Transcript Estudios con efectos clínicos satisfactorios

Terapia Combinada:
Estatinas + Ezetimiba
¿ofrece los mismos beneficios que las
estatinas solas?
Dra. Gabriela Vargas Serna
Colombia, 20 Marzo 2010
Agenda
Introducción.
Estudio ENHANCE.
IMPROVE-IT.
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios.
Estudios con efectos clínicos satisfactorios.
Conclusiones.
Introducción
Introducción
El estudio de Framingham
Primer estudio longitudinal de una
cohorte para analizar posibles FRCV
– Inicio: Massachusetts 1948.
– Continúa desarrollándose.
– Participación: miles de personas.
“ Correlación positiva entre los
niveles de colesterol sérico y la
morbilidad coronaria”
JAMA, 1982; 248:1465-77.
April 2005, Vol 95, No. 4. American Journal of Public Health.
El estudio MRFIT
Multiple Risk Factor Intervention
Trial
–
–
–
–
Más de 350,000 personas.
35 a 57 años de edad.
Durante 12 años.
Desde 1973
“Había una relación continua
entre aumento del colesterol y
mortalidad coronaria”
Introducción
Diversos ensayos han
demostrado la importancia de
disminuir el colesterol en:
Prevención Secundaria:
•
CARE:
Cholesterol and Recurrent
Event.
•
LIPID:
Prevención Primaria:
– AFCAPS/TexCAPS:
Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study.
The Long-term Intervention
with Pravastatin in Ischaemic Disease.
– WOSCOPS: West of Scotland Coronary Prevention
•
4S:
•
HPS:
– HPS: Heart Protection Study.
– ASCOT: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.
– CARDS: Collaborative Atorvastatin Diabetes Study.
•
•
•
•
•
•
Scandinavian Simvastatin Survival
Study.
Heart Protection Study.
Study.
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: 1349-57
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: 1383-9.
Heart Protection Study Collaborative Group (HPS). Lancet. 2003 Jun 14;361: 2005-16.
Results of AFCAPS/TexCAPS.JAMA 1998;279:1615-22.
Estudio ASCOT Lancet 2003;361:1149-1158
Estudio CARDS Lancet 2004;364:685-696
Introducción
Tratamiento
con estatinas
En Prevención Secundaria
En prevención primaria
(Síndrome Coronario Agudo)
(En personas de bajo riesgo)
– Tratamiento temprano.
– A altas dosis.
– Reduce rápida y efectivamente la
morbimortalidad CV.
– PROVE IT: Pravastatin or Atorvastatin
– Sigue en discusión.
– Debido al gran número que
debe ser tratado para
demostrar beneficio.
Evaluation and Infection Therapy.
– MIRACL:
Myocardial Ischemia Reduction
with Aggressive Cholesterol Lowering.
• Estudio PROVE IT J Am Coll Cardiol 2005;46:1405-1410
• Estudio MIRACL JAMA 2001;285:1711-1718
– NNT:
Número de personas que se
requiere tratar para demostrar beneficio.
Introducción
El Beneficio
Idealmente debe demostrarse en
estudios con
metas finales duras:
– Morbilidad cardiovascular
– Mortalidad cardiovascular
Algunos estudios utilizan
metas substitutas o
vicariantes (“surrogate”):
– Cambios fìsicos
estructurales.
– Medidas de laboratorio
Introducción
El
Beneficio
Metas Substitutas o Vicariantes (“surrogate”)
Cambios físicos estructurales
Modificaciones en el grosor íntima/media de la
carótida (cIMT):
–
–
Su aumento está paralelamente relacionado con eventos
coronarios.
METEOR: Measuring Effects on intima media Tickness an
Evluation Of Rosuvastatin.
Cambios en el volumen de placas coronarias:
–
–
Mediante el método de ultrasonido intracoronario- IVUS.
ASTEROID: A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatn On
intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden.
•Salonen R. Risk Factor for Commonly Assessed Carotid Atherosclerosis 1991
•Estudio METEOR JAMA 2007;297:1344-1353.
•Estudio ASTEROID JAMA 2006;295:1556-1565
•Estudio REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38
Medidas de laboratorio
Lípidos sanguíneos.
Proteína C reactiva de alta
sensibilidad.
REVERSAL: Reversing Atherosclerosis
With Aggressive Lipid Lowering.
