Рационална примена антибиотика проф. др Слободан Јанковић Подела антибиотика • Бактериостатици • Бактерициди Бета-лактамски антибиотици • • • • Пеницилини Цефалоспорини Карбапенеми Монобактами Пеницилини • Синтетише их гљивица Penicillium • Постижу терапијску концентрацију у већини ткива • Слабо продиру.
Download ReportTranscript Рационална примена антибиотика проф. др Слободан Јанковић Подела антибиотика • Бактериостатици • Бактерициди Бета-лактамски антибиотици • • • • Пеницилини Цефалоспорини Карбапенеми Монобактами Пеницилини • Синтетише их гљивица Penicillium • Постижу терапијску концентрацију у већини ткива • Слабо продиру.
Slide 1
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 2
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 3
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 4
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 5
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 6
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 7
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 8
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 9
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 10
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 11
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 12
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 13
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 14
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 15
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 16
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 17
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 18
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 19
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 20
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 21
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 22
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 23
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 24
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 25
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 26
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 27
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 28
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 29
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 30
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 31
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 32
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 33
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 34
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 35
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 36
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 37
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 38
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 39
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 40
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 41
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 42
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 43
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 44
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 45
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 46
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 47
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 48
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 49
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 50
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 51
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 52
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 53
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 54
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 55
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 56
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 57
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 58
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 59
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 60
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 61
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 62
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 2
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 3
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 4
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 5
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 6
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 7
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 8
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 9
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 10
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 11
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 12
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 13
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 14
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 15
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 16
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 17
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 18
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 19
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 20
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 21
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 22
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 23
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 24
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 25
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 26
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 27
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 28
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 29
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 30
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 31
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 32
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 33
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 34
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 35
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 36
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 37
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 38
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 39
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 40
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 41
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 42
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 43
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 44
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 45
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 46
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 47
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 48
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 49
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 50
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 51
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 52
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 53
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 54
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 55
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 56
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 57
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 58
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 59
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 60
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 61
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol
Slide 62
Рационална примена
антибиотика
проф. др Слободан Јанковић
Подела антибиотика
• Бактериостатици
• Бактерициди
Бета-лактамски антибиотици
•
•
•
•
Пеницилини
Цефалоспорини
Карбапенеми
Монобактами
Пеницилини
• Синтетише их гљивица Penicillium
• Постижу терапијску концентрацију у већини
ткива
• Слабо продиру у ЦНС
• Излучују се преко бубрега
• Нежељена дејства: преосетљивост,
нефритис, неуротоксичност
Природни пеницилини
• Пеницилин Г, пеницилин В
Антистафилококни пеницилини
• Метицилин
• Нафцилин
• Оксацилин
• Диклоксацилин
• Клоксацилин
Аминопеницилини
• Амоксицилин +/- клавуланат
• Aмпицилин +/- сулбактам
Антипсеудомонасни пеницилини
• Карбеницилин
• Тикарцилин +/- клавуланат
• Пиперацилин +/- тазобактам
Цефалоспорини
– Структурно слични
пеницилинима
– Добро продиру у већину
ткива, 3. и 4. генерација у
ЦНС
– Излучивање преко
бубрега
– Нежељена дејства
– алергија
– неподношење
алкохола
– анти-витамин K
Монобактами
• Азтреонам
– један прстен
– узак спектар: грам-негативни
аероби
– Enterobacteriacea
– Pseudomonas
–
–
–
–
даје се IV/IM
излучује се преко бубрега
нема укрштене алергије
неж. дејства: флебитис, оспа,
пораст трансаминаза
Карбапенеми
• Меропенем/имипенем/ертапен
ем
–
–
–
–
–
–
–
широк спектар
активни против MRSA
дају се IV
продире у ЦНС
излучивање преко бубрега
циластатин
неж. дејства: еозинофилија,
неутропенија, проконвулзивно
дејство
Ванкомицин
•
•
•
•
•
•
•
Трициклични гликопептид
инхибира синтезу ћелијског зида
Делује на грам-позитивне бактерије
Користан за инфекције резистентне на бета-лактаме
Продире довољно у ЦНС
елиминација преко бубрега
Неж. дејства: флебитис, синдром црвеног човека,
ототоксичност, нефротоксичност
Инхибитори синтезе протеина
• Рибозом човека
– 80S
– 40S
– 60S
• Рибозом бактерије
– 70S
– 30S
– 50S
Тетрациклини
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces aureofaciens
реверзибилно блокирају 30S подјединицу
Продиру у синусе, пљувачку и сузе
Метаболизам у јетри-->излучивање у жучи-->
реапсорпција-->излуч. урином
• Неж. дејства: ГИ тегобе, хепатотоксичност,
фототоксичност, таложење у костима и зуб.
