Transcript Fra X. Bases Genetiques (1)

Aspectos
generales del
Síndrome X
Frágil
Dr. Josep Artigas
Dra. Carme Brun
Dra. Elisabet Gabau
Hospital Parc Taulí
Sabadell
FMR1
TRANSCRIPCION
mRNA FMR1
TRADUCCION
FMRP
EXPANSION CGG
FMR1
METILACION
TRANSCRIPCION
mRNA FMR1
TRADUCCION
FMRP
Fra X. Bases
Genéticas (1)
Normal: 0-50 repeticiones
Premutación: 50-200 repeticiones: no
metilados y productores de proteína FMRP
Mutación completa: 200-2000 repeticiones:
metilados y no productores de proteína FMRP
La metilación del gen evita la producción de
proteína FMRP
Fra X. Bases
Genéticas (2)
La expansión a
mutación completa solo sucede
cuando una mujer premutada pasa la
mutación a sus hijos/as.
Cuando un hombre premutado pasa el
Cr X a sus hijas no hay expansión.
El hombre pasa la premutación a las
hijas pero no a los hijos.
Fra X. Bases
Genéticas (3)
Prevalencia de mujeres premutadas:
1/259
Prevalencia de retardo mental y
mutación completa:
hombres 1/ 4000
mujeres 1/6000-8000
Características
físicas. Faciales (1)
Ausentes en el 25 - 30 %
Cara alargada
Orejas prominentes
Mentón prominente
Prognatismo
En mujeres se da el mismo fenotipo
Características físicas. Faciales (2)
Otras menos típicas
Fisuras palplebrales
estrechas
Macrocefalia
Frente prominente
Epicantus
Estrabismo
Hipotonia
Paladar ojival
Maloclusión dental
METODOS
Cuestionario
Principales manifestaciones y
conductas propias del síndrome
Enviado a través de las Asociaciones
Españolas de X Frágil
PACIENTES
N. PACIENTES:
106 ( 95 niños, 11 niñas)
EDAD MEDIA
12.79 (+/- 1.43)
RANGO DE EDAD
2.3 - 43
EDAD DIAGNOSTICO
7.62 (+/-1.24)
MUTACIONES:
3 premutación
62 mutación completa
1 mosaicismo
40 desconocido
Edad de diagnóstico
25
20
15
10
5
0
< 77
78-80
81-83
84-86
87-89
90-92
Año del diagnóstico
93-95
96-98
Desarrollo
NIÑAS
NIÑOS
Inicio
marcha
14.8
meses
19.2
meses
p < 0.05
Primeras
palabras
1.8 años
2.8 años
p < 0.01
PROBLEMAS DE NARIZ Y
OIDO
Algún problema crónico
Otitis media recurrente
Sinusitis recurrente
Tubos timpánicos
54 %
40 %
4 %
17 %
Problemas
oftalmológicos
Problemas oftalmológicos
Estrabismo
Problemas refractivos
43 %
25 %
21 %
Problemas ortopédicos
Problemas ortopédicos
Pies planos
Luxaciones articulares
Luxación de cadera
Hernias
58 %
52 %
9 %
5 %
7 %
Problemas cardiológicos
Prolapso mitral
Generalmente
asintomático
Valoración cardiológica si
se ausculta un soplo
Profilaxis de la
endocarditis
Crecimiento y alteraciones
endocrinológicas
Crecimiento aumentado durante la infancia
Disfunción hipotalàmica.
