Transcript Var tjugonde svensk lider av depression just nu. Enligt en svensk

Kunskapsakuten/
Var tjugonde svensk lider av depression just nu. E
­ nligt en svensk
­studie drabbas nästan var fjärde man och var tredje kvinna någon
gång under livet av en depression.
science photo library
n
o
i
s
s
e
depr
Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till en
spaning vid forskningsfronten. Varsågod!
alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras.
LmV. ➥
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj 2011. / 1
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront
obalans i hjärnan
Med depression menas oftast det som läkarna
kallar den egentliga depressionsepisoden. Sjukdomen finns tillsammans med flera andra tillstånd som går under samlingsbegreppen förstämningsepisoder och förstämningssyndrom.
Där finns också melankoli, mani, hypomani,
dystymi och bipolärt syndrom. Den allvarligaste
konsekvensen av sjukdomen är en ökad dödlighet, i första hand orsakad av självmord, men
deprimerade patienter har även en överdödlighet i andra sjukdomar. Att behandla depressionen är alltså en fråga om liv och död.
MAO-hämmare
LL
Selektiva serotoninåterupptagshämmare.
Hämmar det transportprotein som normalt
drar tillbaka
serotonin in
i cellen.
Moklobemid hämmar det
nedbrytande enzymet MAO-A.
MAO-A
bryter ned
noradrenalin
MAO-A bryter
ned serotonin
n
ali
ren
rad
No
CE
ERV
SSRI
PR
ES
YN
AP
TIS
KN
KN
nin
oto
Ser
S
PTI
NA
ESY
PR
Personer med depression tros ha för låga nivåer av serotonin och
noradrenalin i synapsklyftan. Det leder till att receptorerna i nästa
nervcell inte aktiveras som de ska och nervsignalerna i hjärnan störs.
Exakt varför det leder till depression vet man inte. Dagens
behandlingar går ut på att antingen öka mängden serotonin och
noradrenalin, eller förstärka dess effekt. Men behandlingarna
fungerar bara på 50–70 procent av patienterna.
ER
VC
EL
L
I BILD. Att hjälpa nervsignalerna vidare
Bupropion
Omvandlas till tre
aktiva metaboliter
som troligtvis hämmar
återupptaget av
noradrenalin och
dopamin.
Reboxetin
SNRI
Serotoninnoradrenalinåterupptagshämmare hämmar d
de
transportörer som annars för
tillbaka noradrenalin och serotonin
in i cellen. Ökar på så sätt koncentrationen av ämnena i synapsen.
Serotonintransportör
Agomelatin
Tricykliska
Den antidepressiva
effekten tros bero på
blockad av serotoninreceptorn HT2C och
stimulans av melatoninreceptorerna MT1 och MT2.
Hämmar återupptaget av
noradrenalin och serotonin.
Är en selektiv
noradrenalinåterupptagshämmare.
Noradrenalintransportör
Mianserin och mirtazapin
Verkar på två sätt. På den presynaptiska sidan bidrar de till en ökad
frisättning av noradrenalin och
serotonin. På den postsynaptiska sidan
blockerar de vissa specifika serotoninreceptorer som annars har en
hämmande effekt på nervsignalen.
Noradrenalinalinreceptorer
Serotoninreceptorer
Nervsignal
POSTSYNAPTISK NERVCELL
SVENSKA GRAFIKBYRÅN
2
/Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj 2011.
LmV.
depression
variation. Depression i olika skeden i livet
Hos gamla
Depression hos äldre blir ofta
kronisk och kan leda till nedsatt
funktionsförmåga och påverka
sociala aktiviteter. Det finns både
en slentrianmässig överförskrivning och en underdiagnostisering av depression hos äldre.
Förstahandsval är SSRI och
mirtazapin. Äldre är känsliga för
TCA som kan orsaka konfusion,
men måste ett TCA användas
har nortriptylin den bästa
biverkningsprofilen för äldre.
Behandling av personer över 75
år har mycket dåligt vetenskapligt underlag.
Hos barn och ungdomar
Mellan fem och sex procent av
tonåringarna lider av egentlig
depression. Behandling med
läkemedel är omdiskuterat
på grund av en ökad risk för
självskadebeteenden och självmordstankar och -försök. Däremot ökar inte läkemedelsbehandling risken för fullbordade
självmord, enligt de studier
som finns. Endast fluoxetin är
godkänt för behandling av barn
och ungdomar i Sverige och då
i kombination med psykoterapeutisk behandling.
