ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИЕПИЛЕПТИКА проф. др Наташа Ђорђевић Катедра за фармакологију и токсикологију Факултет медицинских наука Универзитет у Крагујевцу Фармакогенетика • Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја генетике.
Download ReportTranscript ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНТИЕПИЛЕПТИКА проф. др Наташа Ђорђевић Катедра за фармакологију и токсикологију Факултет медицинских наука Универзитет у Крагујевцу Фармакогенетика • Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја генетике.
Slide 1
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 2
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 3
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 4
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 5
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 6
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 7
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 8
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 9
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 10
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 11
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 12
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 13
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 14
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 15
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 2
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 3
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 4
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 5
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 6
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 7
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 8
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 9
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 10
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 11
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 12
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 13
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 14
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.
Slide 15
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
АНТИЕПИЛЕПТИКА
проф. др Наташа Ђорђевић
Катедра за фармакологију и токсикологију
Факултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
Фармакогенетика
• Фармакогенетика је наука која се бави испитивањем утицаја
генетике на индивидуалну реакцију на лекове
• Основни циљеви фармакогенетике подразумевају:
• побољшање ефикасности лечења
• смањење учесталости нежељених дејстава лекова
• Фармакогенетика има практичну примену када:
•
•
•
•
•
•
постоје значајне интер-индивидуалне разлике у одговору на лек
лек има малу терапијску ширину
у диспозицији лека учествују полиморфни протеини
постоји доказан утицај генетике на исход лечења
болест и/или могући нежељени ефекти су превише озбиљни
одговор на терапију и/или нежељене ефекте је тешко пратити
Епилепсија
•
•
•
Епилепсија је једно од најчешћих неуролошких обољења, чије је
лечење непредвидљиве ефикасности и безбедности
• једна трећина пацијената остаје резистентна на терапију
• озбиљне нежељене реакције често условљавају прекид лечења
Лечење епилепсије подразумева ''trial and error'' приступ
• дозе лекова прилагођавају се након започете терапије, према
постигнутој концентрацији лека у крви и терапијском одговору
• оптимизација терапије често траје веома дуго
Варијабилност у одговору на терапију делом је последица
индивидуалних генетских карактеристика пацијената
• на фармакокинетику антиепилептика утичу ензими и
транспортери кодирани полиморфним генима
• на фармакодинамику антиепилептика утичу рецептори кодирани
полиморфним генима
Фармакогенетика антиепилептика
- истраживања • Генотипизација
• детекција појединачних варијација гена
• скенирање генотипа (GWAS)
• Фенотипизација
• мерење активности појединих протеина
• Студије асоцијација
• утврђивање везе између генотипа и фенотипа
• утврђивање клиничке значајности
• укључивање осталих фактора утицаја
Фармакогенетика антиепилептика
- примери истраживања •
•
•
•
•
Abe T, et al. Association between SCN1A polymorphism and
carbamazepine-resistant epilepsy. Br J Clin Pharmacol. 2008
Aug;66(2):304-7.
Guo Y, et al. Effects of UGT1A6, UGT2B7, and CYP2C9 genotypes on
plasma concentrations of valproic acid in Chinese children with epilepsy.
Drug Metab Pharmacokinet. 2012;27(5):536-42.
Lovrić M, et al. Association between lamotrigine concentrations and
ABCB1 polymorphisms in patients with epilepsy. Ther Drug Monit. 2012
Oct;34(5):518-25.
Puranik YG, et al. Association of carbamazepine major metabolism and
transport pathway gene polymorphisms and pharmacokinetics in patients
with epilepsy. Pharmacogenomics. 2013 Jan;14(1):35-45.
Twardowschy et al. The role of CYP2C9 polymorphisms in phenytoinrelated cerebellar atrophy. Seizure. 2013 Apr;22(3):194-7.