Sotos-like
Fenotip Prader-Willi
MACROORQUIDISMO
80-95 % adolescentes-adultos
> 30 ml
empieza a partir de los 8-9 años
Problemas neurológicos
Hipotonía
Apneas obstructivas del sueño
10 %
Convulsiones
20 %
Trastornos del sueño relacionados con
la melatonina
Problemas cognitivos
Fenotipo conductual
Problemas del sueño
Insomnio
Roncar
14 %
45 %
Epilepsia
Convulsiones
Edad media de la primera crisis
Rango de edad de la primera crisis
Edad media de la última crisis
Rango de edad de la última crisis
14 %
5.4 (+/- 2.1)
(0 – 14)
7,7 (+/- 2.8)
0.5 – 16
Fenotipo cognitivo
Mutación completa:
QI: 41
Mosaico:
QI: 60
Mutación completa/metilación parcial: QI: 88
13 % de los niños no tienen retardo mental
K-ABC simultaneo>secuencial
Score en aritmética (K-ABC) es el más bajo
30 % presentan < QI a lo largo de los años,
sin perder habilidades
FENOTIPO
CONDUCTUAL
Conducta en sentido amplio (aspectos cognitivos e
interacción social) asociada a un sindrome especifico
con etiologia genética, en el cual no existe duda de
que el fenotipo es resultado de la lesión subyacente
Fenotipo conductual (1)
0
Problemas de atención
Aleteo de manos
Hiperactividad
Timidez
Agobiado por la muchedumbre
Ansiedad social
Agobiado por el ruido
20
40
60
80
100
Fenotipo conductual (2)
0
Poca interaccion
Tozudo
Morderse las manos
Obsesivo
Mutismo
Inestabilidad emocional
Pobre contacto visual
20
40
60
80
100
¿se puede explicar el fenotipo
conductual del síndrome x-frágil por el
retraso mental y por el trastorno de
déficit de atención/hiperactividad?
brun c,
artigas j,
gabau e
pacientes y métodos (1)
30 pacientes varones afectados por el sxf.
30 pacientes varones con rm, de edad similar
y de nivel escolar similar al grupo de estudio
323 pacientes afectados de tdah,
procedentes de consulta externa de la unitat
de neuropediatria del hospital parc taulí de
sabadell.
el rango de edad de los pacientes está entre
los 5 y 18 años.
pacientes y métodos (2)
stanford-binet (terman-merrill, forma l-m) de
1975: prueba de inteligencia general, aplicable
desde los 2 años hasta la edad adulta. para el
grupo sxf y rm
cbcl 4-18 de achenbach, revisión de 1991:
cuestionario de evaluación de la conducta de
niños de 4 a 18 años. es contestado por los
padres
como método estadístico se utilizó la
comparación de medias por la prueba t de
student.
cbcl: cuestionario para padres, con 113
items sobre conductas concretas que
permite valorar las siguientes escalas
aislamiento
quejas somáticas
ansiedad/depresión
problemas sociales
problemas de
pensamiento
problemas de atención
conducta delincuente
conducta agresiva
escala internalizante
escala externalizante
escala total
comparación de medias de edad y c.i. de los
grupos sxf y grupo control de rm
SXF
RM
Edad (en meses)
148.9 +/-42.01
148.7 +/- 43.6
p = 0.656
CI
48.23 +/-10.6
49.63 +/- 13.07
p =0 .136
escalas sxf
75
70
65
60
55
50
externalizante
internalizante
total
con. agres
cond. del
prob.
atencion
pro. pens.
