Transcript EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

UNIVERSIDAD DE SANTANDER UDES
MEDICINA VETERINARIA
INMUNOLOGIA Y VIROLOGIA VETERINARIA
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
 La inmunidad innata cumple un papel de
erradicación de los agentes patógenos gracias
a procesos humorales y celulares. En el caso de
la inmunidad humoral no específica, se puede
mencionar el sistema del complemento.
INMUNIDAD
ESPECIFICA
CELULAR:
Macrófagos - PAMP
HUMORAL :Sistema
Complemento
INESPECIFICA
CELULAR: Linfocitos T
cito tóxicos.
HUMORAL:
Inmunoglobulina
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
 Es un sistema de defensa y limpieza ,
constituido por una serie de proteínas
solubles, transportadas por la sangre, que
une de manera covalente proteínas
específicas a la superficie microbiana.
 Proteínas plasmáticas (opsonizar e inducir
respuesta inflamatoria.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
 Puede ser activado por Ag luego de
reaccionar con Acs formando complejo AgAcs, al hacerlo sus proteínas se solidifican y
adhieren a la superficie de las células,
gérmenes o moléculas que
deben ser
destruidas
liberando
simultáneamente
moléculas pequeñas que incrementan la
fagocitosis y amplían los mecanismos de
inflamación.
EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
 Está formado por unas 30 glucoproteinas y
fragmentos que se encuentran en el suero y
otros líquidos orgánicos de forma inactiva.
 Su nomenclatura C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8,
C9.....
 Factores B, D, H e I, properdina (P).
 Lectina enlazante de manosa (MBL), asociadas
a serinproteasa MASP1 – MASP2.
 C1 inhibidor (C1-INH, serpin), C4-enlazante de
proteínas (C4-BP), factor de declinación
acelerada
(DAF),
receptor
1
del
complemento(CR1), proteína-S (vitronectina).
PRODUCCION DEL SISTEMA
COMPLEMENTO.
 Hígado (hepatocito):FactoresC3, C6 y C9 y el
inhibidor del C1, así como el properdín y el factor







B de la vía alterna.
Bazo:C6 y el C8.
Macrófagos: C4 y el C2.
Células epiteliales del intestino: C1
Tejido adiposo: factor D
Fibroblastos:C2, C3, C5 y C9.
Riñón: C3 y C4.
Neumocitos: C3,C9.
FUNCIONES DEL SISTEMA
COMPLEMENTO.
 Actúa como opsonina para los fagocitos.
 Induce liberación de mediadores de inflamación.
 Destruye bacterias y células por acción lítica
sobre las membranas.
 Atrae PMN al lugar de la agresión.
 Procesa e inactiva complejos Ag–Ac.
 Activa LB.
 Activa los fagocitos y NK
 Coadyuvante en la limpieza de células
apoptósicas.
FUNCIONES DEL SISTEMA
COMPLEMENTO.
 El objetivo básico del sistema es lograr la
deposición de fragmentos del complemento
sobre los blancos patológicos para la
opsonización, lisis y liberación de péptidos
que promuevan la respuesta inflamatoria,
éste participa en la regeneración y reparación
fisiológica de los tejidos.
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
 Es
un proceso repetitivo, en el cual
intervienen enzimas tipo proteasas de serina,
existen diferentes vías que convergen en la
activación de su componente central: C3.
 Vía clásica.
 Vía alterna.
 Vía lectinas.
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO
VIA
INICIADORES
COMPLEJOS INMUNES.
CLASICA
CELULAS APOPTÓTICAS.
ALGUNOS VIRUS Y BACTERIAS GRAM
NEGATIVAS.
PROTEINA C REACTIVA.
LECTINAS
ALTERNA
MICROORGANISMOS CON GRUPOS
MANOSA TERMINALES.
BACTERIAS, HONGOS, VIRUS Y
CELULAS TUMORALES.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Se inicia tras la unión Ag-Ac y siempre que el
anticuerpo que participe en ello sea del tipo
IgM o IgG.
 La interacción entre estos suscita cambios en
la conformación molecular del fragmento Fc
de la inmunoglobulina. Estos cambios
generan un sitio de adhesión para C1
expuestos en la sección CH2 de la partícula
del anticuerpo.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 La molécula de C1 está formada por subunidades
C1q (que posee seis brazos helicoidales y un
tallo), 2 subunidades C1r y 2 subunidades C1s.
 Se desarrolla la interacción complejo anticuerpoantígeno + cabezas globulares de la estructura
helicoidal de C1q. Se requiere, por lo menos, la
participación de dos sitios de unión a C1q.
 La IgM por su parte, expone más sitios de
adhesión. Esto explica el porqué la Ig M es más
propensa a activar el sistema.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 La interacción entre la región Fc y C1q activa
a C1r adquiriendo propiedades de
serinproteasa, C1r .
 C1r por su parte, clivará a C1s generando su
forma activa: C1s.
 C1s tiene dos sustratos, C2 y C4. Será primero
C4 quien interactúe con él produciendo C4a y
C4b . C4b se fijará a la membrana de la célula
blanco, C4a difunde hacia el plasma.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 C2 por su parte, encuentra un sitio de unión en
C4b, como todo este complejo se encuentra
cerca de C1s , C2 es clivado por ésta generando
C2a y C2b. En este caso, el fragmento más
pequeño es C2b (que difunde hacia el plasma)
quedando unido a C4b el fragmento C2a.
 Queda formado el complejo C4b2a (C4b + C2a).
