFT bozukluğu, lökopeni eşlik edebilir
• Tanı
- Dikkatli öykü alınmalıdır. Gerek reçete ile satılan gerekse “alternatif” ilaçlar
sorgulanmalıdır
- Kesin tanı ancak düzelme sağlandıktan sonra hastaya tekrar ilaç vermek
suretiyle konabilir; ancak bu yöntem önerilemez !
- Hasta bir çok ilaç almakta iken trombositopeni geliştirirse ilaçları kesmek ve
mutlaka gerekli olanları birkaç gün arayla tek tek başlamak gerekir
• Tedavi
- Şüpheli ilacın kesilmesi
- Kortikosteroidler sıklıkla verilir; ancak iyileşme hızına etkileri şüphelidir
- Majör kanama varlığında İTP gibi yaklaşılmalıdır (transfüzyon, IVIg ve
yüksek doz PE metil prednisolon)


Slide 35

IV. Agranülositoz


Slide 36

Üst solunum yolu infeksiyonu nedeniyle 3 gün öncesine
kadar –toplam 1 hafta- metamizol kullanan hasta 39 °C
ateş, boğaz ağrısı ve ağız içinde sol yanağında yara
gelişmesi üzerine başvurdu.
Hb: 12,1 g/dl
BK: 900/micl (hepsi lenfosit)
Trombosit: 180 000/micl
Fizik inceleme bulguları belirtilenler dışında normaldi.
Nötroepenik ateş nedeniyle uygun antibiyotik tedavisi
başlanan hastanın kemik iliği incelemesinde miyeloid seride
baskılanma ve maturasyon bozukluğu belirlendi.
Agranülositozun metamizole bağlı olabileceği düşünüldü.
Tedaviye G-CSF de eklendi.


Slide 37

SIKÇA İDİOSİNKRATİK NÖTROPENİ YAPABİLEN İLAÇLAR
A n a lje z ik v e A n t iin fla m a t u v a r A ja n la r
İ n d o m e t a z in
A n t im ik r o b ia l A ja n la r
K lo r a m fe n ik o l
P e n is ilin le r / s e m is e n t e t ik p e n is ilin le r
S ü lfo n a m id le r
G a n s ik lo v ir
L a m iv u d in
A n t it ir o id İ la ç la r
M e t im a z o l
PTU
K a r b im a z o l
P a r a - a m in o fe n o l T ü r e v le r i
A s e t a m in o fe n
F e n a s e t in
F e n o t ia z in le r
K lo r p r o m a z in
P ir a z o lo n T ü r e v le r i
A m in o p ir in
D ip ir o n ( M e t a m iz o l)
O k s ife n b u t a z o n
F e n ilb u t a z o n


Slide 38

İlaca Bağlı Nötropeni
•

Doz ile ilişkili ya da dozdan bağımsız bir toksik etki söz konusudur.
-

•
•
•
•

•
•

Doz ile ilişkili toksisite ilacın protein sentezi ve hücre replikasyonunu selektif
olmayan bir şekilde bozması ile ilgilidir.
Fenotiazinler, antitiroid ilaçlar ve kloramfenikol bu mekanizma ile nötropeni
yaparlar
Bu tip toksisitenin bir çok ilaç alanlarda, yüksek ilaç plazma konsantrasyonu
olanlarda, ilacı yavaş metabolize edenlerde ve böbrek yetmezliği olanlarda
gelişme riski daha yüksektir
Dozdan bağımsız nötropeni muhtemelen allerjik (immün mekanizma) ile.
Mekanizma iyi anlaşılmamıştır; ama muhtemelen ilaca bağlı immün hemoliz
gibidir. Genellikle daha evvel aynı ilaca maruziyet öyküsü vardır. Nötropeni
genellikle tedavinin erken döneminde ortaya çıkar.

Hasta genellikle ateş, miyalji ve boğaz ağrısı ile gelir. Nötropeni derindir
İlaç şüphesini ve sorumlu ilacı ortaya çıkarmak için şüphe indeksi yüksek
olmalıdır.
Eğer bisitopeni ya da pansitopeni varsa ilaç etkisinden çok bu tablolara yol
açabilen hematolojik hastalıklar akla gelmelidir.
İlacın kesilmesini takiben ilikte nötrofilleri seyrek olan, ancak prekürsör
hücreleri yeterli olan hastalarda nötrofil sayısı 4-7 gün içinde toparlanır.
Erken öncüllerde de hasarlanma olan kişilerde toparlanma çok daha uzun
sürebilir.
Özellikle düzelmenin erken dönemlerinde yapılan kemik iliğinde bol
miktarda “normal görünümde” promiyelosit görülebilir (= rejenerasyon
dalgası). APL ile karışabilir. Hasta 2-3 gün izlenirse normalleşme gözlenir.
Granülosit büyüme faktörleri nötrofil toparlanma hızını arttırabilir.