• Контраиндиковани код трудница и дојиља,код деце
испод 8 година
Аминогликозиди
•
•
•
•
•
•
•
Изоловани из Streptomyces и Micormonospora
Иреверзибилно блокира 30S подјединицу
активни транспорт у бактерију
слабо продиру у ткива и ЦНС
КОНЦЕНТРИШУ СЕ У ПЕРИЛИМФИ
излучивање преко бубрега
нефротоксичност, ототоксичност, неуротоксичност
Макролиди
• Макроциклични лактони
• Иреверзибилно блокира 50S подјед.
• Терапијске концентрације у орофарингеалним
и респираторним секрецијама
• Не продиру у ЦНС
• Метаболишу се у јетри, излучују у столици и
мокраћи
• Нежељена дејства: ГИ тегобе, ототоксичност,
хепатотоксичност
Други макролиди
• Кларитромицин
• Азитромицин
Хлорамфеникол
•
•
•
•
•
•
Изолован из Streptomyces
Реверзибилно се везује за 50S подјединицу
Широк спектар дејства
Индикован за тешке аеробне инфекције
Одлично продире у ЦНС
Метаболише се у јетри (инхибира P-450), излучује у
урину
• Нежељена дејства: дозно-зависна неутропенија,
апластична анемија, синдром сиве бебе
Клиндамицин
•
•
•
•
•
Полусинтетски дериват линкомицина
Иреверзибилно се везује за 50S подјединицу
Делује на анаеробе и грам + аеробе
Користан за инфекције главе и врата
Продире у пљувачку, плеурални простор, кост, али не у
ЦНС
• Метаболизам у јетри-->реапсорпција-->елиминација у
урину
• Нежељена дејства: оспа, неутропенија,
тромбоцитопенија, псеудомембранозни колитис
Инхибитори метаболизма
• Сулфонамиди
• Tриметоприм
• Спречавају стварање
фолне киселине,
неопходне у синтези
нуклеинских база
Сулфонамиди
• Потичу из протозила
• Компетитивни антагонисти
PABA-е
• Продиру у ЦНС и плаценту
• Метаболизам у јетри,
излучивање у урину
• Неж. дејства: оспа, ангиоедем,
Stevens-Johnson синдром,
керниктерус
• Избегавати у трудноћи и код
беба
Триметоприм
• Инхибира дихидрофолат-редуктазу
• 1000x већи афинитет за бактеријски, него за
хумани ензим
• Сличан спектар и фармакокинетика као код
сулфонамида
• Нежељена дејства: макроцитна анемија,
леукопенија
Ко-тримоксазол (TMP/SMX) Бактрим
• Делују синергистички
Инхибитори функције или
синтезе нуклеинских киселина
• Флуорохинолони
– Блокирају ДНК гиразу
– Концентришу се у синусима и мукози средњег ува, продиру у
хрскавицу и кости
– Делимични метаболизам у јетри-->излучивање преко
столице и урина
– Неж. дејства: мучнина, нестабилност, фототоксичност,
нефротоксичност, неуротоксичност, руптура тетива
– Не примењивати код трудница и дојиља
– ? употреба код деце—могућ ефекат на хрскавицу
Фосфомицин
• Инхибира стварање ћелијског зида, блокирајући
ензим УДП-Н-ацетилгликозамин-3енолпирувилтрансферазу
• Онемогућава везивање пептидних ланаца за
полисахаридне ланце (гликан)
• Користи се за лечење уринарних инфекција у само
једној дози од 3г орално
• Може се примењивати у трудноћи
Фосфомицин
• Делује на део сојева псеудомонаса, на
протеус, серацију, ешарихију коли, али и на
стафилокок
• Нежељена дејства: оштећење костне сржи,
нефротоксичност, провоцира напад
бронхијалне астме
• Бол у трбуху и главобоља
Основни принципи рационалне
примене
• На основу локализације инфекције, може се
претпоставити о ком узрочнику се ради
• Емпиријски изабрати антибиотик при првом
контакту са пацијентом
