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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 3

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 5

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 7

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 8

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 10

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 12

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 13

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 17

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 18

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 19

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 20

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 21

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 22

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 24

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 25

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 27

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 28

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


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Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 30

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 31

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 32

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 33

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 34

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 35

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 36

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 37

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.


Slide 38

Sistema del complemento

Introducción
Fue descubierto en 1895 por Jules Bordet al comprobarse
la capacidad bacteridia del suero fresco, acción mediada
por 2 factores:
a) Uno termoestable que es el An.
b) Otro termolábil al que se le llamó complemento.
Este sistema es uno de los componentes fundamentales
de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente
hostil y también interviene en la defensa frente a células
tumorales, es especialmente importante frente a
gérmenes gram negativos que pueden ser lisados
directamente por An y complemento.

Introducción (2)
Es un sistema funcional de proteínas del suero que
interaccionan entre sí de modo regulado formando una
cascada enzimática que permite una amplificación de la
respuesta inmune humoral específica.
Está constituido por 37 proteínas que constituyen el 10%
de las proteínas plasmáticas y una pequeña proporción
de proteínas de membrana.
De ellas 13 pertenecen al circuito de activación, 7 al
sistema de control y 10 sirven de receptores a las
moléculas originadas durante el proceso de activación.

Introducción (3)
Consecuencias de la activación y fijación del
complemento.
a) Potenciar la respuesta inflamatoria.
b) Facilitar la fagocitosis a través de la
opsonización.
c) Dirigir la lisis de células in cluyendo la apoptosis.
d) Amplifican la RI humoral específica.
e) Eliminación de los inmunocomplejos.

Nomenclatura (1)
En 1907 Ferrata comienza a caracterizar algunos de
los componentes del complemento utilizando
métodos de diálisis.
A las proteínas de la vía clásica se les llamó
componentes y se designaron con la letra C seguida
de un número en el orden en que fueron
descubriéndose, por lo que su orden de actuación
no guarda relación con su nomenclatura.
En la vía clásica el orden de los componentes es el
siguiente: C1q, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9.

Nomenclatura (2)
Las formas activas se distinguen colocándole una barra
horizontal encima y las formas inactivas colocándole una i
delante.
Cuando un componente se escinde en 2 , el fragmento de
mayor tamaño se designa como B y el de menor tamaño
como a.
La excepción a esto es el componente 2.
Las proteínas de la vía alterna y de las lectinas se
nombran factores y se designan con letras.
Los componentes del complemento pueden ser
detectados durante el desarrollo ontogénico antes de la
síntesis endógena de la IgM.

Vías del sistema complemento
Existen 3 vías:
a) Vía clásica.
b) Vía alterna.
c) Vía de las lectinas.
Algunos consideran una cuarta vía que es la
plaquetaria que se activa a partir del factor C5 y
facilitaría la degranulación de las plaquetas.

Grupos funcionales
Incluyen 3 grupos funcionales diferentes:
a) Unidad de reconocimiento.
b) Unidad de activación.
c) Unidad de ataque a la membrana.

Origen de los factores del
complemento
El hígado es el órgano principal productor de estos
componentes en él se producen el C3, C6, C9, inhibidor
C1, properdín, FB.
Bazo: C6, C8.
Macrófagos: C2, C4.
Tejido adiposo: FD.
Fibroblastos: C2, C3, C5, C9.
Riñón: C3, C4.
Neumocitos: C3, C9.
Células epiteliales del intestino y del sistema
genitourinario: Componentes del C1

Vía clásica
Se le llamó así porque fue la primera que se
descubrió.
Cómo se activa:
1. Por la unión Ag – An siempre que el An sea IgG
subclases 1, 2, 3 o IgM.
2. Proteína C reactiva.
3. Proteína beta de la amiloide.
Por lo tanto esta vía conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.

Activación del complejo C1
Esta ruta comienza su activación con la unión del C1
al inmunocomplejo.
El componente C1 está formado por 3 subunidades
proteicas: q, r, s. que en el momento de la
activación se unen entre sí por enlaces
dependientes del calcio formando un complejo
constituido por 1 unidad de C1q, 2 unidades de C1r
y 2 unidades de C1s.
La molécula C1q tiene 2 partes una globular y otra
fibrilar.