Slide 39


Slide 40

V. Trombosit İnhibisyonu


Slide 41

İlaçlara Bağlı Trombosit İnhibisyonu
Bilinen Mekanizma
GPIIb-IIIa İnhibisyonu: Abciximab, eptifibatid, oral ajanlar, fibrinolitikler
ADP Reseptör İnhibisyonu: Tiklopidin, klopidogrel
Adenil Siklaz Stimülasyonu: İloprost, epoprostenol, beraprost
Guanil Siklaz Stimülasyonu: Nitritler, nitroprusid
Fosfodiesteraz İnhibisyonu: Metil Ksantinler (teofilin), dipiridamol, sildenafil, vb.
Tromboksan Yolağı İnhibisyonu: Aspirin, NSAİİ, moksalaktam, losartan
Kalsiyum Kaçışının İnhibisyonu: Verapamil, nifedipin, diltiazem

Seratonin Alımının (Uptake) İnhibisyonu: Trisiklik antidepresanlar

Bilinmeyen Mekanizma
Beta laktam aby, plazma genişleticiler (dekstran, HES), anestetikler (kokain, halotan), fenotiazinler
(klorpromazin prometazin, trifluperazin), onkolojik ilaçlar (BCNU, daunorubicin, mitramisin),
immünsüpresif ilaçlar (FK506, siklosporin, mikofenolat), radyografik kontrast ajanlar, antihistaminikler
(difenhidramin, klorfeniramin), diğer (klofibrat, hidroksiklorokin)
ASPİRİN ve KANAMA
Uzun süre boyunca günaşırı 325 mg aspirin kullanan kişilerde spontan kanama relatif riskinin 1.32 olduğu saptanmıştır
(Physicians’ Health Study Research. N Engl J Med 1989; 321: 129-35). İlaç intrakranial kanama riskini 1.84 kat
artırmaktadır. Mutlak risk: 12 / 10 000 (JAMA 1998; 280:1930). Ağır kanamalarda trombosit transfüzyonu ve DDAVP
kullanılabilir.


Slide 42

A R T E R İY E L T R O M B O Z D A A S P İR İN 'İN F A Y D A L A R I



M iy o k ard in fark tü sü n ü n p rim er v e sek o n d er p ro flak sisin d e etk ilid ir



M iy o k ard in fark tü sü ö lü m lerin i azaltır



S tab il o lm ay an an jin a p ek to riste m iy o k ard in fark tü sü risk in i azaltır



K o ro n er cerrah i v e an jiy o p lastiy i tak ib en erk en sten o z risk in i azaltır



G eçici isk em ik atak v e m in ö r in m elerin ö lü m risk in i azaltır . B u
atak ların tek rarın ı ö n ler
K a yn a k: A sp irin , p la telets a n d, th ro m b o sis: T h eo ry a n d p ra ctice. B lo o d 1 9 9 4 ;
8 3 : 3 6 1 -6 5



A rteriy el tık an m a için risk altın d ak i 7 0 0 0 0 h astad a u zu n d ö n em
an tiag reg an ted av i (g en ellik le asp irin , 7 5 -3 2 5 m g/g ) ile v ask ü ler o lay
risk i % 2 7 ; m o rtalite ise % 1 7 o ran ın d a azalm ıştır
K a yn a k: A n tip la telet T ria list's C o lla b o ra tio n: C o lla b o ra tive o verview o f
ra n d o m ised tria ls o f a n tip la telet th era p y. B ritish M ed ica l Jo u rn a l 1 9 9 4 ; 3 0 8 :
8 1 -1 0 6