• Узети узорке за микробиолошки преглед пре
почетка примене антибиотика
Основни принципи рационалне
примене - наставак
• После 48-72 сата преиспитати
ефикасност антибиотика, и у светлу
микробиолошких налаза одлучити се за
наставак примене или промену
антибиотика
• Примењивати антибиотик довољно дуго
за инфекцију о којој је реч
Испитивање осетљивости
микроорганизама на антибиотике
• антибиограм са дисковима – говори
само да ли је бактерија осетљива или
не на одређени антибиотик
• Е-тест – одређује минималне
инхибиторне концентрације (МИК) за
сваки од антибиотика
Колико вреди антибиограм?
• антибиограм не разликује између контаминације и
инфекције; контаминација се не лечи
антибиотицима
• често in vitro осетљивост антибиотика не значи да
ће се исти ефекат остварити у организму човека;
примери антибиотика-микроорганизама код којих
је антибиорам непоуздан:
• пеницилин и хемофилус инфлуенце
• аминогликозиди и стрептококе, салмонеле, шигеле
• клиндамицин и фузобактерије, клостридије, ентерокок,
листерија
• цефалоспорини 3. и 4. генерације и ентерокок, листерија,
бартонела
• сви антибиотици сем ванкомицина и метицилин-сензитивни
стафилокок
• често се на месту инфекције не постиже довољна
концентрација антибиотика
Кључни фактори ефикасности
антибиотика
• На ефикасност антибиотика утичу два
елемента in vivo:
– Фармакокинетика,
– Фармакодинамика антибиотика, која
одређује везу између микроорганизма и
антибиотика током времена, узимајући у
обзир ефекте варијација у концентрацији
лека на динамику раста микроорганизма
Минимална инхибиторна
концентрација и клинички ефекат
• Осетљивост микроорганизма на антибиотик in vitro
се мери минималном инхибиторном концентрацијом :
константна концентрација лека која још увек
инхибира раст микроорганизама
• Међутим, концентрација лека in vivo није стална, тако
да ТРАЈАЊЕ концентрације лека у ткивима изнад
МИК-а одређеног микроорганизма детерминише
убијање бактерија in vivo.
Минимална инхибиторна концентрација
(MIC)
је најнижа концентрација лека која спречава
видљив раст микроорганизама на подлози
током
16 до 20 часова, на 35ºC
Минимална бактерицидна концентрација
(MBC)
је најнижа концентрација лека која може да
уништи 99,9% бактеријских ћелија у инокулуму
после 16 до 20 часова излагања леку на 35ºC
Сви антибиотици се могу
сврстати у две велике групе
• Антибиотици чији ефекат зависи од времена
у коме су микроорганизми изложени леку
• Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације лека којој су микроорганизми
били изложени (тј. од величине површине
испод криве, која је утолико већа, уколико се
лек примењује ређе)
Антибиотици чији ефекат зависи од
концентрације
• Ове лекове треба дозирати једном дневно,
јер су површина испод криве и максимална
концентрација већи
• Код респираторних инфекција ванболничких
пацијената треба постићи ПИК/МИК однос од
25 до 30
• У ову групу антибиотика спадају:
метронидазол, кетолиди, флуорохинолони и
аминогликозиди
Антибиотици чији ефекат зависи
од времена
• Убијање бактерија настаје када слободна фракција
лека у крви превазилази МИК одговарајућег
микроорганизма током бар 40-50% дозног интервала.