pro.sociales
ansiedad/dep
q somaticas
aislamiento
características conductuales en niños con sxf
valoradas con la cbcl
db bailey. north carolina
59 niños (4 – 12 años)
valoración anual
51 % puntuaban significativamente en
la escala total
las puntuaciones más altas aparecían
en atención, pensamiento y
problemas sociales
conductas más frecuentes en el grupo
sxf (1)
no se puede concentrar o prestar atención por mucho rato
nervioso, sensible o tenso
actúa demasiado inmaduro para su edad
vergonzoso
tímido
problemas con la pronunciación o el habla
no puede sentarse quieto, intranquilo, demasiado activo
trabajo escolar deficiente
apegado a los adultos, demasiado dependiente
repite ciertos actos una y otra vez
exige mucha atención
gestos nerviosos, tics
conductas más frecuentes en el grupo sxf (2)
se enfurruña o se incomoda fácilmente
impulsivo, hace cosas sin pensar
incordiando, torpe
jura, dice palabrotas
rabietas, mal genio
tiene miedo a ciertos animales, situaciones
o lugares aparte de la escuela
asustadizo, ansioso
conductas diferenciales entre los grupos rm y sxf
conductas más frecuentes
en rm*
no cae bien a los otros
niños
abusón, desconsiderado
con los demás
se mete el dedo en la
nariz, se pellica la piel u
otras partes del cuerpo
desobediente en casa
* p < 0.05
conductas más frecuentes
en sxf*
vergonzoso
tímido
no se puede concentrar
o prestar atención por
mucho rato
come demasiado
conductas diferenciales entre los grupos tdah y sxf
conductas más frecuentes
en tdah *
desobediente en casa
se queja o piensa que
nadie lo quiere
se queja continuamente
pesadillas
dice mentira o hace
trampas
* p < 0.05
conductas más frecuentes en sxf *
vergonzoso
tímido
repite ciertos actos una y otra vez
problemas con la pronunciación o el
habla
gestos nerviosos, tics
actúa demasiado inmaduro para su
edad
Cortisol and social stressors in children with fragile
X: a pilot study. Wisbeck JM. Huffman LC. Freund
L. Gunnar MR. Davis EP. Reiss AL.Journal of
Developmental & Behavioral Pediatrics. 21(4):27882, 2000
en el sxf existe una disfunción neuroendocrina
la conducta del sxf se caracteriza por ansiedad social y evitación
alteraciones neuroanatómicas sugieren que la función hipotálamohiopofisaria-adrenal puede ser un componente del SXF
los SXF tienen niveles de cortisol superiores a la población normal
niños/niñas sxf mismo nivel de cortisol basal
después de un estresor social los niños más cortisol que las niñas
conclusiones
La escala CBCL detecta aspectos
conductuales que no se explican por el RM o
el TDAH que puede ir asociado al SXF
los aspectos relacionados con la ansiedad
social (tímido, vergonzoso) destacan como
aspectos diferenciales tanto con respecto al
RM como al TDAH
las escalas de problemas de atención,
problemas sociales y problemas de
pensamiento, son las que muestran una
puntuación más alta.
Aportaciones recientes al SXF
Screening for fragile X syndrome in women of reproductive age.
Pesso R. Berkenstadt M. Cuckle H. Gak E. Peleg L. Frydman M.
Barkai G.Prenatal Diagnosis. 20(8):611-4, 2000
9459 mujeres, 19 – 44 a. sin historia familiar
de SXF
134 portadoras; 1/70
130 premutación
4 mutación completa
108 diagnósticos prenatales, 111 fetos
9 mutación completa; 1/12
2 hijos de mutada completa
7 expansiones
Prenatal diagnosis of fragile X syndrome and the risk of
expansion of a premutation. Kallinen J. Heinonen S.
Mannermaa A. Ryynanen M.Clinical Genetics. 58(2):111-5, 2000
60 – 80 repeticiones: 4.8 %.
Si se transmite el alelo premutado: 14 %
81 – 100 repeticiones: 61.5 %.
Si se transmite el alelo premutado: 89 %
40 – 59 repeticiones: Ninguna expansión
Cognitive and visual processing skills and their
relationship to mutation size in full and premutation
female fragile X carriers. Block SS. Brusca-Vega R. Pizzi
WJ. Berry-Kravis E. Maino DM. Treitman TM.Optometry
& Vision Science
Woodcock-Johnson Psycho-Educational
Battery-Revised, The Developmental Test
of Visual Motor Integration, y cinco de los
siete subtests del Test of Visual-Perceptual
Skills
• Correlacion negativa, significativa entre la
expansión y el rendimiento cognitivo
•
Monozygotic boys with fragile X syndrome. Sheldon L.
Turk J. Developmental Medicine & Child Neurology.
42(11):768-74, 2000 Nov
a pesar de una constitucion genetica identica
se observan diferencias en:
interaccion social
juego simbolico
lenguaje
volumen del caudado
la anomalia del Xq27.3, no es suficiente para
explicar el fenotipo conductual y la anatomia
del SN
Fragile X males with unmethylated, full mutation trinucleotide repeat
expansions have elevated levels of FMR1 messenger RNA. Tassone F.