Slide 43

VI. Pıhtılaşma Faktörü Eksikliği
ve Kanama


Slide 44


Slide 45

V a rfa rin D o z A ş ım ın d a T e d a v i Y a k la ş ım ı
H a fif K a n a m a

*

ya d a

O rta Ş id d e tte K a n a m a

**

A ğ ır K a n a m a

***

Kanam a Yok
IN R  6

İla ç k e s ilir ¶ ya d a d o z
a z a ltılır

İla ç k e s ilir ¶ v e v it K 1 -2
m g c ilta ltı

IN R 6 -1 0

İla ç k e s ilir v e v it K 1 -2 m g
c ilta ltı

İla ç k e s ilir v e v it K 2 -4 m g
c ilta ltı

IN R > 1 0

İla ç k e s ilir v e v it K 2 -4 m g
c ilta ltı

İla ç k e s ilir v e v it K 1 0 m g
c ilta ltı

*

P ıh tıla ş m a p a ra m e tre le rin i
h ız lıc a d ü z e ltm e k iç in 5 1 0 m g in tra v e n ö z v ita m in
K ile b irlik te 1 0 -2 0 m l/k g
T D P v e rilm e li v e te s tle rin
n o rm a lle ş tiğ i k o n tro l
e d ilm e lid ir.

E k im o z , b u ru n k a n a m a s ı, vb . ** H e m a rtro z , h e m a to m , h a fif g a s tro in te s tin a l k a n a m a , vb .

***

İn tra k ra n ia l, a ğ ır

¶

g a s tro in te s tin a l k a n a m a la r, vb . V it K IN R d ü z e yin i 1 2 -3 6 s a a tte , w a rfa rin ’in k e s ilm e s i is e (k işin in n o rm a l b e s le n m e s i
k a yd ıyla ) 1 h a fta iç in d e n o rm a le g e tirir. Y ü k s e k d o z vita m in K b ir s ü re w a rfa rin d ire n c i o lu şm a s ın a yo l a ç a b ilir. IN R ’ın vit
K ile d ü z e lm e m e s i ka ra c iğ e r h a s ta lığ ı, d is s e m in e in tra va s k ü le r k o a g ü la s yo n g ib i e şlik e d e n b ir h a s ta lığ ı
d ü şü n d ü rm e lid ir.

H E P A R İN D O Z A Ş IM I
TDP

P ro ta m in

S ta n d a rt H e p a rin

+

+

DMAH

+




Slide 46

VII. Tromboz


Slide 47

VENÖZ TROMBOEMBOLİZM
Doğum kontrol hapı kullanımı özellikle sorulmalıdır. Çünkü, bu ilaçlar hasta
tarafından ilaç olarak değerlendirilmeyebilir. Bu preparatlar venöz
tromboembolizm (VTE) riskini yaklaşık 4 kat artırırlar Östrojen içerikleri
düşük olan yeni jenerasyon oral kontraseptifler de VTE riski taşırlar. Oral
kontraseptiflerin hiperkoagülabiliteye yol açmaları muhtemelen protein S
üretimini azaltarak C-S antikoagülan sisteminin işleyişini
bozmalarına bağlıdır.


Slide 48

M u h te lif D u r u m la r d a İ lk T r o m b o z A ta ğ ın ı G e ç ir m e R is k i
Y ıllık in s id a n s (% )

R is k
N orm al

_

0 .0 8

H ip e r h o m o s is te in e m i

2 .5 x

0 .2

P r o tr o m b in g e n
m u ta ta s y o n u

2 .8 x

0 .2 2

O r a l k o n tr a s e p tifle r

4x

0 .3

F a k tö r V L e id e n
h e te r o z ig o tlu ğ u

7x

0 .6

O r a l k o n tr a s e p tif +
F a k tö r V L e id e n

35x

3

F a k tö r V L e id e n
h o m o z ig o tlu ğ u

80x

5 - 10


Slide 49

FX

DOKU FAKTÖRÜ
+
F V IIa

F Xa

F XI

F

FV

X
FI

F X Ia
F IX a

V

+

a

FV

F V III

+
F V IIIa

P R O T R O M B İN

N

TROMBİN
II

Ia

F İB R İN
X

İ

JE

F

F

R
İB

NO

F

XI

II

T rom b in ’in b azı faktö rleri u ya rarak
p ıhtılaşm ayı gü çlen d irm esi


Slide 50

TF+VIIa
IXa + VIIIa

Xa+TFPI
Xa
+
Va

Pr S

APC

IIa

TM + IIa

Fibrin

ATIII + GAG
TF= Doku Faktörü
TFPI= Doku Faktörü Yolu İnh.ü
ATIII= Antitrombin III
GAG= Glikozaminoglikanlar
Pr S= Protein S
APC= Aktive Protein C
TM= Trombomodulin

Doğal antikoagülan sistem
Doğal antikoagülan proteinlerin inhibitör aktiviteleri kalın oklarla gösterilmiştir.