Vid somatisk sjukdom
Depression är vanligt hos
patienter med MS, Parkinson
och cancer, liksom efter stroke
och hjärtinfarkt. Depressionen
har en negativ inverkan på rehabilitering och överlevnad. Vid val
av läkemedel bör riktlinjerna för
behandling av depression hos
gamla följas.
Läkemedel. Fem kategorier
Selektiva serotoninåterupptagshämmare, SSRI
SSRI är den i särklass vanligaste
gruppen depressionsläkemedel.
Även om mekanismen är densamma för alla SSRI-preparat är
de inte utbytbara med varandra
på grund av farmakokinetiska
skillnader. Halveringstiden
skiljer sig till exempel markant
där fluoxetin har mellan en och
fyra dagars halveringstid och
dess aktiva metabolit norfluoxetin hela 7–15 dagar medan
de andra har halveringstider på
mellan en och två dagar.
Medlen metaboliseras i levern
och flera av dem hämmar olika
cytokrom P450-enzym vilket
gör dem interaktionsbenägna.
Substanser: Citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin,
paroxetin och sertralin.
1
Serotonin- noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI
Venlafaxin har visats ha en
likartad effekt som tricykliskt
antidepressiva, TCA, vid egentlig depression och bättre vid
svårbehandlade depressioner,
liksom bättre effekt än de flesta
SSRI:s. Substansen ger färre
biverkningar än TCA, men fler än
SSRI. Allvarligare vid överdosering än SSRI.
Duloxetin har svagare effektdokumentation än venlafaxin
2
LmV. och har både visats vara bättre
och sämre än SSRI. På samma
sätt är säkerhetsdokumentationen varierande.
Substanser: Venlafaxin, duloxetin
Tricykliska
antidepressiva, TCA
Är ofta effektivare än SSRImedel, men svårare att kontrollera och har fler biverkningar.
Används därför främst vid
depressioner som inte svarar
på SSRI.
Substanser: Klomipramin, amitriptylin, nortriptylin, maprotilin.
3
MAO-hämmare, MOAI
Monoaminoxidashämmare används allt mindre på
grund av allvarliga biverkningar
och livshotande interaktioner.
Den enda godkända i Sverige är
moklobemid.
4
Övriga substanser
× Mianserin har en antidepressiv effekt liknande TCA,
men utan antikolinerga eller
hjärt-toxiska effekter. Mianserin
metaboliseras via CYP2D6 och
bör inte kombineras med kinidin
eller neuroleptika. Kan framkalla
benmärgsdepression, oftare
hos äldre.
× Mirtazapin verkar snabbare
än SSRI och har få biverkningar,
där dåsighet och viktuppgång
5
är de vanligaste. Mirtazapin kan
påverkas av läkemedel som
inducerar CYP3A4, liksom nikotin varför rökare kan behöva en
högre dos.
Både Mianserin och Mirtazapin kan förstärka den
CNS-deprimerande effekten av
alkohol, patienterna bör därför
undvika alkohol under behandlingen.
× Bupropion, först godkänt
som Zyban för rökavvänjning,
men nu också mot depression
som Voxra. Trots annan mekanism likartad effektprofil som
många andra antidepressiva.
Jämförbar biverkningsprofil med
SSRI, men utan sexuell dysfunktion dock med mer huvudvärk
och muntorrhet. Högre doser
kan utlösa epileptiska anfall.
× Reboxetin, hade sämst
effekt av tolv antidepressiva
läkemedel som 2009 jämfördes
i en stor meta-analys omfattande över 25 000 patienter.
Har dock visat bättre effekt vid
behandling av melankoli och
mycket svår depression. Anses
ha biverkningar i motsvarande
mängd som SSRI, men med en
annan profil.
× Agomelatin, godkändes
2009 inom EU. Visade snabbare
effekttillslag än paroxetin i en studie. Generellt bättre biverkningsprofil än andra antidepressiva.
Andra behandlingar
Kognitiv beteendeterapi,
KBT, lyftes fram ordentligt i
Socialstyrelsens ”Nationella
riktlinjer för vård vid depression och ångestsyndrom
2010”. Riktlinjerna säger
att KBT bör användas före
läkemedel vid medelsvåra
depressioner utan tecken
på melankoli.
Elektrokonvulsiv
behandling, ECT, rekommenderas i riktlinjerna vid
svåra depressionstillstånd
där snabb effekt är nödvändig och vid samtidiga
melankoliska eller psykotiska drag. Närmare 90
procent av patienterna
svarar på behandlingen
som orsakar kortare
minnesstörningar
som ibland kan vara
bestående.
