DISTONÍAS Y DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADAS AL X Dra. Carolina Llantén Dra. Scarlet Witting DEFINICIÓN • Distonía • Trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que causan movimientos de.
Download ReportTranscript DISTONÍAS Y DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADAS AL X Dra. Carolina Llantén Dra. Scarlet Witting DEFINICIÓN • Distonía • Trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que causan movimientos de.
DISTONÍAS Y DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADAS AL X Dra. Carolina Llantén Dra. Scarlet Witting DEFINICIÓN • Distonía • Trastorno del movimiento caracterizado por contracciones musculares sostenidas que causan movimientos de torsión repetidos y posturas anómalas. • Puede presentarse en reposo (postura distónica) o durante una acción voluntaria (distonía de acción). • La distonía puede afectar a cualquier área corporal. Las formas generalizadas suelen ser hereditarias y aparecen durante la infancia. Las formas más frecuentes, especialmente durante la edad adulta, son las distonías focales y segmentarias. I. Rodríguez-Constela, A.Rodríguez-Regal, E.M. Cebrián-Pérez. Distonías: epidemiología, etiología, diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2009; 48 (Supl 1): S61-S69 • Distonías primarias: • Aquellos sin lesión estructural del sistema nervioso, son generalmente idiopática o de causa genética. • Dos tercios de las distonías en niños • Distonía de Oppenheim (DYT1) la causa más frecuente de distonía generalizada en pacientes menores de 26 años. Trastorno autosómico dominante con penetrancia y expresión variable • Distonías secundarias: • La forma más frecuente es la parálisis cerebral. En estos pacientes están asociadas a una gran variedad de trastornos del movimiento y otros hallazgos neurológicos : distonía, corea, temblor, mioclonías, ataxia y espasticidad. • Distonía suele ser mayor en la mitad superior del cuerpo F. Cardoso. Movement disorders in childhood. Parkinsonism and Related Disorders 20S1 (2014) S13–S16 I. Rodríguez-Constela, A.Rodríguez-Regal, E.M. Cebrián-Pérez. Distonías: epidemiología, etiología, diagnóstico y tratamiento. REV NEUROL 2009; 48 DISTONÍA PARKINSONISMO • También conocida como distonía DYT3 o enfermedad 'Lubag‘ • Clase de distonía primaria ligada al cromosoma X • Se informó por primera vez en los varones filipinos de la isla de Panay. Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linked dystonia-parkinsonism. Brain 2013: 136; 1555–1567 • De comienzo en la edad adulta • Aparece predominantemente como distonía de torsión, más tarde combinado o reemplazados con parkinsonismo • Hiposmia es un síntoma pre-motor • En las mujeres, forma clínica más leve con síntomas motores menores representados por parkinsonismo y distonía cervical con progresión clínica ya sea lenta o no. Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linked dystonia-parkinsonism. Brain 2013: 136; 1555–1567 • Disregulación transcripcional con la expresión alterada del gen TAF1 (proteína de unión a la caja TATA - factor asociado 1 )/DYT3 • Alteración de la función de la dopamina y del metabolismo Calcio • Disminución del Neuropéptido Y que es necesario para la neurogénesis y la liberación de neurotransmisores Goto et al. Defects in the striatal neuropeptide Y system in X-linked dystonia-parkinsonism. Brain 2013: 136; 1555–1567 A pathophysiological link between dystonia,striatal interneurons and neuropeptide Y. Brain 2013: 136; 1341–1344 PELIZEUS MERZBACHER • Leucodistrofia ligada al cromosoma X • La prevalencia estimada es de 1/400.000. • Afecta a los hombres, pero también hay mujeres en heterocigotas portadoras presentan un fenotipo más leve • Se clasifica en tres formas según la edad de aparición y la gravedad: • Connatal • Transitoria • Clásica J. Garbern. Pelizaeus–Merzbacher disease: pathogenic mechanisms and insights into the roles of proteolipid protein 1 in the nervous system. Journal of the Neurological