Slide 51

64 yaşında bayan hasta sağ femur başı kırığı nedeniyle opere
edildikten 4 gün sonra sağ bacakta diz altında şişlik ve ağrı
yakınmaları başlamış. Bu sırada PTZ, APTT ve trombosit sayısı
(240 000/mm3) normal imiş. Doppler USG ile sağ popliteal vende
trombüs saptanmasını takiben iv heparin başlanan ve APTT düzeyi
istenen düzeyde kalan (x 1.8-3) hastada ödem ve ağrı azalmış.
Heparin tedavisinin 7. gününde ağrı ve aynı bacakta bu kez genel
ödem hali tekrar gelişmiş. Kontrol doppler USG’de pıhtının iliak
vene kadar uzandığı belirlenmiş. Bakılan kontrol tam kan
sayımında trombosit sayısının 60 000/mm3’e kadar düştüğü
saptanmış ve trombositopeni periferik yayma ile doğrulanmış.


Slide 52


Slide 53

2

1

3

4

Y
Y

PF4

Endotel yüzeyindeki GAGlar

Trombosit granülleri
Anti-PF4/Heparin Ab
vWF

GP IIb/IIIa

Heparin
Fc reseptörü

Trombosit membran partikülleri
Hasarlanmış/ disfonksiyone endotel


Slide 54

HBTT’de (HBT Tip II) BUZDAĞI TEORİSİ

% 1-1.5
HBTT

% 2-3 HBT

% 8-60
Heparin/ PF4 Ab


Slide 55

HBT TANISI İÇİN TESTLER
I. Fonksiyonel Testler
 14 C-Serotonin Salınım Testi (Blood 1986;67:27)
 Trombosit Agregasyon Testi (Platelets 1997;8:68)
 Heparinle İndüklenen Trombosit Agregasyonu Testi (HIPA)
( Thromb Haemost 1991;66:734 ve Transfusion 1994;34:381)
 Lumiagregometri (Br J
Haematol 1995;91:173)
 Akım Sitometri (Br J Haematol 1997;98:648)
 EIA ile Serotonin Salınım Testi
(Br J Haematol 2000;109:182)
II. İmmünolojik Testler
 ELISA ile PF4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması
( Thromb Haemost 1992;68:95)
 Sıvı Fazlı EIA ile PF4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması
( Thromb Haemost 1997;77Suppl:450)
 Biyotin ile İşaretli PF4 ile Heparin Ig G Aranması
( Thromb Haemost 1998;80:292)
 Floresan İşaretli Heparin ile Heparin Ig G Aranması
(J Immunol Meth 1999;222:93)


Slide 56

Heparine Bağlı Trombositopeni-Tromboz Sendromu Tanısı
• Genellike fraksiyone olmayan heparin kullanan hastalarda,
genellikle tedavinin > 5. gününden sonra
• Trombosit sayısında > 120 000/mm3 olan bazal değere göre >
% 40 azalma ya da < 100 000/mm3 trombositopeni olması
• Görünüşte başka neden olmaması (sepsis, diğer bir ilaç)


• Mevcut trombozda ilerleme ya da heparin tedavisi altında yeni
trombüs gelişmesi

Anti PF4/Heparin kompleksi antikoru tanıya yardımcı olabilir.


Slide 57

HEPARİNE BAĞLI TROMBOSİTOPENİNİN (± TROMBOZ) TEDAVİSİ

• Hızlı tanı konulmalıdır.
• Heparin kesilmelidir.
• Heparin kesilir kesilmez (trombosit sayısı halen düşük
iken) varfarin başlanması kontrendikedir.
• Direkt trombin inhibitörleri ya da danaparoid verilmelidir.
Heparin kesildikten sonra 10 gün içinde trombositopeninin
düzelmesi tanıyı destekler. Hastaya bir daha fraksiyone
olmayan ya da düşük mol ağırlıklı heparin verilmemelidir.
Uygun tedavi edilmeyen hastalarda ölümcül
tromboembolik ataklar ve/veya ekstremite kaybı
gelişebilir.