Läkemedel
kan utlösa
depression
Flera läkemedel kan utlösa
eller förvärra depressionssymtom som till exempel:
betablockerare, kortikosteroider, L-dopa, interferon,
meflokin (Lariam), vareniklin
(Champix), isotrentinoin
(Roaccutan, licens).
Utsättning
och byte
Vid utsättning av antidepressiv behandling bör dosminskning ske under några
veckor för att undvika yrsel,
svettningar, irritabilitet, trötthet, sömnsvårigheter och
illamående. Om symtom
ändå uppstår och upplevs
obehagliga bör nedtrappningen backas och göras
långsammare.
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj 2011. / 3
Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront
LmV ställde sex frågor till Göran Isacsson, docent och överläkare vid den affektiva
mottagningen, psykiatri Sydväst i Stockholm.
»Det är viktigt att få patienten
helt frisk«
Vad är den största utmaningen
vid behandling av depression?
– Att få patienten helt frisk, det
vill säga depressionen ska vara
100 procent borta. Det är inte
bra för prognosen om det blir
halvdant.
– Väldigt många patienter blir
helt bra på första insatta antidepressivum, men många andra svarar bara partiellt. Och då får man
inte ge sig som läkare utan fortsätt
modifiera behandlingen tills patienten blivit helt bra. Det är inte
bra för hjärnan med depression.
Varför fungerar inte läkemedlen för alla patienter?
– Det som vi kallar egentlig
depression som det definieras
enligt DSM-IV är troligen en
ganska heterogen grupp, med
flera olika varianter. Det är sannolikt en viktig anledning till att
behandlingen inte hjälper alla.
Hur ser du på Socialstyrelsens
»Nationella riktlinjer för vård
vid depression och ångestsyndrom 2010« som kom
förra året och som jämställer
kognitiv beteendeterapi, KBT,
och läkemedel vid lindriga till
medelsvåra depressioner?
– Det preliminära förslaget
föreslog ju KBT som nummer
ett vid lindriga till medelsvåra
depressioner och det fick ju en
Pipeline: Sju
nya antidepressiva angreppssätt
på gång.
4
KBT är ett komplement till läkemedel anser Göran Isacsson, docent och
överläkare.
väldig kritik och modifierades
sedan. Men de slutliga riktlinjerna är en kompromiss, tycker
jag, eftersom dokumentationen
för KBT är mycket svag, rent av
tveksam i vissa stycken. Inget
läkemedel skulle godkännas på
en så svag dokumentation.
– Psykiater ser inte negativt på
KBT, men det är framför allt ett
komplement till läkemedelsbehandling, anser jag.
mord har minskat med cirka 25
procent jämfört med nivån runt
1990, då SSRI introducerades.
Sedan kan man ju inte utesluta
att enskilda individer reagerar
paradoxalt på olika sätt.
– Men det är väldigt märkligt
att FDA och EMA har gått ut med
varningar som gör att vissa patienter inte törs ta dessa medel.
Det ökar risken för självmord,
något man också har sett bland
ungdomar i USA.
Vad är din uppfattning i frågan
om behandling med antidepressiva läkemedel och risk för
självmord?
– Nettoeffekten av antidepressiva läkemedel är utan tvekan
en mycket starkt självmordsförebyggande effekt. Antalet själv-
Menar du att antidepressiva
läkemedel också minskar
risken för självmord hos ungdomar? Det har ju varit en
mycket kontroversiell fråga.
– Ja, det gör de. Det vill jag
hävda.
Kombinerad serotonineffekt
Vilazodon, fas III/prereg, är en
kombinerad SSRI och 5-HT1aagonist. Nyligen godkänd i USA.
LU AA 21004, fas III, är en kombinerad SSRI plus 5-HT3-antagonism och 5-HT1a-agonism.
Nikotinreceptorblockerare
TC-5214, fas III, en icke-kompetitiv nikotinreceptorblockerare.
Nikotinreceptorerna antas vara
överstimulerade av acetylkolin
vid depression. Enligt en teori
kan en blockerare fixa balansen.
/Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj 2011.
– Anledningen till att det har
blivit en så stor kontrovers kan
vara att det är svårare att diagnostisera depressionssjukdomar hos
ungdomar. Vissa kan ha bipolär
sjukdom som debuterar med
depression och då vet man ju inte
att de är bipolära förrän de har
haft sin första mani. Och vid bipolär sjukdom ska man absolut inte
ge antidepressiva läkemedel om
man inte har en stämningsstabiliserare först, som litium, eftersom
de annars kan ge en switch till
manisk fas. Och ibland sker den
switchen bara delvis så att de blir
uppjagade medan nedstämdheten kvarstår. Det kan tänkas vara
en potentiellt farlig situation.