Hagerman RJ. Loesch DZ. Lachiewicz A. Taylor AK. Hagerman
PJ.American Journal of Medical Genetics. 94(3):232-6, 2000 Sep 18
• La relación entre las repeticiones y la transcripción no ha sido
•
•
•
•
establecida en el rango de mutación completa
Previamente se demostró que el nivel de FMR1 mRNA esta
elevado en la premutación
los niveles de FMR1 mRNA permanecen elevados incluso para
alelos que exceden 300 repeticiones
Esta conclusión es independiente de la capacidad de
transcripción en los alelos metilados
La mutación completa, pero no es per se un impedimento
para la transcripción.
Twin sisters, monozygotic with the fragile X mutation, but with a
different phenotype. Willemsen R. Olmer R. De Diego Otero Y.
Oostra BA.Journal of Medical Genetics. 37(8):603-4, 2000 Aug.
En dos hermanas monozgóticas con la mutación
completa una era normal y la otra afectada
En la hermana afectada solo una minoría de
células tenían una expresión normal del FMR1
Esto demuestra que la inactivación ocurre
después de la separación del embrión
A majority of fragile X males with methylated, full mutation alleles
have significant levels of FMR1 messenger RNA. Tassone F.
Hagerman RJ. Taylor AK. Hagerman PJ. Journal of Medical Genetics,
38(7):453-6, 2001
FMR1 mRNA levels were determined in peripheral blood
leucocytes for 48 fragile X males with methylated, full
mutation alleles that are resistant to cleavage by methylation
sensitive enzymes. Using quantitative (fluorescence) RT-PCR,
we observed that more than half of these males produce FMR1
mRNA, with some mRNA levels approaching those found in
normal subjects. In none of the samples analysed was there
any evidence of premutation alleles. These results suggest that
the assumed relationship between enzyme resistance and FMR1
gene silencing may not be generally valid. Despite the presence
of FMR1 mRNA in some subjects, no FMRP production was
detected by either immunocytochemistry or western blotting.
The low/absent FMRP levels are probably a reflection of a posttrancriptional effect such as a defect in translation.
Bennetto L. Pennington BF. Porter D. Taylor AK. Hagerman RJ.
Profile of cognitive functioning in women with the fragile X
mutation. [Journal Article] Neuropsychology. 15(2):290-9, 2001
April.
Two studies tested the specificity of the neurocognitive profile of women with
fragile X syndrome (FXS). First, women with an FXS full mutation were
compared with women with a premutation and women without FXS who grew
up in FXS families. Women with FXS had a significantly lower IQ than the other
groups, and analyses of subtest profiles showed they had a relative weakness on
Arithmetic and strength on Picture Completion. Women with FXS performed
worse than the other groups on executive function, spatial ability, and visual
memory. Next, women with FXS were compared with women without FXS
matched on age and IQ. A similar IQ profile was found, but women with FXS
were worse than controls only on executive function. The authors also examined
which neurocognitive indices were related to the underlying biology of the
disorder. Overall, the results indicated that executive rather than visuospatial
deficits were primary in the neurocognitive profile of FXS.
Belser RC. Sudhalter V. Conversational characteristics of children with
fragile X syndrome: repetitive speech. [Journal Article] American Journal
of Mental Retardation. 106(1):28-38, 2001 January.