Slide 58

TFPI
NAPc2
FVIIai

PIHTILAŞMANIN
BAŞLAMASI

DOKU FAKTÖRÜ
+
F V IIa

F X

F Xa

+
X
FI

APC/PC
sTM

F V

F IX a

PIHTILAŞMANIN
İLERLEMESİ

Fondaparinux
Idraparinux
DX9065a
DPC906

+

P R O T R O M B İN

F V IIIa
F İB R İN O J E N

T R O M B İN

F Fİ İB
BR
R İN
İN

TROMBİN
AKTİVİTESİ
ve PIHTI OLUŞUMU

Hirudin
Argatroban
Bivalirudin
Ximelagatran


Slide 59

Y e n i A n tik o a g ü la n İla ç la r v e D u ru m la rı ( C h e s t 2 0 0 4 ;1 2 6 :2 6 5 )
H edef

İla ç

V e rilm e yo lu

D u ru m u

İn d ik a s yo n la r

(2 0 0 4 )
V II/D o ku
F a ktö rü

V a /V IIIa

T F P I (d o ku fa ktö rü yo lu
in h ib itö rü )

İV

F a z III

S e p sis

N A P c2 (n em a to d
a n tiko a g ü la n p e p tid )

C ilt a ltı

F a z II

E le ktif d iz a rtro p la stisin d e trom b o p rofla ksi; U S A P ve n o n S T M İ h a sta la rın d a e k te d a vi a ja n ı

A P C (a ktive p ro te in C )

İV

O n a ylı

S e p sis

P C (p ro te in C )

İV

F a z II

M e n in g o ko kse m i

sT M

C ilt a ltı

F a z II

E le ktif ka lça a rtro p la stisin d e trom b o p rofla ksi

C ilt a ltı

O n a ylı

M a jö r o rto p e d ik ce rra h id e trom b o p rofla ksi

F a z III

V e n ö z tro m b o z te d a visi; tıb b i ve ce rra h i so ru n la rd a
trom b o p rofla ksi

(so lu b l trom b om o d u lin )
Xa

IIa

F o n d a p a rin u x

Id ra p a rin u x

C ilt a ltı

F a z II

V T E se ko n d e r p ro fla ksisin d e va rfa rin e a lte rn a tif

D X -9 0 6 5 a

İV

F a z II

K o ro n e r a rte r h a sta lığ ı

D PC 906

O ra l

F a z II

E le ktif d iz a rtro p la stisin d e trom b o p rofla ksi

H iru d in

İV

O n a ylı

H e p a rin e b a ğ lı trom b o sito p e n i

B iva liru d in

İV

O n a ylı

P e rkü ta n ko ro n e r g irişim u yg u la n a n h a sta la rd a h e p a rin e
a lte rn a tif

A rg a tro b a n

İV

O n a ylı

H e p a rin e b a ğ lı trom b o sito p e n i

X im e la g a tra n

O ra l

F a z III

E le ktif d iz ya d a ka lça a rtro p la stisin d e trom b o p ro fla ksi;
V T E ’n in b a şla n g ıç te d a visi; re kü rre n V T E ’n in ö n le nm e si

F a z III

A tria l fib rilla syo n d a va rfa rin e a lte rn a tif
M iyo ka rd in fa rktü sü
R e kü rre n V T E ’n in u zu n sü re li p ro fla ksisi

F a z II

A ku t ko ro n e r se n d rom lar


Slide 60

74 yaşında bayan hasta acil servise göğüs ağrısı, bulantı, kusma
ve soğuk soğuk terleme nedeniyle acil servise getirildi. Çekilen
EKG’de yaygın ön duvar Mİ belirlendi. Hasta gonartroz nedeniyle 1
aydır Rofecoxib kullanıyordu. Başkaca bir hastalığı ya da ilaç
kullanım öyküsü yoktu.
Kardiyoloji asistanı Dr. Çetin son 1 ay içeriside Mİ nedeniyle
danışılan 2 hastada daha bu ilacı kullanma öyküsü olduğunu
hatırladı. Bu ilacın son zamanlarda “moda” olduğuna kanaat
getirdi.