Se asume que estas metas, reflejan
cambios significativos clínicos, pero
no tienen el valor de las de
morbilidad y mortalidad
cardiovascular
Introducción
Estudio ASAP (2001)
300 pacientes con:
1.- Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota (HFH)
y
2.- Aumento del cIMT
Demostró que la atorvastatina (ATV 80mg) tenía mayor capacidad
que la simvastatina (SMV40mg) en reducir el grosor del cIMT
Estudio ASAP Lancet 2001;357:577-581
Introducción
Ezetimiba (EZT)
Bloquea parcialmente la absorción del colesterol a nivel intestinal
Su asociación con estatinas demostró:
Ser una combinación que disminuye el colesterol
más que sus componentes por separado
Esta asociación está basada en el concepto de cuanto
más bajemos el colesterol, mejor para el paciente
“The lower the better”
Estudio ASAP Lancet 2001;357:577-581
Introducción
NCEP
LDL < 70
En Julio de 2004 el NCEP ATPIII
Aprobó que la cifra de LDL-C debe ser
< 70 mg/dl, en lugar de 100,
para pacientes de muy alto riesgo CV
como los diabéticos
Introducción
NCEP
LDL < 70
Para lograrlo se hizo necesaria la doble inhibición
de las dos fuentes del colesterol
1.- La hepática: con las estatinas
y
2.- La intestinal: con la ezetimiba
Introducción
Para ver la efectividad de la combinación:
Se diseñó un estudio semejante al ASAP
con el doble de pacientes con HFH
“Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial
Hypercholesterolemia” (ENHANCE)
La meta final fue una meta sustituta: cIMT
Estudio ASAP Lancet 2001;357:577-581
Estudio ENHANCE
Estudio ENHANCE
Sabemos que la EZT reduce los niveles de cLDL cuando se agrega a
un tratamiento con estatinas.
Pero se desconoce el efecto de EZT sobre la progresión de la
enfermedad ateroesclerótica.
•Estudio ENHANCE N Engl J Med 2008;358:1431-1443
Estudio ENHANCE
Estudios que demostraron detener y producir regresión del cIMT
• Estudio LIPID pediátrico : Pravastatina 20-40mg/día vs placebo
• Estudio ASAP: Atorvastatina 80mg/día vs Simvastatina 40mg/día
El siguiente paso era demostrar si la adición de EZT a un tratamiento con
estatinas tenía un efecto potenciador de ese beneficio
•Estudio LIPID (pedatric) JAMA 2004;292(3):331-337
Estudio ENHANCE
Se randomizaron 720 pacientes con:
Hipercolesterolemia Familiar Heterozigota (HFH).
LDL colesterol > 210 mg/dL.
Tratamiento con Simvastatina 80 mg/día.
O a la combinación de Simvastatina 80mg con EZT 10mg.
Estudio doble ciego.
24 meses de duración.
Edad promedio: 46 años (30-75).
Aproximadamente la mitad de cada género.
Fumaban: 29%.
IMC Δ: 27.
Estudio ENHANCE
La prevalencia de otros factores de riesgo fue muy baja tanto
en el grupo de SMV como en el grupo de la combinación
Diabetes Mellitus: 1 vs 2%
HTA controlada: 14 vs 19%
IMA previo: 7 vs 4%
Ya recibían estatinas: 82% vs 80%
Estudio ENHANCE
Reducción del cLDL a los 24 meses
Grupo de simvastatina:
318 ± 66 mg/dL a 193 ± 60 mg/dL (-39.1 ±0.9%).
Grupo de la combinación:
319 ± 65 mg/dL a 141 ± 53 mg/dL (-55.6±0.9%).
Diferencia significativa entre ambos grupos: 16.5% (p<0.01)
Estudio ENHANCE
Reducción de triglicéridos a los 24 meses
Simvastatina vs combinación: -23.2% vs -29.8% (p<0.01)
Reducción de apo B a los 24 meses
Simvastatina vs combinación: -33.1% vs -46.7% (p <0.01)
El efecto de aumento sobre Apo A1 fue semejante en ambos grupos:
6.9% vs 6.3% (p=0.56)
Estudio ENHANCE
Reducción de PCR de alta sensibilidad a los 24 meses
– Grupo de simvastatina: 1.7 a 1.2 mg/L.
– Grupo de la combinación: 1.7 a 0.9 mg/L.
La diferencia fue de una reducción adicional de
26% (p<0.01) con la combinación
Estudio ENHANCE
Reducción del cIMT a los 24 meses
El cIMT del grupo de simvastatina :
– Basal: 0.70± 0.13 mm.
– 24 meses: 0.70± 0.14mm.