Sciences 228 (2005) 201– 203 PELIZEUS MERZBACHER • Alteraciones del gen de la proteína proteolipídica (PLP1) en el cromosoma Xq22 • Proteína de la mielina más abundante en el SNC • La forma clásica se manifiesta durante los primeros 2 meses de vida con nistagmus e hipotonía, que es sustituida progresivamente por espasticidad. Más adelante, los síntomas incluyen ataxia, déficit en el desarrollo motor y déficit intelectual. J. Garbern. Pelizaeus–Merzbacher disease: pathogenic mechanisms and insights into the roles of proteolipid protein 1 in the nervous system. Journal of the Neurological Sciences 228 (2005) 201– 203 M. Golomb et al. Clinical Findings in Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Child Neurol 2004;19:328-331). J. Lee et al. Role of genomic architecture in PLP1 duplication causing Pelizaeus-Merzbacher disease. Human Molecular Genetics, 2006, Vol. 15, No. 14 J. Garbern et. al. The Molecular Pathogenesis of Pelizaeus-Merzbacher Disease. Arch Neurol. 1999;56(10):1210-1214. doi:10.1001/archneur.56.10.1210 IMÁGENES f. Pizzini et al. Proton MR Spectroscopic Imaging in Pelizaeus-Merzbacher Disease. AJNR Am J Neuroradiol 24:1683–1689, September 2003 TRATAMIENTO • No existe tratamiento disponible • Hay investigaciones en ratones dietas ricas en colesterol Naher et al. Therapy of Pelizaeus-Merzbacher disease in mice by feeding a cholesterol-enriched diet. Nature Medicine 18, 1130–1135 (2012) SD. LESCH-NYHAN • Sindrome causado por defecto en el gen HPRT en el cromosoma X. • Se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico, discapacidad motora severa parecido a parálisis cerebral, discapacidad intelectual y las conductas autolesivas recurrentes. • Las mutaciones afectan la codificación de HPRT, enzima housekeeping que es importante en el reciclaje de purinas. • Mutaciones con función de la enzima nula se asocian con la más grave, fenotipo clásico del síndrome, pero las con actividad residual están asociados con las variantes atenuadas R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep. 2012 April ; 14(2): 189–194 • La forma clásica: • Mayoría de pacientes presentan retraso del desarrollo neurológico en 1º año de vida • Movimientos anormales y aumento del tono muscular en el primer año • Progresan hasta los 4 a 6 años, luego evolucionan estables • Conductas autolesivas graves y recurrentes, empiezan cerca de los 6 años pero pueden retrasarse hasta la adolescencia • Discapacidad intelectual leve o moderada es común, pero también puede ser retraso mental grave • Sobreproducción de ácido úrico está presente incluso en el nacimiento y puede ser detectado por la hiperuricemia o aumento de la excreción urinaria de ácido úrico. • En etapa más tardías se ven cálculos renales o gota como su manifestación clínica inicial. R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep. 2012 April ; 14(2): 189–194 H. Jinnah et. al. Attenuated variants of Lesch–Nyhan disease. Brain 2010: 133; 671–689 TRATAMIENTO • Tratamiento pretende bloquear la conversión de xantina e hipoxantina en ácido úrico con un inhibidor de la xantina oxidasa • Alopurinol ha sido la opción tradicional • No tiene ningún efecto sobre los problemas neuroconductuales, pero debe comenzar tan pronto como la deficiencia de la enzima se diagnostica para evitar la gota y el daño renal R, Fu et, al. Update on the Phenotypic Spectrum of Lesch-Nyhan Disease and its Attenuated Variants. Curr Rheumatol Rep. 2012 April ; 14(2): 189–194 DISTONÍA SORDERA • O Sd. Mohr-Tranebjaers • Es un raro trastorno progresivo con deficiencia auditiva neurosensorial prelingual o postlingual en la primera infancia • Mutaciones causales en el gen del péptido sordera-distonía (DDP1/TIMM8a) en el cromosoma X. J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820 • La discapacidad auditiva es siempre el síntoma de presentación. • Distonía lentamente progresiva • Disminución de la agudeza visual desde la edad de aproximadamente 20 años • Demencia a los 40 años de edad • Síntomas psiquiátricos tales como cambios en la personalidad y la paranoia pueden aparecer en la infancia • Pronóstico de vida varia incluso dentro de una familia J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820 • La proteína DDP1 se encuentra en el espacio intermembrana de la mitocondria humanos • Actúa en un complejo junto la proteínas Tim13 como chaperón para facilitar la importación de proteínas precursoras nucleares codificada en la membrana mitocondrial interna • En la RNM hay neurodegeneración con áreas hipometabólicas predominantemente localizados en el cuerpo estriado y la corteza parietal derecha y marcada atrofia de los lóbulos occipitales • La pérdida de la visión es causada predominantemente por la neurodegeneración de la corteza visual, pero la degeneración de la retina y el nervio óptico contribuye a la discapacidad visual. • Los cambios patológicos en los ganglios basales y la corteza sensorial demuestran la desintegración de circuitos subcorticocortical y se correlacionan bien con la presentación clínica de la distonía multifocal J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820 J. Binder et. al. Clinical and molecular fidings in a patient with a novel mutation in the deafness±dystonia peptide (DDP1) gene. Brain (2003), 126, 1814±1820 DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADA AL X • El Discapacidad intelectual es un trastorno complejo, que no es fácil de definir de una manera integral • Tres criterios DSM IV: • Criterio A: capacidad intelectual general significativamente bajo el promedio. • Criterio B: limitación significativa de la función adaptativa en al menos 2 de las siguientes áreas: comunicación-auto cuidado- habilidades sociales/interpersonales- uso de recursos comunitarios- autogobiernohabilidades académicas- trabajo-ocio- salud-seguridad • Criterio C: comienzo anterior a los 18 años H. Ropers et. Al. X-LINKED MENTAL RETARDATION. Nature Reviews. Vol 6 Jan 2005 DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADA AL X (XLID) • Una de las causas genéticas más frecuentes de discapacidad intelectual • Se dividen en • Sindrómico: asociadas con características clínicas, radiológicas o características metabólicas • No sindrómica (o no específica) XLID SINDRÓMICA F Raymond X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200 X FRAGIL • Es la forma de discapacidad mental más común en todo el mundo • Prevalencia de 1 en 4000-6000 hombres • Es un trastorno del desarrollo neurológico ligada al cromosoma X • Mujeres presencia de un alelo normal tienen un reducción de FMRP fenotipo menos severo (físico, cognitivo y conductual) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 Síntomas Físicos •Frente amplia, cara larga y estrecha, grandes orejas prominentes, paladar ojival •Hiperlaxitud de los dedos •Pliegue único en la mano •Macro-orquidismo (90% a los 14 años) Síntomas Cognitivos HOMBRE X FRÁGIL •Discapacidad intelectual moderada o severa •Déficit severo de la función ejecutiva •Déficit en la memoria a corto plazo •Deterioro en la atención Síntomas o desordenes psiquiátricos •Aislamiento social •Agresividad Síntomas en el comportamiento •Convulsiones (epilepsia 20%) •Estrabismo, Otitis media, problemas gastrointestinales, obesidad, hipertensión, prolapso de la válvula mitral Condiciones médicas asociadas •Obsesionalidad •Trastorno del espectro autista (25-47%) •TDAH •Trastornos de ansiedad (86%) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: MUTACIÓN COMPLETA FRAX MUJER Síntomas Físicos Rasgos faciales no evidentes o muy sutiles Síntomas Cognitivos Capacidad intelectual limítrofe (25% CI 70) Síntomas en el ejecutiva más prominente déficit en la función comportamien to Síntomas o desordenes psiquiátricos Obsesionalidad aumentada Trastornos de animo (77% depresión o distimia) Ansiedad TDAH Síntomas en el comportamiento Ansiedad social Timidez Abuso de alcohol Rasgos esquizotípicos Condiciones médicas asociadas Convulsiones Pubertad