Slide 61

COX-1
veya
COX-2


Slide 62

&
Prostaglandin I2
(Prostacyclin)


Slide 63

E
NDOTEL
ENDOTEL

ENDOTEL

COX-2

—

+
COX-1

Prostaglandin I2

Trombaksan A2


Slide 64


Slide 65

VIII. Nötrofili


Slide 66

Başka bir Hastalığa (Ajana) Cevap Olarak
Gelişen Nötrofili

• Kemik İliğinde Yapım Artışı

(İnfeksiyon,
inflamasyon, hipoksemi, büyüme faktörleri, lityum, kronik
hemoliz, İTP, paraneoplastik, ilik aplazisinin toparlanma
dönemi)

• Kemik İliğinden Kana Salınımın Artışı
(Kortikosteroidler ve yapımı artıran durumlar)

• Kandan Dokulara Geçişin Azalması
(Lökosit adezyon bozukluğu)

• Demarjinasyon
hiposplenizm)

(Steroid, epinefrin, aspleni,


Slide 67

IX. Eritrositoz


Slide 68

Gerçek Polistemi (Eritrosit kitlesi artmıştır)
• Doku Oksijenasyonunun Azalması
KOAH, sağdan sola şantlı kalp hastalığı, kronik hipoventilasyon
(pickwickian sendromu, uyku apnesi, vb), yüksek irtifa (Monge
hastalığı), sigara (karboksihemoglobinemi), renal arter stenozu,
bazı anormal hemoglobinler, 2-3 difosfogliserat metabolizma
bozukluğu
• Uygunsuz Eritropoietin Salınımı ya da Eritropoietine Doku Yanıtı
Tümörler (hipernefroma, hepatoma, serebellar
hemanjioblastoma, uterin fibromiyoma, adrenal tümör,
meningioma), böbrek hastalıkları (kistler, hidronefroz, renal
transplantasyon, Bartter sendromu), androjen kullanımı,
eritropoietin kullanımı, Cuvash polistemisi (O2 algılama
mekanizmasında bozukluk ?), eritropietin reseptör bozukluğu
(eritropoietin duyarlılığında artma)
• Polistemia vera
• İdiopatik polistemi (Bir kısmı takipte P. vera ya da sekonder bir
neden ortaya çıkarır. Bir kısmı uç değerde eritrosit sayısı olan
sağlıklı bireylerdir)


Slide 69

Relatif polistemi
(Total eritrosit kitlesi normaldir. Plazma volümündeki azalmaya bağlıdır)

• Hemokonsantrasyon (diüretikler,
dehidratasyon, feokromasitoma, sigara,
preeklampsi)
• Yalancı eritrositoz (Gaisböck sendromu –
stresli, tıknaz, orta yaşta erkek-)


Slide 70

X. Sekonder Lösemi-NHL
ve
Atipik Lenfoproliferasyonlar


Slide 71


Slide 72

Tedaviye Bağlı AML
K rom ozom
B ozukluğu

P relösem i
F azı

F A B G urubu

Y aş

L atent
P eriy od

İndüksiy on
Y anıtı

U zun S üreli
S ağkalım %

S orum lu İlaçlar

A lk illeyici
A jan lar

-5/del(5q)

H alen
kullanılan
kriterlerle
sınıflanam az

Y aşlılar

5 -7 y ıl

K ötü

D üşük

-7/del(7q)

MDS
sıktır
(2/3)

m elfalan ,
m ekloretam in ,
kloram busil,
siklofosfam id ,
karm ustin , lam ustin ,
sem ustin , prokarbazin ,
dakarbazin , m itolaktol

T o p o izo m eraz
II İn h ib itö rleri

t(11q23)

Y ok

G enellikle M 4
vey a M 5

G ençler

6 ay -5 y ıl
(genellikle
1 -2 y ıl)

İy i

D üşük

etoposid , teniposid ,
A ktinom isin D ,
doxorubisin , 4 epidoxorubisin ,
m itoksantron

G ençler

2 -3 y ıl

İy i

İy i

B im olan (psöriazis
ilacı)

t(21q22)

B azen M 1, M 2
vey a A L L 1

D eğ işik
A jan lar

t(15;17)
inv (16)

Y ok

M3
M 4E o

< 3 y ıl

K ay nak: L e B eau M M , L arson R A . C y togenetics and neoplasia . H em atology . B asic P rinciples and P ractice .
3rd edition . E ds: H offm an R ve ark. C hurchill L ivingstone 2000; 848 -69.