El cIMT de la combinación:
– Basal: 0.69 ± 0.13mm
– 24 meses: 0.71 ±0.15 mm.
La diferencia
•Del grupo SMV: 0.0058 ± 0.0037mm.
•De la combinación: 0.0111 ± 0.0038mm.
(p= 0.29)
Los valores de ambos grupos
estuvieron dentro del rango normal del
grosor de cIMT
No se encontraron diferencias significativas en las medidas del cIMT
a los 24 meses vs los valores basales
Estudio ENHANCE
Seguridad
Ambos regímenes fueron bien tolerados.
No hubo aumento de las enzimas hepáticas con la combinación.
Estudio ENHANCE
Explicaciones para la ausencia del cambio de grosor de cIMT
según el Dr. John Kastelein (PI)
A pesar de la significativa mayor disminución de cLDL y PCR obtenida por la combinación
PRIMERO
CRITICA: La técnica de ultrasonido empleada no fue lo suficientemente precisa
para reflejar cambios en la carga ateroesclerótica.
EXPLICACIÓN: Sustentó la calidad de las mediciones con diferentes coeficientes de
correlación indicando que la técnica si fue lo suficientemente buena.
Estudio ENHANCE
Explicaciones para la ausencia del cambio de grosor de cIMT
según el Dr. John Kastelein (PI)
A pesar de la significativa mayor disminución de cLDL y PCR obtenida por la combinación
SEGUNDO
CRITICA: EZT carece de beneficios vasculares a pesar de las reducciones del cLDL
y PCR.
EXPLICACIÓN: Kastelein presentó un estudio del 2005 en el que EZT no demostraba
capacidad de mejorar vasodilatación dependiente de flujo como si lo hacía la SMV.
Circulation 2005;111(18):2280-2281
Estudio ENHANCE
Explicaciones para la ausencia del cambio de grosor de cIMT
según el Dr. John Kastelein (PI)
A pesar de la significativa mayor disminución de cLDL y PCR obtenida por la combinación
TERCERO
CRITICA: La población estudiada debido al tratamiento previo con estatinas, tenía un
riesgo muy bajo y cIMT normal como para detectar cambios.
EXPLICACIÓN: El tratamiento de la HFH había sufrido profundos cambios, los que se
reflejaban en el hallazgo de medidas normales del cIMT.
Estudio ENHANCE
Subgrupo sin estatinas
68 pacientes no habían recibido estatinas previamente (19%)
– No se obtuvo beneficio con la terapia combinada.
– Número pequeño como para obtener conclusiones.
Editorial N Engl J Med 2008;358:1504-1507
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio
Es un estudio pequeño con poco poder estadístico.
Los pacientes padecen un proceso poco común HFH
(0.2% de la población).
Las metas finales fueron substitutas: cIMT, LDL y PCR.
Los resultados no pueden ser tomados como referentes
de tratamiento de las dislipidemias
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio
La mayoría de los pacientes ya recibían estatinas,
lo que explicaría por qué:
– La mayoría tuvo PCR en valores bajos.
– cIMT dentro de valores normales.
Ausencia de enfermedad carotídea.
Sólo el 7% vs 4% había tenido un IMA.
Era un grupo de muy bajo riesgo
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio
Comparándolo con el estudio ASAP
Los pacientes también tenían HFH.
Pero, la mayoría no había sido tratada con estatinas.
Presentaban engrosamiento del cIMT.
30% ya había tenido un IMA.
Estudio ENHANCE
Comentarios al diseño del estudio
La reducción del cLDL obtenida en el estudio fue insuficiente
para obtener regresión de la placa
Estudios previos señalan que para ver regresión de placas el
tratamiento debe ser mayor a dos años.
Este estudio se detuvo a los 24 meses
Estudio ENHANCE
Consecuencias del estudio
Este estudio ha permitido que se cuestione el beneficio de la EZT como
droga de primera línea en el tratamiento de las dislipidemias
Aún no hay estudios clínicos con metas duras que demuestren que la
reducción del colesterol por EZT conlleven a una disminución de la
morbimortalidad cardiovascular
Estudio ENHANCE
Consecuencias del estudio
Consecuencias
del estudio ENHANCE
Estudio doble ciego de sujetos con
Sindrome Coronario Agudo.