A éste se le denomina "Convertasa de C3",
porque justamente C3 es su sustrato a quien
activa generando C3a y C3b.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 La convertasa C4b2a es capaz de generar
decenas de moléculas de C3b, por ello se le suele
llamar a este paso "amplificador".
 C3b se unirá a C4b2a generando C4b2a3b,
complejo que recibe el nombre de "Convertasa
de C5". La subunidad C3b de este complejo se
unirá a C5 para que el resto lo hidrolize
generando C5a y C5b. C5b es un componente
clave para la formación del "sistema de ataque"
a
la
membrana
celular.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Participan aquí C5b, C6, C7, C8 y C9 con la
finalidad de formar una estructura molecular
conocida como complejo de ataque a la
membrana. Éste se insertará en la misma a
fin de permitir el ingreso masivo de iones,
partículas y agua provocando la pérdida de la
estabilidad
celular
y
su
muerte.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 C5b se une a la membrana celular, siempre en la
región hidrófila externa de esta.
 C5b se une a C6 formando C5b6.
 C5b6 interactúa con C7 formando un complejo
que comienza a exponer regiones hidrófobas
capaces de penetrar a la sección interna de la
bicapa lipídica, el complejo recibe el nombre de
C5b67.
 C8 se une a C5b67 formando un pequeño poro de
10 amstrong capaz de destruir glóbulos rojos
pero
no
células
con
núcleo.
VIA CLASICA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Finalmente, varias unidades C9 se unen al
complejo C5b678 generando un poro que
mide entre 70 y 100 Amstrong.
 Por él puede ingresar a la célula una gran
cantidad de iones, moléculas y agua a la vez
que se pierden electrolitos importantes
desembocando en la muerte de la misma.
VIA ALTERNA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 La vía alternativa fue originalmente descrita como el
sistema de la Properdina.
 Glicoproteína existente en el plasma sanguíneo, en
donde interviene en la activación del complemento.
Posee una actividad bactericida y desempeña un
papel importante en la inmunidad natural.
 Proteínas C3, factor B, factor D y Properdina. La vía
alternativa no necesita anticuerpos para activarse.
 Un requerimiento inicial para la activación es la
presencia de C3b, el cual es generado en forma
continua en cantidades pequeñas en la circulación.
VIA ALTERNA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Esta activación se produce muy probablemente
después de la ruptura inducida por agua del
enlace tioester en C3, el cual reacciona con los
factores B y D para generar un encima de fase
liquida capaz de fragmentar a C3 en C3a y C3b.
 Involucra un paso llamado de amplificación,
donde el complejo 'Convertasa de C3' genera
C3a y C3b en cantidad. Este C3b interactuará
opsonizando células blanco o agentes
patógenos.
VIA ALTERNA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Por lo tanto la activación puede ser mediante
dos mecanismos:
 Activación secundaria a la actividad de la vía
clásica, que genera C3a y C3b.
 Por hidrólisis espontánea de C3 que forma C3a y
C3b.
 El C3b , se unirá en la membrana a antígenos
extraños. Una vez afianzado a éstos puede
servir como sitio de unión del Factor soluble
B.
VIA ALTERNA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 El factor B unido a C3b genera el complejo C3bB
que se encuentra estabilizado por magnesio y
que sufre un clivaje por parte de otro factor
llamado Factor D. Produce a partir del factor B
los productos Ba y Bb, el primero difunde hacia
el plasma y el segundo queda anclado en el
complejo formando C3bBb.
 El complejo C3bBb funciona como convertasa de
C3 amplificando la reacción tal como en la vía
clásica.
VIA ALTERNA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Pero para que el complejo C3bBb funcione
requiere de la unión a una proteína sérica
llamada Properdina.
 El C3b generado por el complejo C3bBb se
une a este mismo constituyendo una
molécula más grande llamada C3bBb3b,
complejo análogo al C4b2a3b de la vía clásica
también llamada 'Convertasa de C5‘.
VIA ALTERNA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 C3bBb3b toma por sustrato a C5 generando
C5a y C5b. C5a difunde hacia el plasma y C5b
se fija a la membrana de la célula blanco para
continuar con el desenlace común a todas las
vías con la formación del complejo de ataque
a la membrana. (C6 - C7 - C8 - C9).
VIA LECITINA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Dentro de la familia de las colectinas, se encuentra la
proteína MBL la cual es capaz de unirse a un amplio
espectro de hidratos de carbono.
 Estos hidratos de carbono se encuentran presentes
con mucha frecuencia en las superficies celulares de
varios microorganismos.
 La unión de MBL a estos componentes desencadena
la activación de proteasas asociadas a ella llamadas
MASP-1 y MASP-2.
VIA LECITINA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
 Todo este complejo es similar al componente
C1 que actúa en la vía clásica. (con sus
subunidades C1q, C1r, C1s).
 MASP-2 cumple una función análoga a C1s,
toma como sustrato a C2 y C4 generando
C2a, C2b, C4a y C4b.
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VIA LECITINA DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO
Formación del complejo "convertasa de C3":
C4b2a .
Amplificación del proceso, generación de más C3b
y C3a.
Unión de C3b al complejo C4b2a: formación de
convertasa de C5 (C4b2a3b).
Clivaje de C5 en C5a - C5b.
Unión de C5b a C6, C7, C8. Formación de un poro
pequeño.
Ensamblaje de C9 y formación del poro mayor con
la consecuente muerte celular.
VIA S DE ACTIVACION DEL
COMPLEMENTO