Transcript Glukokortikoider 2013 (ppt-bildspel)

Glukokortikoider;
Farmakodynamik och farmakokinetik
G Tobin 2013
KORTIKOSTEROIDER
• 21-kolsteroid-hormon från kolesterol
CH2OH
C=O
OH
HO
O
• produceras i binjuren
• Glukokortikoider kraftfullaste medlen för
behandling av inflammatoriska sjukdomar
Kortikosteroider används för:
• antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid
–
–
–
–
–
–
–
astma
infl tarmsjukdomar
allergisk rhinitis
eksem
allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner
rheumatoid arthrit
organtransplantationer
• Vid vissa cancerformer
– Hodgkin’s disease
• Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens
Adrenalin
Symp stim
ACTH
Ang II
[K+]
Kortisol
Aldosteron
Adrenalin
Mineralkortikoider
Glukokortikoider
Androgener
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Regleringen av glukokortikoider (kortisol)
The hypotalamic-pituitary-adrenal axis
Hypotalamus
corticotrophin releasinghormone
(CRH)
Hypofysen
corticoptrophin (ACTH)
Binjurebark
glukokortikoider,
mineralokortikoid (RAAS)
Kortikosteroidderivat
•Aktiviteten av kortikosteroider
beror på en hydroxylgrupp på
kol-11.
•De vanliga kortikosteroiderna,
kortison and prednison, är
inaktiva tills omvandlats till
sina motsvarande 11-hydroxyl
föreningar kortisol and
prednisolon.
Verkningsmekanism av kortokosteroider
• Steroider verkar på receptorer i cytoplasman
• Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex
• I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive
elements” i DNA
• Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener
Effekter av glukokortikoider
• Regulatoriska:
– negativ feedback på hypofys och hypothalamus
• Metabola:
– a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad
glukoneogenesis (hyperglukemi)
– b) proteinkatabolism och minskad syntes
– c) ökad lipolys
– d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av
osteocalcingenen i osteoblaster
• Antiinflammatoriska och immunosuppressiv
Inflammation
• Icke-adapterande (innate) reaktion –
medfödd och icke-immunologisk; ospecifik
• Adapterande immunoreaktion – specifik
reaktion på visst stimuli (agens)
Icke-adapterande reaktion
Vaskulära effekter;
Permeabilitetsökning,
Vasodilatation
Komplementsystemet
Antigen presenting cell
TNFalfa
NF-KB
NF-KB + IkB
IkB
Toll receptor
Glukokortikosteroider
IL-1
Cellmedierade effekter;
Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter
Endotelceller, mastceller, makrofager) ger
Prostaglandiner
Bradykininer
Histamin
NO
Cytokiner
M fl
Möjlig hämning av inflammationsvägar

Kortikosteroider verkar genom en mängd olika mekanismer
:

Minskar cytokinproduktion

Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB

Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)

Minskar histaminfrisättning
Adapterande immunoreaktion
Th2
B-lymfocyt
Antigen presenting cell
ab
IL-4
IL-2
ThP
Glukokortikosteroider
antigen
IL-2
Th1
Sensitiserad Tlymfocyt
Makrofager
Cytotoxiska T-celler
Cytokiner
(IL-2, IFN)
Glukokortikoider:
Inhibition av transkriptionen av cytokiner
T ex Il-1 och Il-2
Muromonab-CD3
CD-3 antikropp på T-lymfocyter
Ciklosporin A:
Inhibition av transkriptionen av cytokiner
T ex Il-2
Cytotoxiska och antiproliferativa lm
Antiinflammatorisk vs
immunosuppressiv effekt
• Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller
humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion)
• Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika
inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler,
basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner)
• Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och
immunosuppressiv effekt
Biverkningar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Minskat infektionssvar
Hämning av endogen GC syntes
Metabola effekter
Iatrogent Cushings syndrom
Tillväxthämning hos barn
Osteoporos
Eufori
Katarakt
Oral svampinfektion
Magsår? M fl
Cushing patient
Addison patient
Farmakokinetik
• Oralt, IV eller IM
• Hydrokortison bundet till kortikosteroidbindande globulin (77 %; ej syntetiska)
• Lägre bindning till albumin, som binder
båda typer.
• Hydrokortison 10 % obundet i plasma
• Halveringstid: 90 min
• Biologisk effekt efter 2-8 h
Relativa biologiska effekter
Preparat
Antiinfl.
effekt
Mineralk.
effekt
Ekvivalent
glukokort.dos
Effektduration
Hydrokortison
(kortisol)
1
ja
20 mg
Kortverkande
(8-12 h)
Kortisonacetat
0.8
ja
25 mg
Kortverkande
(8-12 h)
Prednisolon
3
nej
5 mg
Intermediär
(12-36 h)
Betametason
25
nej
0.6 mg
Långverkande
(36-72 h)
Dexametason
25
nej
0.75 mg
Långverkande
(36-72 h)
Metylprednisolon
5
nej
4 mg
Långverkande
(36-72 h)
Behandlingsregimer
• Gränsvärde för sänkt endogen GC
produktion: prednisolon >20 mg i 3 w
– Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op.
– Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga
grundsjukdomen
– Nedtrappning vid utsättande
Varannandagsterapi
Cytotoxiska lm
• Metotrexat - Förstahandsval!
Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika.
• T ex vid RA
1. Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==>
Antiproliferativt.
2. Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn
==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros
vara lågdoseffekt).
Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Teratogent
– utsätts innan graviditet!
Guldsalter
• Används ej mycket i Sverige pga biverkningar!
• Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske
via hämning av makrofager/fibroblaster.
• Biverkningar: Vanligt! Diarré, hepatit, neuropati,
encefalopati, benmärgsdepression.
• Ciklosporin
Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin,
(signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==>
minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej
den akuta inflammationen.
• Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein
(effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering
av läkemedel. Kan ge huvudvärk, hypertoni,
illamående. Kan användas under graviditet vid
strikt indikation.
TNF hämmare:
•
1. Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor
dimer länkad till IgG för längre T1/2. Har högre
affinitet för TNF-α än den endogena receptorn
==> hindrar TNF-α från att verka på
membranbundna TNF-receptorer.
• 2. Infliximab – Monoklonal musantikropp mot
TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar.
• 3. Adalimumab – Human monoklonal antikropp
mot TNF
• IL-1-receptorantagonist:
Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom
kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.