• Ово важи за екстраћелијске патогене, где је
концентрација лека у интерстицијалној течности у
директној равнотежи са нивоом у крви
• β-лактамским антибиотицима ефекат зависи од
времена, затим макролидима, тетрациклинима,
гликопептидима, триметоприму, линезолиду
Када је заправо ефекат
постигнут?
• Бактериостатски ефекат се постиже када је однос
површине испод криве СЛОБОДНОГ лека током 24
часа и МИК-а лека за одређени микроорганизам већи
од 25 до 30, или када је однос максималне
концентрације слободног лека и МИК-а већи од 3.
• Максимални бактерицидни ефекат се постиже када
је однос површине испод криве СЛОБОДНОГ лека
током 24 часа и МИК-а лека за одређени
микроорганизам већи од 100 до 125, или када је
однос максималне концентрације слободног лека и
МИК-а већи од 10 до 12.
ПОСТАНТИБИОТСКИ ЕФЕКАТ (PAE)
„Постантибиотски ефекат“ (PAE) је појам којим означавамо
спречавање раста бактерија које се наставља и после
престанка излагања антибиотику
Постантибиотски ефекат одражава време потребно
микроорганизму да се опорави од излагања антибиотику и
поново успостави нормалан раст
Ова појава је први пут описана четрдесетих година прошлог
века, у раним студијама о дејству пеницилина на стафилококе
и стрептококе
Фармакокинетски параметри који се користе за
одређивање микробиолошке активности
антибиотика су:
Максимална концентрација лека у плазми: Cp
Време полу-елиминације: Т ½
Пoвршина испод криве концентрација лека / време:
AUC
Време током кога је концентрација лека изнад
вредности
MIC или MBC
Концентрација лека (мг/л)
Cmax
Ke=нагиб силазног дела криве =
0.693/Т1/2
Cmax/2
Површина испод
криве (ПИК)
Минимална инхибиторна
концентрација
Време (часови)
При избору лека морамо узети у обзир и микробиолошку
активност и фармакокинетику
Нажалост, већина клиничара бира антибиотик само на
основу његове микробиолошке активности
То је лоша одлука. Можемо изабрати антибиотик са највећом
антимикробном активношћу на свету (најнижа MIC у односу на
дати микроорганизам), али ако он не доспе до жаришта
инфекције, нема резултата. И обратно. Добре фармакокинетске
предиспозиције, уз слабо антимикробно дејство, неће имати
задовољавајући исход
Зато морамо истовремено размотрити оба ова параметра;
дакле, важна је и фармакокинетика
Фактори које треба размотрити
приликом избора антибиотика
•
•
•
•
•
спектар дејства
продирање у инфламирана ткива
резистенција на антибиотике
нежељена дејства антибиотика
трошкови
– најважнија мера за смањење трошкова је прелазак са
парентералне на оралну терапију, јер сама и.в. примена
лека кошта око 10$)
– употреба антибиотика са дугим временом полу-елиминације
– монотерапија кад год је то могуће
Главни пут елиминације
антибиотика
• Хепатобилијарни
–
–
–
–
–
–
–
–
–
хлорамфеникол
доксициклин
макролиди
клиндамицин
метронидазол
изониазид
пиразинамид
рифампицин
итраконазол
• Ренални
–
–
–
–
–
–
–
бета-лактами
аминогликозиди
бактрим
флуорохинолони
ванкомицин
флуконазол
тетрациклин
Дозирање у инсуфицијенцији
јетре/бубрега
• Инсуфицијенција јетре
– ако је инсуфицијенција тешког степена, смањити дневну
дозу антибиотика који се елиминише преко јетре за 50%
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
преко бубрега у нормалној дози
• Инсуфицијенција бубрега
– ако је клиренс креатинина 40-60 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се излучује преко бубрега за 50%, док
дозни интервал остаје исти
– ако је клиренс креатинина 10-40 мл/мин, смањити дозу
антибиотика који се еллиминише преко бубрега за 50% и
удвостручити дозни интервал
– алтернативно, користити антибиотик који се елиминише
превасходно преко јетре
Бактерициди/бактериостатици
• за већину инфекција није важно да ли је
антибиотик који је изабран бактерицид или
бактериостатик
• бактерициди се морају користити само код
инфекција код којих је приступ леукоцита
бактеријама отежан: ендокардитис,
менингитис и фебрилна леукопенија.