Activación del complejo C1 (2)
Para que se produzca la activación del C1q este debe
estar unido por su región globular al menos a 2 dominios
de diferentes fracción Fc, estos dominios son el CH2 de la
IgG y el CH3 ó CH4 de la IgM.
Esta unión induce en él un cambio conformacional que
activa una molécula de C1r, esta molécula por
autocatálisis activa la otra molécula C1r y estas 2 C1r
activadas producen hidrólisis de las 2 C1s quedando estas
activadas con actividad de esterasa.
Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de
opsonización dado que su función es ser la enzima que
inicia la vía clásica.

Activación del C4 y C2
El siguiente paso en esta cascada de reacciones es la
rotura catalítica de C4 por C1s en 2 fragmentos una
mayor b y uno menor a que queda libre y tiene una débil
actividad anafilotóxica.
El C4b se une al CR1 que se encuentra en la superficie de
los microorganismos y forma el C4bCR1.
Este C4bCR1 actúa sobre el C2 en presencia de Mg y C1s y
lo va a escindir en 2 fragmentos uno grande que en este
caso es el a y uno pequeño que es el b el cual queda libre.
El C2a se une al C4b y forman la convertasa del C3 que
tiene actividad esterásica..

Activación del C3 (1)
La convertasa del C3 ( C2aC4b) va a actuar sobre el C3 y lo va a
dividir en 2 fragmentos : el C3a que queda libre y tiene
actividad de anafilotoxina y participa:
a) Amplificando la respuesta inflamatoria.
b) Aumentando la permeabilidad capilar.
c) Produce constricción de la musculatura lisa.
d) Aumenta la liberación de histamina y otros mediadores
por parte de los mastocitos.
El otro fragmento C3b se va a unir en la membrana celular al
complejo C2aC4b formando la convertasa del componente C5.
También puede unirse al CR1 y cuando lo hace actúa como
opsonina y favorece el proceso de fagocitosis.

Activación del C3 (2)
• Este C3b es un componente inestable y va a
producir en su catabolismo C3bi, C3d, C3g los
cuales se vana a unir a distintos receptores
para el complemento presentes en distintas
células del SI.
• El C3bi se conoce como C3 (H2O) o tioéster
hidrolizado y va a interactuar con los factores
B y D de la vía alterna.

Complejo de ataque a la membrana (1)
El complejo C2aC4bC3b o convertasa del factor 5 va a
actuar sobre este factor y lo va a escindir en 2
fragmentos el C5a que queda libre y tiene actividad de
anafilotoxina y el C5b que va a unirse a los componentes
C6 y C7 formando el complejo trimolecular C5bC6C7 que
es el que constituye el complejo de ataque a la
membrana el cual va a adherirse a la membrana celular
en un lugar diferente a donde los hace el C3b.
Este complejo C5bC6C7 va activar al componente C8
iniciándose el daño o lesión a la membrana que es poco
estable.

Complejo de ataque a la membrana (2)
Este complejo C5bC6C7 también va a activar el componente
C9 .
Este C9 activado permite que dentro de las capas bilípidicas
de la membrana celular se incrusten 6 moléculas de C9
formando un microtúbulo que va a establecer una solución de
continuidad entre el medio externo de la células y el
citoplasma, a través de esos microtúbulos entra agua a la
célula y se produce el estallido osmótico de la misma con su
consiguiente destrucción.
El C9 es estructuralmente homólogo a la perforina que se
encuentra en los LTc y NK que es responsable de la formación
de poros en la célula.

Resumen de la vía clásica
Las reacciones de este sistema van a dar origen a una serie de
péptidos con actividad enzimática y complejos peptídicos.
Al irse estructurando cada complejo este tiene una
especificidad diferente al que lo precedió y va a interactuar
con las siguientes proteínas de la cascada.
Cada enzima va a reaccionar con múltiples moléculas del
siguiente sustrato hasta que su actividad decaiga o sea
inhibida por las proteínas reguladoras que están presentes en
la célula y en el plasma, por lo tanto un número limitado de
inmunocomplejos van a traer como consecuencia la activación
de grandes números de moléculas del complemento.

Vía alternativa o del properdín
Filogenéticamente es más primitiva que la clásica.
Se activa
a) Por polisacáridos y estructuras poliméricas
similares (LPS bacterianos producidos por
bacterias gram negativas).
b) En presencia de IgA.
Opera antes que la vía clásica entre en acción por lo
que constituye un mecanismo de defensa
importante en los estadios iniciales de la infección,
cuando aún no se han sintetizado grandes
cantidades de An.