Фармакогенетика антиепилептика
- клиничка примена • Заснива се на фармакогенетском тесту
• алтернатива ''one drug/dose fits all'' и ''trial and error'' приступу
• Фармакогенетски тест мора бити:
•
• аналитички и клинички валидан
• клинички значајан и исправно интерпретиран
Рутинско фармакогенетско тестирање пацијената са епилепсијом пре
почетка лечења тренутно се препоручује* за:
• карбамазепин
• фенитоин
• валпроичну киселину
• клобазам
*http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacoge
netics/ucm083378.htm
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија, биполарни поремећај, тригеминална неуралгија
• Бројна и опасна нежељена дејства
• до 30% свих пријављених нежељених реакција на лекове
• у до 20% болесника условљавају прекид терапије
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP3A4, CYP3A5, EPHX1, UGT2B7, CYP1А2, CYP2C8
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Карбамазепин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 100-200mg дневно
• деца: почетна доза 10-20mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 4 до 12 μg/ml (17-50 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 (такође и HLA-A*3101) повећава ризик од
развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена (такође и HLAA*3101), као генетски маркер за леком изазвани SJS/TEN
синдром, пре увођења лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/016608s10
3,018281s051,018927s044,020234s035lbl.pdf
Фенитоин
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: парцијална и тоничко-клоничка
епилепсија и статус, конвулзије код повреда/у неурохирургији,
тригеминална неуралгија
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ЦНС и ГИТ
• најопаснија су потенцијално летална (SJS, TEN)
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5,
EPHX1, UGT, COMT
• делује на полиморфни рецептор Nav1.3
• кодиран геном SCN2A
• имунолошки условљене нежељене реакције
• полиморфни HLA гени
Фенитоин
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• одрасли: почетна доза 200mg дневно
• деца: почетна доза 5mg/kg телесне тежине дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 10 до 20mg/l (40-80 μmol/l)
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• HLA-B*1502 повећава ризик од развоја SJS/TEN синдрома
• повезаност уочена код Азијата
• FDA препоручује генотипизацију HLA-B гена, као генетски
маркер за леком изазвани SJS/TEN синдром, пре увођења
лека у терапију код Азијата
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/008762s05
0,010151s038lbl.pdf
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: све врсте епилепсија, неуропатски
бол, профилакса мигрене
• Бројна нежељена дејства
• најчешће захваћени ГИТ, ЦНС и РЕС
• најопаснији је хемијски хепатитис
• Веза између генотипа и фенотипа
• генетски су условљене нежељене реакције
• мутација POLG гена (митохондријална ДНК полимераза γ)
• мутације гена значајних за циклус уреје: NAGS (Nацетилглутамин синтетаза), CPS1 (карбамоил фосфат
синтетаза 1), ASS1 (аргининсукцинат синтетаза 1), OTC
(орнитин транскарбамилаза), ASL (аргининсукцинат лиаза),
ABL2 (c-abl онкоген 2)
Валпроична киселина
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• почетна доза 10 до 15 mg/kg дневно
• доза се повећава за 5 до 10 mg/kg недељно до оптимума
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према концентрацији лека у крви:
терапијски опсег од 50 до 100mg/l
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• мутације POLG гена (A467T и W748S) повећавају ризик од
инсуфицијенције јетре и смртног исхода
• мутације NAGS, CPS1, ASS1, OTC, ASL и ABL2 гена повећавају
ризик од хепатичке енцефалопатије и смртног исхода
• FDA препоручује генотипизацију POLG, NAGS, CPS1, ASS1,
OTC, ASL, ABL2 пре увођења лека у терапију
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/018081s05
6lbl.pdf
Клобазам
- пример клиничке примене • Индикације у неурологији: додатна терапија у реѕистентним
епилепсијама, укључујући Lennox-Gestaut Sy код старијих од 2
године
• бројна нежељена дејства
• најчешће захваћен ЦНС
• Веза између генотипа и фенотипа
• метаболише се полиморфним ензимима
• гени CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6
• делује на полиморфни рецептор GABAA
• кодиран геном GABR
• активни метаболит N-дезметил-клобазам
• превођење посредовано CYP2C19
Клобазам
- пример клиничке примене • Дозирање:
• ''one drug/dose fits all'' приступ
• деца: почетна доза 5-10mg дневно
• ''trial and error'' приступ
• прилагођавање дозе према ефикасности и безбедности до
максимално 20-40mg дневно
• Дозирање које укључује фармакогенетику:
• код CYP2C19 спорих метаболизера (носиоци CYP2C19*2) ниво
активног метаболита клобазама је 2-5 пута већи него код
екстензивних метаболизера
• око 10% белаца су CYP2C19 спори метаболизери!
• FDA препоручује почетну дозу од 5mg дневно и титрирање дозе до
максимално 20mg дневно кодCYP2C19 спорих метаболизера
• http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202
067s002,203993s002lbl.pdf
Фармакогенетика антиепилептика
- уместо закључка • Фармакогенетика антиепилептика има за циљ оптималан
терапијски одговор и смањење нежељених ефеката и
токсичности у лечењу епилепсије.
• Захваљујући дугогодишњим истраживањима, за поједине
антиепилептике данас је доступна аналитички и клинички
валидна фармакогенетска информација.
• Уз потврду о клиничкој значајности, на лекарима је да, за
добробит својих пацијената, потребу за фармакогенетским
тестом препознају, а резултате исправно интерпретирају.