Прелазак са парентералне на
оралну терапију
• прелазак на оралну терапију се спроводи одмах по
побољшању стања пацијента (обично после 72 сата)
• предности: смањење трошкова, скраћен боравак у
болници, мање инфекција и.в. линија
• могућ је само код антибиотика који имају добру
биоискористљивост: доксициклин, клиндамицин,
метронидазол,хлорамфеникол, амоксицилин,
бактрим, хинолони.
Трајање антибиотске терапије
• најчешће је 7 дана
• 3 до 5 дана код некомпликованих уринарних
инфекција
• продужена примена антибиотика је потребна код
следећих стања:
– 4 недеље – хронични отитис медија, хронични синуситис,
акутни остеомијелитис, хронични пијелонефритис, апсцес
мозга, субакутни бактеријски ендокардитис
– 6 недеља – акутни батеријски ендокардитис
– 3 месеца – хронични простатитис , апсцес плућа
– 6 месеци – ТБЦ, актиномикоза, хронични остеомијелитис
Егзацербација хроничног
бронхитиса
Dijagnoza
Najverovatniji
uzročnik
Terapija prvog
izbora
Alternativna
terapija i/ili
komentar
Za blagu bolest ne
davati antibiotik.
Za umereno tešku
bolest
Amoksicilin, 500
mg na 8h, oralno;
Kod težih infekcija
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom. Ako se
sumnja da su
uzročnici
mikoplazme,
primeniti
makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu
upotrebu.
Eritromicin,
azitromicin ili
klaritromicin
ako postoji
alergija na
penicillin.
Infekcije respiratornog trakta
Egzarcerbacija
hroničnog
bronhitisa
Virusi 25 - 50%;
Chlamydia
pneumoniae
Mycoplasma
pneumoniae,
Heamophilus
influenzae,
Streptococcus
pneumoniae,
Moraxella catarrhalis
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Blaga do umerena
pneumonija izazvana
van- bolničkim
uzročnikom, kod dece
mladje od 5 godina
Virusi,
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Mycoplasma pneumoniae
Amoksicilin
100mg/kg/dan,
podeljeno na tri doze
Ako se sumnja da su
uzročnici mikoplazme,
primeniti makrolide.
Cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Eritromicin, ako
postoji alergija na
penicilin, ili
azitromicin ili
klaritromicin.
Nivo dokaza: B
Stepen preporuke:
IIa
Vanbolnicka
pneumonija kod dece
starije od 5 godina i
odraslih
Mycoplasma
pneumoniae
Chlamydia pneumoniae,
Coxiella burnetti,
Streptococcus
pneumoniae
Azitromicin, 500mg
dnevno prvog dana,
zatim 250mg dnevno
Deca: 10mg/kg/dan
prvog dana, zatim
5mg/kg/dan.
ili
Klaritromicin, 500 mg
na 12h, oralno. Deca:
7.5 mg/kg na 12h,
oralno. Antibiotike
davati još 3-5 dana
pošto pacijent postane
afebrilan.