The production of repetitive speech during conversations was studied in
people with fragile X syndrome, autistic disorder, or mental retardation not
caused by fragile X. Repetitive speech was found to be more prevalent among
those with fragile X compared to the control groups, especially within
atypical utterances. These results suggest that the repetitive speech seen in
individuals with fragile X is not the result of either general developmental
delay or undiagnosed autistic disorder, and they support our hypothesis that
such speech dysfluency reflects the effects of physiological arousal caused by
hypersensitivity to social and sensory stimuli. Our results are interpreted
within Perkins' theory of neuropsycholinguistic function
Bailey DB Jr. Hatton DD. Tassone F. Skinner M. Taylor AK. Variability in
FMRP and early development in males with fragile X syndrome. American
Journal of Mental Retardation. 106(1):16-27, 2001
To test the hypothesis that variability in development in fragile X syndrome
is related to FMRP (the protein deficient in this syndrome expression), we
studied 53 males between 23 and 98 months of age. For the entire group,
which included males with either mosaism, partially methylated full
mutation, and fully methylated full mutation, FMRP expression ranged from
1% to 40% and accounted for a small but significant amount of variance in
level, but not rate, of total development as well as motor, social, adaptive,
cognitive, and language development. For males with a fully methylated full
mutation, the association was in the hypothesized direction, but not
statistically significant. Findings support the hypothesized relationship
between FMRP and individual capabilities but suggest that other factors
also play a major role.
Duran Dominguez M. Molina Carrillo M. Fernandez Toral J. Martinez Merino T. Lopez Aristegui M.
Alvarez Retuerto A. Onaindia Urquijo M. Tejada Minguez M. MOLECULAR DIAGNOSIS OF FRAGILE
X SYNDROME BY POLYMERASE CHAIN REACTION: APPLICATION OF A DIAGNOSTIC PROTOCOL IN
50FAMILIES FROM NORTHERN SPAIN" , [Journal Article] Anales Espanoles de Pediatria. 54(4):331-
339, 2001
BackgroundFragile X syndrome (FXS) is the most frequent hereditary cause of mental
retardation. It can be diagnosed by molecular genetic techniques, but clinical suspicion is made
less likely by it variable expression.ObjectiveTo assess the effectiveness of a six-item checklist in
the preselection of children who are candidates for FXS genetic study.Material and methodsWe
studied 70 male patients aged between 2 and 10 years with mental retardation of unknown cause.
In all patients a checklist with six clinical criteria (mental retardation, history of familial mental
retardation, long face, large ears, autistic-like behaviour, and attention deficit disorder with
hyperactivity) measured from 0-2 points was applied and molecular genetic studies using
polymerase chain reaction and Southern-blot were performed.ResultsIn 14 of the 70 children
(20%) molecular study confirmed full mutation (200 CGG repeats). Ascore of six points in the test
had the greatest discriminatory power and was reached by 14 patients (100%) with mutation, but
only by 2of 56patients (3.5%) without mutation. The most accurate diagnostic model was the
association of mental retardation, attention deficit disorder with hyperactivity, large ears and a
history of familial mental retardation followed by long face and autistic-like
behaviour.ConclusionThe six-item checklist improved the preselection of children with suspicion
of FXS, which was later confirmed by molecular genetic techniques
Mallolas J. Duran M. Sanchez A. Jimenez D. Castellvi-Bel S. Rife
M. Mila M. Implications of the FMR1 gene in menopause: study
of 147 Spanish women. Menopause. 8(2):106-10, 2001
OBJECTIVE: To evaluate the relationship between the FMR1 premutation and premature
ovarian failure (POF) in the Spanish population and the possible incorporation of this test in
gynecological procedures for women with POF or early menopause (EM). DESIGN:
Clinical and molecular genetic study. Ninety-eight premutated and six full-mutated carriers
of fragile X syndrome and 43 women with POF were studied by polymerase chain reaction
and Southern blot analysis for the CGG repeat expansion in the FMR1 gene. RESULTS:
Among premutated carriers, 12.2% (12 of 98) presented with POF, and 15.3% (15 of 98)
presented with EM. Neither POF nor EM was observed in any of the six full-mutated
women. Two women of 43 from the POF population (4.65%) were carriers for the CGG
premutation in the FMR1 gene. No correlation between CGG expansion size and age at
menopause was found. A biased paternal origin of the premutation and a high twinning
incidence was found in all premutated women, whether they had POF or not.
CONCLUSIONS: Our data support the hypothesis that the FMR1 gene is one of the genes
associated with POF and EM. Analysis of the CGG expansion in the FMR1 gene may be
justified in women with POF and EM until the real role of the FMR1 premutation is
determined.