Vía alternativa (2)
Esta vía conecta con el sistema de inmunidad
natural interaccionando directamente con la
superficie del microorganismo.
Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo
en de presencia de determinadops factores se
amplifica.
Por lo tanto en esta vía se distinguen 2 situaciones:
a) El estado de reposo.
b) El estado de activación.

Estado de reposo de la vía
alternativa(1)
En condiciones normales en el plasma el factor
C3 se escinde continua y lentamente dando
pequeñas cantidades de C3b.
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza
espontáneamente en agua y da una forma
activada o tioéster hidrolizado ( C3bi).
Este C3bi se une al factor B y genera el complejo
C3biB.

Estado de reposo (2)
Sobre el complejo C3biB actúa el factor d y escinde
al factor b en 2 fragmentos;
a) Ba que queda libre.
b) Bb que se une al C3bi formando el complejo
C3biBb el cual va actuar como convertasa del factor
C3 en fase fluída esciendolo en 2 fragmentos C3a y
C3b.
Como este C3b está en fase fluída la mayor parte de
él se hidroliza en agua y se inactiva y la otra parte se
une al factor H.

Estado de reposo (3)
Sobre el C3bH actúa el factor I separándolos, el
factor H vuelve al suero y entonces el factor i actúa
sobre el C3b que quedó solo y lo inactiva
convirtiéndolo en iC3b.
Sobre el iC3b actúa el factor I escindiéndolo en C3c
(fragmento pequeño) y C3g (fragmento mayor
inactivo).
Este C3b tiene una vida media muy corta y existen
mecanismos de regulación que mantienen en bajo
nivel el funcionamiento de este circuito.

Estado de activación o amplificación
de la vía alterna
Cuando el C3b se une a las membranas de las bacterias,
hongos o parásitos hace que los mecanismos de
regulación que bloquean la amplificación del estado de
reposo dejen de funcionar.
A este C3b se une el factor B y forma el complejo C3bB.
Sobre este complejo C3bB actúa el factor D y escinde al
factor B en 2 fragmentos:
a) Ba que tiene efecto sobre los macrófagos y promueve
su adherencia a las membranas.
b) Bb que se une al C3b y forma el complejo C3bBb que
es la convertasa del factor C3.

Estado de activación(2)
Este complejo C3bBb es muy inestable y se disocia
rápidamente por lo que se estabiliza por su unión a la
properdina o factor P formando entonces el complejo C3bBbP
que es estable y que constituye la convertasa de la ruta
alternativa.
La properdina es una molécula compuesta por 6 unidades de
estructura similar que circula en la sangre como dímeros o
trímeros, es sintetizado por los macrófagos, LT y PMN.
Este complejo C3bBbP actúa sobre el factor C3 y lo escinde en
2:
a) C3a
b) C3b

Estado de activación (3)
Este C3b se une al complejo c3bBbP y forma el
complejo C3bBB3b que retroalimenta el circuito uy
consigue su amplificación.
Este complejo va a ser la convertasa del factor C5
de esta víay va a iniciar la vía lítica que lleva a la lisis
de los gérmenes.
De aquí en adelante ocurre igual que en la vía
clásica.
También puede amplificar esta vía el factor C3b
originado en la vía clásica, lo que indica que ambas
vías estan interconectadas.

Resumen de la vía alternativa
El factor D de esta vía es similar al C1 de la
clásica y el factor B al C2.
En esta vía la activación es circular y no
secuencial como en la clásica.
Esta vía suple cuando hay deficiencias genéticas
de los componentes C1, C2, C4.

Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la clásica .
Se activa sin la necesidad de la presencia de
anticuerpos por lo tanto pertenece al sistema de
inmunidad natural.
Se activa por medio de una proteína ligadora de
manosa (MBP) que detecta residuos de este azúcar
en la superficie de las bacterias.
Ella se une preferentemente a los extremos de
manosa, fructosa y glucosamina de polisacáridos o
glucoproteínas de la membrana de gran variedad de
bacterias.

Vía de las lectinas (2)
Esta MBP tiene un parecido estructural con el C1q y tiene
sus propias serín proteasas (MASP-1 y 2) que tienen
homología con el C1r y C1s respectivamente.
Cuando la MBP se une a estos carbohidratos produce la
asociación de estas 2 serín proteasas y la formación de
este complejo trimolecular activa estas serin proteasas
(MASP – 1 y 2).
Una vez activadas las MASP actúan sobre el C4 y C2 para
producir una convertasa para el C3 que va ser la misma
de la vía clásica.
A partir de la activación de C5 la vía es similar a la clásica..