Doksiciklin ili
fluorohinolon kao
lek druge linije.
Najbolji odnos
troškovi/efekat
ima azitromicin.
Nivo dokaza: A
Stepen
preporuke:
I
ORL Infekcije
Tonsillopharyngitis
Virus (najverovatnije)
Ili
Streptococcus
pyogenes
Ne antibiotici
Fenoksimetilpenicili
n (penicilin V) 10
dana ili 1 injekcija
benzatinbenzilpenicilina ili
cefaleksin/cefadroks
il 10 dana.
Penicilin i dalje ima
najbolji odnos
troškovi/efekat.
Potrebna
desetodnevna
terapija zbog
prevencije
sekvela. U
slučaju alergije
na penicilin
upotrebiti
eritromicin 10
dana ili
azitromicin 5
dana. Izbeći
amoxycillin ili
ampicillin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Akutni sinuzitis
Streptococcus
pneumoniae,
Haemophilus influenzae,
Moraxella catharralis
Antibiotike davati
samo ako pacijent ima
bolove, gnojnu
sekreciju iz nosa ili
visoku temperaturu.
Ako pacijent nije
primao antibiotike
prethodnog meseca,
lek izbora je
amoksicilin.
Ako je pacijent
primao antibiotike
prethodnog
meseca, lek izbora
je amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili
fluorohinolon
(fluorohinoloni
samo kod odraslih)
Alternativa:
Cefalosporini II ili
III generacije za
oralnu upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIa
Hronični sinuzitis
Kao za akutni sinuzitis;
anaerobne bakterije
Staphylococcus aureus
Antibiotici obično
nisu efikasni;
primeniti kapi
fiziološkog rastvora
U egzacerbaciji:
amoksicilin/klavul
anat
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIa
Infekcije genitalnog trakta
Vaginalna oboljenja
Vaginalna kandidijaza
Candida albicans
Klotrimazol lokalno,
vaginalni crem 1% (5g)
jednom dnevno, 7 dana ili
vaginalete od 100 mg/dan,
7 dana
Flukonazol, 150 mg
oralno u jednoj dozi ili
itrakonazol, dve doze
od 200mg, sa
razmakom od 12h
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Bakterijska vaginoza
Trichomoniasis
Gardnerella vaginalis,
Bacteroides non-fragilis i
druge anaerobne bakterije
Metronidazol 500 mg
oralno na 12h, 7 dana
Trichomonas vaginalis
Metronidazol
Klindamicin 300mg
oralno na 12h, 7 dana
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Lečiti partnera
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Adneksitis (salpingitis,
tubo-ovarijalni apsces) (u
opštoj praksi lečiti samo na
osnovu mišljenja
specijaliste ginekologije)
Anaerobne bakterije,
Clamydia trachomatis,
Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli
Ofloksacin 400mg/12h
oralno + metronidazol
500mg/12h oralno 14 dana
Klindamicin i.v. +
gentamicin i.m., zatim
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Uretritis
Uretritis
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis,
Staphylococcus aureus
Ofloxacin 400mg u jednoj
dozi oralno + azitromicin
1g oralno, jedna doza
Ceftriakson 125 mg
i.m. + azitromicin 1g
oralno, jedna doza
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIa
Aкutni prostatitis kod
mlađih od 35 godina
Neisseria gonorrhoeae,
Clamydia trachomatis
Ofloxacin
Ceftriakson +
doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Akutni prostatitis kod
starijih od 35 godina
Epididymo-orchitis
Epididymo-orchitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp., Proteus
spp., Staphylococcus aureus
Ciprofloksacin ili
ofloksacin
Neisseria gonorrhoeae,
Chlamyida trachomatis
Ofloxacin
Escherichia coli, Enterobacter
spp.,
Ciprofloksacin ili
Ofloksacin
Kotrimoksazol
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Ceftriakson + doksiciklin
Nivo dokaza: C
Stepen
Preporuke: IIb
Cefalosporin treće
generacije (ceftriakson,
cefotaksim)
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije gastrointestinalnog trakta
Akutna inflamatorna
dijareja
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste infektologa)
Campylobacter spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp,
enteropatogena Esacherichia
coli, Yersinia enterocolitica
Ciprofloxacin
ili
kotrimoksazol
Indikovano u slučaju
prisustva krvi/mukusa
u stolici,
abdominalnog bola,
groznice, tenezma.