precoz Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 Genu valgo, pie plano CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: PRE-MUTACIÓN FRAX HOMBRE Síntomas Físicos Rasgos faciales sutiles (frente amplia, orejas grandes) Síntomas Cognitivos Inteligencia normal Déficit en la función ejecutiva Déficit en laSíntomas memoria en el a corto plazo comportamien Síntomas o desordenes psiquiátricos Abuso de alcohol to y drogas Síntomas en el comportamiento Obsesionalidad Personalidad esquizotípica Disminución cognitiva Trastornos del ánimo Trastornos ansiosos TDAH Condiciones médicas asociadas FXTAS Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: PRE-MUTACIÓN FRAX MUJER Síntomas Físicos Rasgos faciales no evidentes o muy sutiles Síntomas Cognitivos Inteligencia normal alteración ejecutiva sutil Síntomas en el comportamien Incremento en la emocionalidad to Síntomas o desordenes psiquiátricos trastornos de ansiedad (T. de pánico y agorafobia) Depresión Síntomas en el comportamiento Abuso alcochol Condiciones médicas asociadas FXTAS, Insuficiencia ovárica, prematura (20%) trastornos tiroideos (hipotiroidismo), dolor muscular crónico, hipertensión fibromialgia. Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 IMÁGENES • Mutación Completa • RNM: aumento de volumen del núcleo caudado y volumen reducido del cerebelo. También aumento de volumen de los ventrículos laterales, hipocampo, lóbulos parietales y tronco cerebral y la reducción de volumen del vermis cerebeloso • Portadores de la Pre-mutación • RMN: reducción del volumen cerebral y cerebeloso (reducción de volumen en el pedúnculo cerebeloso medio, núcleo caudado y lóbulos parietales) • RMN funcional (pre-mutación y FXTAS): reducción en la actividad del hipocampo en las tareas de recuperación de la memoria y la reducción de la activación de la amígdala durante tareas de percepción Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 SCREENING • Screening • Análisis de DNA: Southern blot estandarizado y reacción de polimerasa en cadena (PCR) • Determinación de niveles de FMRP: técnicas de inmunohistoquímica en linfocitos (más recientemente : ELISA) • Diagnóstico Prenatal • Para saber si un feto a recibido la mutación completa de su madre (portadora de pre-mutación) • Sensibilidad de 99% (no detecta raros casos de mutaciones puntuales, delecciones en el gen FMR1 o mosaiquismo) • Hijos, nietos o hermanos con discapacidad intelectual; autismo; trastorno del aprendizaje o comportamiento social; hijas o familiares de mujeres con infertilidad o menopausia prematura; miembros de una familia con temblor o ataxia u otros trastornos neurológicos (neuropatía , EM) y/o problemas psiquiátricos (trastornos de ansiedad, depresión, demencia, deterioro cognitivo) Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 Prueba de X frágil • Cuadro clínico sugerente de X frágil (incluyendo FXATS y FXPOI) • Riesgo de herencia de FraX por historia familiar o discapacidad intelectual de causa desconocida • Realizar en niños con RDSM, déficit cognitivo o trastorno del espectro autista Estrategias educativas y ayudar a las familias a entender mejor a sus hijos • Consejos genético en potadores de la pre-mutación especialmente en mujeres Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 TRATAMIENTO • Actualmente no disponibles • Estudios en humanos en fase-II GABA y Glu Bagni et al. Fragile X syndrome: causes, diagnosis, mechanisms, and therapeutics. J Clin Invest. 