Regulación del complemento (1)
Este sistema está muy bien regulado por varias
proteínas solubles y asociadas a la membrana,
estos mecanismos tienen 2 funciones
principales:
1. Limitar o detener la activación del
complemento frente a estímulos fisiológicos.
2. Evitar la activación anormal o espontánea de
este sistema sin la presencia de An y
microorganismos.

Regulación de la vía clásica
1. Todos los componentes son regulados por el C1-INH que disocia C1r
y C1s de C1q.
2. C3a: es regulado por el C3a-INA.
3. C3b es regulado por los factores H eI.
4. C4a es regulado por el C3a-INA.
5. C4b es regulado por la proteína C4-BP y el factor I. ellas facilitan la
degradación de C4b por el FI además la C4BP previene la asociación
de C2a al C4b bloqueando la formación de la C3 convertasa.
6. C5a: es regulado por el C3a-INA.
7. C5bC6C7 es regulado por la proteína S o vitronectina que hace que
este complejo no pueda unirse a membranas cercanas,
8. C5bC6C7C8 es regulado por el Cd59 que se une a este complejo y
evita el ensamblaje del C9 y el CAM.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
1. DAF ( factor acelerador del decaimiento)
bloquea la asociación del factor B al C3b y así
previene la formación de C3 convertasa.
Además acelera la disociación de; Bb del C3b
en la convertasa ya formada lo que para la
producción de C3b adicional.
2. CR1 se une al C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Además la unión del Cr1 a C3bBb disocia bb del
complejo.

Regulación de la amplificación de la vía
alternativa
3. Factor H enlaza C3b y facilita su degradación
enzimática por el factor I.
Resumiendo podemos decir que este circuito
está regulado por el bloqueo de C3 convertasa y
la disociación de la misma.

Productos de activación del
complemento con actividad biológica
1. C2b: Tiene actividad procinina, produce cinina la cual
provoca inflamación.
2. C3a,C4a,C5a: Tienen actividad de anafilotoxinas.
3. C3b,C4b: actúan como opsoninas.promueven la
fagocitosis por enlaces a receptores de complemento
(CR1).
4. C5a, CAM: Son factores quimiotácticos.
Además el C5a es un potente activador de neutrófilos,
basófilos y macrófagos e induce la adhesión de las células
del endotelio vascular.
4. iC3b, C3d, C3e: se unen a diferentes células a través de
diferentes receptores y modulan sus funciones.

Funciones del complemento
1. Acción citolítica ( lisis de microorganismos):
C5bC6C7C8C9.
2. Acción anafilotóxica : C4a, C3a, C5a.
3. Acción quimiotáxica ( atraer neutrófilos al lugar de la
agresión): C5a
4. Opsonización: C3b, iC3b.
5. Aclaración de inmunocomplejos: C3b.
6. Acción reguladora de la respuesta inmune: C3b, C3d.
7. Coadyuvar en la limpieza de células apoptóticas.
8. Activar fagocitos y células NK.

Enfermedades por defecto del
complemento
I. Vía clásica:
a) Déficit del C1INH produce angioedema
hereditario por sobreproducción de C2b que
es procinina.
b) Déficit de C1, C2, C4 predispone al LES
porque al estar en déficit estos factores los
complejos inmunes no se opsonizan y se
acumulan y precipitan en los tejidos
produciendo inflamación.

Enfermedades por déficit del
complemento (2)
II. Vía de las lectinas:
a) Déficit de MBL produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas en niños e
inmunodeprimidos por incapacidad para iniciar
la vía de las lectinas.
III. Vía alternativa.
a) Déficit de los factores B y D produce
susceptibilidad a infecciones piógenas
bacterianas por insuficiente opsonización de las
bacterias.

Enfermedades por déficit de los
factores del complemento (3)
b) Déficit de C3 produce susceptibilidad a infecciones
bacterianas por insuficiencia en la opsonización de las
bacterias e incapacidad para usar la vía de ataque a la
membrana.
c) Déficit de C5, C6,C7, C8, C9 produce susceptibilidad a
infecciones bacterianas gram negativas por incapacidad para
atacar la membrana de las bacterias gram negativas.
c) Déficit de properdina produce suceptibilidad a meningitis
por insuficiente opsonización de las bacterias.
d) Déficit de factores H e I produce deficiencia de C3 y
susceptibilidad a infecciones bacterianas por actividad
descontrolada de la vía C3 provocando el consumo del mismo.