Takođe razmotriti
Clostridium difficile
(kolitis udružen sa
antibiotskom
terapijom).
Uputiti pacijenta
infektologu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Akutna ne-inflamatorna
dijareja
Rotavirusi,
Campylobacte spp.,
Shigella spp,
Salmonella spp
Ne lečiti antibioticima.
Putnička dijarea
Enterotoksočna Escherichia
coli, Shigella spp., Salmonella
spp., Campylobacter spp.
amebe digestivnog trakta
Ciprofloksacin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke: IIb
Impetigo
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Beta hemolitičke
streptokoke grupa
CiG
Cefalosporini I ili II
generacije za oralnu
upotrebu ili
azitromicin ili
dikloksacilin ili
oksacilin; ako je lezija
mala, može se pokušati
prvo sa lokalnom
primenom mupirocina
Eritromicin ili
klaritromicin.
Streptococcus pyogenes,
Staphylococcus areus,
Clostridium spp.
Penicilin G (velike
doze) ili eritromicin ili
amoksicilin sa
klavulanskom
kiselinom ili oksacilin
Azitromicin ili
cefalosporini II ili
II generacije za
oralnu upotrebu.
Penicilin G (velike
doze) ili cefazolin
Eritromicin ili
azitromicin ili
klaritromicin
Nivo dokaza: C
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije mekih tkiva
Celulitis na
ekstremitetima
Erysipelas
Streptococcus pyogenes
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Ulkus stopala kod
dijabetičara
Primeniti antibiotike samo
ako postoji celulitis!
Mešovita infekcija:
Staphylococcus aureus
Beta hemolitičke streptokoke
grupa A, C i G
Anaerobne bakterije
Ako je infekcija lakša,
primeniti eritromicin ili
cefaleksin.
Ako je infekcija teža, ili
nema poboljšanja,
dodati metronidazol ili
primeniti samo
amoksicilin/klavulanat.
Alternativa:
Cefalosporini II ili II
generacije za oralnu
upotrebu.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Ujed životinje
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Pasteurella multocida,
viridans streptokoke
Staphylococcus aureus,
Anaerobne bakterije
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno) ili
eritromicin + metronidazol
Doksiciklin kod ujeda
mačke, a Klindamicin
+ kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin) kod
ujeda psa.
Ujed čoveka
(profilaksa i lečenje)
Preporučuje se profilaksa
kod starijih od 50 godina,
"ubodnih" ujeda ili ujeda na
šaci.
Viridans streptokoke,
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis,
Corynebacterium spp.,
Eikenella spp.
Amoksicillin/klavulanat
(875/125 mg dva puta
dnevno, oralno)
Klindamicin +
kotrimoksazol (ili
ciprofloksacin)
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIb
Infekcije oka
Conjunctivitis
Bakterijski keratitis (u
opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste oftalmologa)
Streptococcus
pnuemoniae,
Staphylococcus aureus,
Haemophilus influenzae,
Enterobacteriaceae,
Chlamidia trachomatis.
Kod osoba sa kontaktnim
sočivima Pseudomonas
aeruginosa.
Ophtalmia neonatorum Neisseria gonorrhoeae
Lokalno hloramfenikol
ili gentamicin ili
fluorohinoloni.
Ako je uzročnik
hlamidija, sistemski
(oralno) doksiciklin ili
eritromicin.
Azitromicin
sistemski (oralno).
