Transcript Immunförsvaret en pluggasammanfattning - Anders Molin

Immunförsvaret
Från barriär till immunologiskt minne – en pluggasammanfattning
(Funkar rimligt bra för intro på DFM2 och som pick-me-up under DSM1 och DSM2)
STARTA HÄR…
för en
genomgång
från barriärer
till minne…
… eller
gå direkt
till en genomgång av
försvaret mot
INTRACELLULÄRA eller
EXTRACELLULÄRA agens.
Informationen i den här presentationen får väl som vanligt ses som public domain men
denna kompilation är © Anders Molin 2010. Får fritt spridas vidare i oförändrat skick.
www.andersmolin.se
Version 0.9
Tack till Mattias Angelstam och Kristoffer Kjellröier för värdefulla
synpunkter på pedagogik och sakinnehåll!
Barriärer
Lysozymer i tårvätska, saliv och bröstmjölk
bryter ned bakterier
Intakt hud utgör en viktig barriär mot
infektiösa agens, inklusive vår normalflora
Snabb omsättning av hud och annan
epitelvävnad försvårar också kolonisering
(Barn som ammas
skyddas bättre mot
diverse infektioner under
första levnadsåret)
Magsaft försvårar
bakteriers överlevnad
pH 1-3
Cilier i respirationsvägarna
underlättar eliminering av
infektiösa agens och andra
främmande föremål
Men om barriärerna forceras då? Lugn, det innata
immunförsvaret är alltid redo! Läs mer…
Lokala reaktioner
(det medfödda, ”innata” immunförsvaret)
dendritiska celler
fagocyterar och bryter
ned agens
makrofager fagocyterar agens
som sedan bryts ned i lysosomer
Cytokiner (bl a)
IL-1 aktiverar endotel, feber
IL-6 leversyntes av akutfasproteiner
IL-8 kemotaxis
TNF aktiverar endotel +
neutrofila granulocyter
Fagocyterande celler binder
till agens genom TLR (Tolllike receptors) som känner
igen PAMP:ar (PathogenAssociated Molecular
Patterns) på mikrobers yta,
samt genom scavengerreceptorer.
PAMP:ar är strukturer unika för
kroppsfrämmande agens, t ex
dubbelstränget RNA och flageller.
ödematös vätska – inklusive
dendritiska celler! – förs med
lymfan till en lymfknuta
Dendritiska celler presenterar
antigen för CD4+ T-hjälparceller
(mha MHC klass II-molekyler)
dendritisk cell
skadade celler utsätter
proinflammatoriska ämnen -> ökat
blodflöde + ökad kärpermeabilitet
Inflammationens kardinalsymptom:
calor, rubor, tumor, dolor
(värme, rodnad, svullnad, smärta)
MHC klass II med antigen
Både signal 1 och signal 2
behövs för T-cellsaktivering
(Sign 1 utan sign 2 ->
inaktivering av T-cellen)
CD40
CD40-ligand
intracellulärt antigen:
TH-cellen -> TH1-cell
(vissa TLR sitter på
dendritiska cellers
insida och kan
därmed detektera
ic agens)
Femte symptomet: functio laesa
(funktionsbortfall) – en följd av
kardinalsymptomen
CD4+ T-hjälparcell
T-cellsreceptor
extracellulärt antigen:
TH-cellen -> TH2-cell
TH1
TH2
aktivering av
 LÄS MER!  aktivering av B-celler
makrofager, CTL
Intracellulära agens, makrofager och mördarceller
utträde ur kärlet (diapedes)
integrin
TH
TH
selectin
TH
Selectiner och integriner i
endotelväggen -> T-celler lämnar
cirkulationen vid infektionsplatsen
TH
Den differentierade
TH1-cellen går via
cirkulationen till
skadestället
IL-2
CTL
IFN-
Vid igenkänning av intracellulärt
agens differentierar och
prolifererar TH-cellen (via autokrin
IL-2-signalering) till TH1-subtyp
Cytotoxisk T-lymfocyt känner
igen agens syntetiserat i en
virusinfekterad värdcell
T H1
Aktivering av makrofag genom
frisättning av IFN- och direkta
CD40-CD40L-interaktioner
Makrofagen dödar mikrober genom:
ROS
NO
proteolytiska enzymer
Granzym-perforin
sätts ut från CTL
Receptormedierad
endocytos av
värdcellen
Granzym i cytosol:
I cellen: perforin
bildar por som
släpper ut granzym
från endocyterad
vesikel till cytosol
APOPTOS
Till början
Lokala reaktioner
Extracellulära agens, B-celler och antikroppar
Presentation av intracellulära agens - detaljerna
TCR och CD8-coreceptorn känner igen
MHC-antigenkomplexet (”signal 1”)
MHC klass I på ER-membran
Virusinfekterad cell
CD40-CD40L (t ex) utgör
signal 2
Autokrin signalering via
IL-2 -> proliferering och
differentiering
T-minnesceller
ER
CD8+ T-cell
syntes av viralt
protein i värdcellen
Införsel i ER
via TAP –
Transporter
Associated
with antigen
Processing
Bindning till
MHC klass I
Vesikulär utsättning
av MHC på cellytan
Klonal expansion av aktiverade
CTL (”T-mördarceller”)
Granzym-perforinkomplex…
Sätts ut av CTL – som i aktiverad form inte behöver co-stimulering…
Receptormedierad endocytos i den
infekterade cellen…
Perforiner bildar por -> granzym
till cytosol -> APOPTOS
Till början
Lokala reaktioner
Till intracellulära agens, makrofager och CTL
Extracellulära agens, B-celler och
antikroppsmedierade reaktioner
B-cell
KOMBINERAT MED
EVOLUTIONÄRT TRYCK…
SOMATISK HYPERMUTATION…
TH2
(dvs framselektion av Bcellsvarianter som producerar
antikroppar med hög affinitet för
det aktuella antigenet)
OCH KLONAL EXPANSION...
Y
aktivering
IgM-antikroppar
ut i cirkulation
GER AFFINITETSMOGNAD!
B-minnesceller bildas
B-minnesceller
(kan genom kloning ha
en ”livslängd” på 60 år)
plasmacell till benmärg
membranbundet IgD
Y
HUMORALA IMMUNFÖRSVARET
Neutralisering
Opsonisering
antigen
Y
Y
Aktivering av
komplementsystemet
Opsonisering
Leukocytrekrytering
Membranattack
Mastcellsaktivering
Y
(IgE)
Y
fritt antigen via lymfa
antikroppar ut Class Switch Recombination ->
i cirkulation olika immunoglobulintyper
beroende på lokal och agens
IgG: vanligaste svaret
IgA: i slemhinnor
IgE: allergireaktioner, parasiter
(fagocytos av
makrofag aktiverad
via Fc-receptor)
ADCC
Y
(NK-cell aktiverad
via Fc-receptor)
ADCC = Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity
Till intracellulära agens,
makrofager och CTL
Lokala reaktioner
Till början