Enrolamiento estimado: 18000
Fecha de inicio: Octubre 2005
Fecha de término: Junio 2013
Como la tasa de eventos es muy
baja, a pesar de ser pacientes con
síndrome coronario reciente,
su duración ha sido prolongada
Primer objetivo
Evaluar el beneficio clínico de
EZT/SMV 10/40 vs SMV 40
Si la respuesta de cLDL es inadecuada en
cualquiera de los brazos:
SMV puede ser incrementada a 80 mg
Beneficio clínico
Reducción del riesgo en la ocurrencia de la meta final:
muerte cardiovascular, mayores eventos coronarios y stroke
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios
TRH en mujeres post menopáusicas o
la droga Torcetrapib:
Bajan el cLDL
Elevan el cHDL
Pero con resultados clínicos negativos
Torcetrapib: inhibe la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP). La CETP es una glicoproteína que facilita
la transferencia de ésteres de colesterol de cHDL a lipoproteínas que contienen apoB. Las personas con deficiencia de
CETP por un defecto del gen que la produce, presentan niveles marcadamente elevados en plasma de cHDL y apo A1, lo
que llevó al concepto de que la inhibición del CETP podría incrementar los niveles de cHDL. Desarrollo de la droga: 1990,
se dio a un humano en 1999. Producción en gran escala en Irlanda 2005.
Estudio Fase III: 15 000pacientes coronarios: 82 de los 7.500 que habían tomado una combinación de torcetrapib y ATV
fallecieron (1,1%) vs los 51 de los restantes 7.500 que tomaron ATV (0,7 %). El riesgo de fallecimiento por torcetrapib
tuvo una p=0,007. Si hubiesen sido 80 pacientes, la significación estadística se hubiera quedado en 0,011 y el estudio no
se hubiese paralizado. (Nov 2006)
Estudios sin efectos clínicos satisfactorios
Efecto positivo sobre cHDL y triglicéridos:
Estudio BIP
(Bezafibrate Infarction Prevention)
Prevención de Infarto con Bezafibrato
En pacientes coronarios: reducción de sólo 9.4% de eventos coronarios
Estudio FIELD
(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)
Intervención con Fenofibrato y Reducción de Eventos en la Diabetes
El fenofibrato no redujo de manera significativa el riesgo de eventos primarios
Sin efectos clínicos satisfactorios
Estudio BIP Circulation 2000;102:21-27
Estudio FIELD Lancet 2005;366:1849-1861
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
Estudio JELIS
(Japan EPA Lipid Intervention Study)
Realizado en Japón
Estatinas vs estatinas + Omega 3
Pequeñas diferencias en los triglicéridos produjeron importante
beneficio clínico en el subgrupo de prevención secundaria
Estudio JELIS Lancet 2007;369:1062-1063
Efectos del ácido eicosapentaenoico (EPA) en la incidencia de eventos cardiovasculares graves en pacientes
hipercolesterolémicos: el estudio JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study).
Estrato de prevención primaria (n = 14.981) y de prevención secundaria (n = 3.664). El estudio se diseñó sobre la hipótesis
de que el tratamiento con EPA altamente purificados(> 98%) en dosis de 1.800 mg/diarios, asociado al tratamiento con
estatinas, sería más efectivo que el tratamiento aislado con estatinas para prevenir la tasa de eventos coronarios en
pacientes hipercolesterolémicos. Seguimiento medio de 4,6 ± 1,1 años Los beneficios del tratamiento con EPA fueron
máximos en el estrato de prevención secundaria (el 8,7 frente a 10,7% de eventos entre los grupos; HR = 0,81; IC del
95%, 0,657-0,998; p = 0,0476),
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
Estudio SANDS
(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)
Estudio para Detener la Aterosclerosis en los Diabéticos Nativos
Se compararon dos metas diferentes
en lugar de comparar dos regímenes de tratamiento
con medicamentos diferentes
“No importan mucho los medios utilizados para lograr que se bajen lo máximo
posible los niveles de LDL y de no-HDL, lo importante es lograrlo”
•Estudio SANDS JAMA 2008;299(14):1678-1689 Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al.
• Efecto de las estatinas solas versus las estatinas más ezetimibe en la arteroesclerosis de las carótidas en la diabetes tipo 2. J Am Coll Cardiol 2008.
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
Estudio SANDS
(Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study)
Estudio para Detener la Aterosclerosis en los Diabéticos Nativos
Indios nativos norteamericanos con DM, HTA y dislipidemia fueron randomizados
•Niveles intensivos de PAs <115 mmHg y cLDL< 70mg/dL
vs
•Niveles standard con PAs < 130 mmHg y LDL de <100 mg/dL.