Streptococcus
pneumoniae,
Staphylococcus aureus,
Enterobacteriaceae,
Streptococcus pyogenes.
Ako osoba koristi
kontaktna sočiva,
najčešći uzročnik je
Pseudomonas aeruginosa.
Lokalno gentamicin ili
tobramicin.
Kod korisnika
kontaktnih sočiva :
gentamicin ili
ofloksacin.
Lokalno
ciprofloksacin.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke:
IIb
Infekcije urinarnog trakta
Cystitis
Escherichia coli,
Enterobacter spp.,
Proteus spp.,
Enterococcus spp.,
Staphylococcus
saprophyticus
Trimethoprim/sulfametoks
azol, ako je manje od
20% lokalnih sojeva
E.coli rezistentno na
taj lek; ako je taj
procenat veći, onda
fluorohinolon
Povratne infekcije
potrebno dodatno
dijagnostički
razmotriti.
Pyelonephritis
(u opštoj praksi lečiti samo
na osnovu mišljenja
specijaliste urologije)
Escherichia coli,
Enterobacter spp.
Proteus spp,
Klebsiella spp.
Staphylococcus aureus
Ciprofloxacin
Amoksicilin/klavulanat ili
oralni cefalosporin
Asmptomatska bakteriuria
(trudnice)
Escherichia coli,
Staphylococcus
saprophyticus
Amoksicilin ili
cefaleksin/cefadroksil
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Nitrofurantoin lek druge
linije.
Ne lečiti pacijente koji
nisu u drugom stanju
ili imaju kateter.
Nivo dokaza: B
Stepen
preporuke: IIa
Интеракције антибиотика
Antibiotik
Gentamicin
Antibiotici širokog
spektra
dejstva
Lek sa kojim
stupa u
interakciju
Objašnjenje
Diuretici Henleove Pojačava se nefrotoksičnost
petlje
aminoglikozida.
Ciklosporin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Cisplatin
Pojačava se nefrotoksičnost
aminoglikozida.
Nedepolarizirajući
neuro-mišićni
relaksansi.
Pojačava se neuromišićni blok.
Neostigmin i
piridostigmin
Smanjenje efekta neostigmina i
piridostigmina.
Oralni
kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Ciprofloksacin
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Cefalosporini
Diuretici Henleove
petlje
Pojačava se nefrotoksičnost cefalosporina.
Varfarin
Cefamandol pojačava antikoagulantni efekat
varfarina.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma pod dejstvom eritromicina.
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Terfenadin
Inhibiran je metabolizam terfenadina i povećan rizik
od nastanka aritmija.
Teofilin
Raste koncentracija teofilina u krvi.
Ciklosporin
Porast koncentracije ciklosporina u krvi.
Karbamazepin
Raste koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
inhibicije njegovog metabolizma.
Fenitoin
Raste koncentracija fenitoina u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma.
Eritromicin i drugi
makrolidi
Flukonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Fluorohinoloni
Dvovalentni i
trovalentni metali,
sukralfat
Smanjena apsorpcija fluorohinolona.
Itrakonazol
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Statini
Povećan rizik od rabdomiolize, zbog inhibicije
metabolizma statina.
Cisaprid
Produženje QT intervala u EKG-u i komorske aritmije,
zbog inhibicije metabolizma cisaprida.
Sildenafil
Raste koncentracija sildenafila u krvi, zbog inhibicije
njegovog metabolizma
Metronidazol
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Rifampicin
Fenitoin
Smanjuje se koncentracija fenitoina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Fenobarbiton
Smanjuje se koncentracija fenobarbitona u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Karbamazepin
Smanjuje se koncentracija karbamazepina u krvi, zbog
ubrzanja njegovog metabolizma.
Oralni kontraceptivi
Smanjuje se kontraceptivni efekat.
Varfarin
Pojačava se antikoagulantni efekat varfarina.
Ketokonazol
Trimetoprimsulfametoksazol