2012;122(12):4314–4322. doi:10.1172 • Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy • Charlotte D’Hulst Charlotte D’Hulst. Fragile X syndrome: from molecular genetics to therapy. SD. DE ALFA TALASEMIA LIGADA AL X ATRX • Herencia recesiva ligada al X • Mapeado en Xq13.3 Funcionalidad • DI severa, hipotonía inicial seguida de espasticidad • Convulsiones Dismorfias craneofaciales • Microcefalia, telecanto, epicanto, puente nasal bajo, nariz pequeña con fosas nasales antevertidas, hipoplasia mediofacial, boca grande en carpa, labios gruesos, macroglosia, incisivos separados, orejas pequeñas de implantación baja Alteraciones esqueléticas y genitales • Deficiencia en el crecimiento con retraso en edad ósea • Dedos afilados, clinodactilia 5° dedo, equinovaro, pie plano, calcaneovalgo, superposición de dedos • Criptorquidea, escroto en chal o hipoplásico, pene pequeño, hipospadia Alteraciones hematológicas • Anemia microcítica hipocrómica leve Prueba Diagnóstica • Demostración de inclusiones de hemoglobina H en hematíes • Electroforesis: banda débil de hemoglobina H F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200 SD. DE COFFIN–LOWRY RPS6KA3 y RSK2 •Mapeado Xp22.2 Funcionalidad •DI generalmente severa •Debilidad relativa e hipotonía Dismorfias Faciales •Fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, hipoplasia maxilar, hipertelorismo leve, frente prominente, nariz corta y ancha, fosas nasales antevertidas, boca grande con labio inferior grueso y evertido, orejas prominentes Dentales •Hipodontia, maloclusión, dientes ampliamente separados, grandes incisivos mediales Tórax y columna •Tórax en quilla y excavado •Escoliosis y cifosis Extremidades •Manos anchas , blandas, con dedos pequeños y afilados con aspecto de palillo de tambor, uñas pequeñas en manos, pliegue hipotenar transverso accesorio, pies planos, hiperlaxitud F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200 SD. DE AARSKOG–SCOTT FGD1 •Autosómico recesivo ligado a X •Mapeado en Xp11.21 Funcionalidad •CI normal en la mayoría •Frecuente hiperactividad y trastorno por déficit de atención Crecimiento •Estatura baja leve o moderada, retraso en la edad ósea •Aparición tardía de la adolescencia Dismorfias faciales •Facie redondeada, edema facial en menores de 4 años, hipertelorismo, ptosis, fisuras palpebrales ligeramente inclinadas hacia abajo, nariz pequeña con anteveersión de las fosas nasales, hipoplasia maxilar, insicivos superopres centrales anchos Extremidades y tórax •Braquidactilia, clinodactilia 5° dedo, leve membrana interdigital, pulgares y hallux anchos •Cuello corto con o sin ptrigion cervical y leve pectum excavatum Genitales y abdomen •Ombligo prominente, hernias inguinales •Escroto en chal, criptoquidea F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200 OPHN1 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467 MECP2 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467 SLC6A8 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467 XLID SINDRÓMICA F Raymond. X linked mental retardation: a clinical guide. J Med Genet 2006;43:193–200 • El gen ARX recientemente identificado (gen homeobox Aristaless relacionado) se ha encontrado para ser mutado en numerosas familias XLID vinculados a Xp22 • ARX actúa como un factor de transcripción implicado en la organización de los ejes principales en un embrión en desarrollo • Esencial para la diferenciación y el mantenimiento de las neuronas en la corteza cerebral Nawara. The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006) ARX • La expresión fenotípica varía, y las mutaciones en el gen ARX son responsables de diferentes fenotipos humanos: • • • • • • • • Lisencefalia ligada al cromosoma X con genitales anormales (XLAG) Hidranencefalia con genitales anormales (HYD-AG) Espasmo infantil ligada al cromosoma X (ISSX) X ligado a las crisis mioclónicas, la espasticidad y la discapacidad intelectual (XMESID) Síndrome de Partington (PRT) Síndrome de Ohtahara Encefalopatía idiopática epiléptico distónica infantil (IEDE) Discapacidad intelectual ligada al cromosoma X no sindrómica (NS-XLID) Nawara. The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006) Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467 • ) Nawara. The ARX Mutations: A Frequent Cause of X-Linked Mental Retardation. American Journal of Medical Genetics 140A:727–732 (2006) • Clin Genet 2005: 67: 451–467 Kleefstra et al. X-linked mental retardation: further lumping, splitting and emerging phenotypes. Clin Genet 2005: 67: 451–467