En el grupo de niveles intensivos:
223 pacientes
•Sólo estatinas (154)
•Combinación (69)
Regresión del cIMT comparado con el basal
En el grupo de niveles standard:
204 pacientes
Sólo estatinas
El cIMT progresó
(-0.012 vs + 0.038mm, p<0.001)
•Estudio SANDS JAMA 2008;299(14):1678-1689 Fleg JL, Mete M, Howard BV, et al.
• Efecto de las estatinas solas versus las estatinas más ezetimibe en la arteroesclerosis de las carótidas en la diabetes tipo 2. J Am Coll Cardiol 2008.
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL
Treatment Strategies
Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness
En este estudio se ponen a prueba dos de las estrategias más utilizadas:
1. Una reducción aún más intensa del cLDL utilizando ezetimiba .
2. Un incremento del cHDL mediante niacina.
Los pacientes tratados con estatinas, aunque en menor medida, también sufren de
eventos cardiovasculares, por ello, se habla de tratar el riesgo CV residual
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL
Treatment Strategies
Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness
Objetivo primario
Cambios en el cIMT
luego de 14 meses
de tratamiento
Obetivos secundarios
•Cambios en el perfil lipídico.
•Eventos CV.
•Efectos secundarios de la medicación.
•Y la calidad de vida.
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment
Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL
Treatment Strategies
Extended Release Niacina or Ezetimibe and
Carotid Intima-Media Thickness
363 pacientes ≥30 años
Con enfermedad coronaria o vascular
conocida (279).
O equivalente de riesgo (DM, riesgo
Framingham o escala de calcio coronario).
Previamente tratados con estatinas (95%)
Characteristic
Ezetimibe (N = 111)
Niacin (N = 97)
•
•
•
•
LDL<100 mg/dl.
HDL<50 mg/dl en varones y 55 mg/dl en
mujeres.
Dosis de EZT: 10 mg/día.
Dosis objetivo de niacina :
2 g/día por la noche.
P Value
El estudio fue
interrumpido antes de su
finalización en base a la
eficacia encontrada,
completando el estudio
208 pacientes
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL
Treatment Strategies
Extended Release Niacina or Ezetimibe and Carotid Intima-Media Thickness
Grupo tratado con ezetimiba
Mayor descenso del cLDL comparado
con el grupo de niacina
Pero los eventos cardiovasculares
fueron superiores:
9 (5%) vs 2 (1%); p=0,04
Relación paradógica inversa:
Mayores descensos de cLDL se
asociaron a un
mayor incremento del cIMT
Estudios con efectos clínicos satisfactorios
ARBITER 6
Arterial Biology for the Investigation of the Treatment
Effects of Reducing Cholesterol 6–HDL and LDL
Treatment Strategies
Extended Release Niacina or Ezetimibe and
Carotid Intima-Media Thickness
Grupo tratado con niacina
•
•
•
Mayor incremento del cHDL, sin cambios en los
triglicéridos.
Mayor reducción en el cIMT tanto a los 8 como a los 14
meses (p=0,003).
Mayores efectos secundarios: enrojecimiento cutáneo.
Los resultados son favorables a la utilización del
ácido nicotinico
como complemento al tratamiento con
estatinas
para reducir el riesgo CV, mostrando una superioridad en la reducción del
cIMT
y en la aparición de
eventos CV.
Conclusiones
Conclusiones
La EZT es una opción razonable para pacientes que no
alcanzan la meta terapéutica de cLDL utilizando estatinas:
A dosis altas.
Que no las toleran.
O las toleran sólo a dosis bajas.
Conclusiones
El estudio ARBITER plantea nuevas dudas sobre el uso de EZT
y hace que nos preguntemos:
El cLDL, ¿cuanto más bajo mejor?
Conclusiones
A la espera de estudios con EZT para la evaluación de
eventos CV, la respuesta sería:
Sí, pero únicamente si bajamos el cLDL
con estatinas
Conclusiones
Mientras esperamos nueva información, se recomienda seguir con
las indicaciones del American College of Cardiology:
– No debemos tomar decisiones clínicas importantes en base al estudio
ENHANCE.
– Es un estudio de imágenes y no de metas duras clínicas.
Conclusiones
No olvidemos que en el Estudio SANDS (427) la regresión
observada en el cIMT ocurrió en los pacientes que alcanzaron
la meta (niveles agresivos) con un tratamiento:
•Sólo con estatinas.
o
•Terapia combinada: estatinas y EZT. La
La ezetimiba se necesita para
alcanzar la meta