En nyligen publicerad randomiserad studie av Ellen Frank
vid universitetet i Pittsburg,
USA, visar att förekomsten
av självmordstankar faktiskt
är högre vid behandling med
psykoterapi än vid behandling
med SSRI. Vad är din tolkning
av det resultatet?
– Det stödjer ju min och de flesta
psykiatrers hypotes att det är
sjukdomen som ger upphov till
självmordstankarna och att man
därför måste behandla sjukdomen för att få bort dessa.
×
Fredrik hedlund
Selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, NERI
Edivoxetin (LY-2216684), fas III.
Samma mekanism som redan
godkända reboxetin.
LmV.
depression
Det behövs nya
antidepressiva
mekanismer
Alltför många patienter får en
otillräcklig effekt av dagens
mediciner. Men det finns få
helt nya mekanismer i pipeline,
det mesta är modifieringar av
gamla principer.
D
agens antidepressiva
behandlingar har inte
tillräckligt god effekt.
Endast mellan 50
och 60 procent av patienterna
svarar bra på den först insatta
antidepressiva behandlingen.
De övriga måste prova sig fram
bland de olika läkemedlen som
finns för att hitta en hjälp. Därför behövs det nya antidepressiva läkemedel, menar Hans
Ågren, professor i psykiatri
vid Sahlgrenska akademin och
universitetssjukhuset Östra i
Göteborg.
– Vi behöver läkemedel som
dels fungerar på ett djupare sätt
i depressionsprocessen, och
som dels kan användas utan bekymmer för långtidsbehandling
för att nå målet en fullständig
remission, säger han.
Men för att vara ett så stort
indikationsområde finns det
förvånansvärt få nya antidepressiva substanser i pipeline.
Det beror på att depression är
ett svårt område, något som
har gjort att industrin har blivit
försiktiga. Industrin uppfattar
neuroforskning som ett högriskområde, menar Hans Ågren.
– De har inte vågat satsa de
Trippelåterupptagshämmare,
TRI
EB-1010, i fas II/III, kallas ibland
för bredspektrum-antidepressiva eftersom de påverkar alla
tre – serotonin, noradrenalin
och dopamin. Många substanser har dock lagts ned hittills.
LmV. pengar som krävs för att utveckla nya principer eftersom det
finns flera exempel på mycket
kostsamma utvecklingsprojekt
som har stupat på målsnöret,
säger han.
En hel del av kandidaterna
som ligger längst fram är därför
modifieringar av redan existerande läkemedel och principer
som vilazodon och LU AA 21004
som hämmar återupptaget av
serotonin, precis som SSRI:s,
men som dessutom utövar olika
typer av receptorpåverkan postsynaptiskt. För att inte tala om
edivoxetin som är en selektiv
noradrenalinåterupptagshämmare, precis som reboxetin.
En av få nya substanser i
pipeline som faktiskt har en helt
ny verkningsmekanism är TC5214 som är utvecklat av amerikanska Targacept. Substansen
blockerar nikotinreceptorer
som antas vara överstimulerade
av acetylkolin vid depression.
Astrazeneca har licensierat
in substansen och håller i det
mesta kring utvecklingen i fas
III och kommer att vara de som
marknadsför produkten om
den godkänns. Beräknad ansökan till myndigheter är 2012 i
USA och 2015 i EU.
– Det här är klart spännande,
säger Hans Ågren.
Astrazeneca har också börjat
marknadsföra quetiapin XR
(Seroquel Depot) sedan det
2010 blev godkänt som tilläggs-
NMDA-antagonister
Intresset för NMDA-antagonister har ökat sedan det visats att
ketamin har effekt mot depression. Här finns; AZD6765, traxoprodil (CP 101 606), EVT 101
och riluzol, alla i fas II.
TEST. Fyra frågor om depression
1
Vilka läkemedel är förstahandsval för äldre
med depression?
2
Varför är inte alla SSRI utbytbara mot varandra
trots samma mekanism?
3
Ge exempel på tre läkemedel som kan utlösa depression.
4
Hur verkar MAO-hämmare?
Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten!
Du hittar dem även på www.lakemedelsvarlden.se/facit
behandling av patienter med
egentlig depression som inte
svarar på antidepressiv behandling. Quetiapin är både en dopaminantagonist och hämmar
återupptaget av noradrenalin.
– De har visat mycket övertygande effekt mot depressionen
vid bipolär sjukdom och nu börjar en del resultat på unipolär
depression komma, säger Hans
Ågren.
Ett annat spännande spår
startades 2006 av forskaren
Husseini Manji, då vid amerikanska National Institute of
Mental Health, som kunde visa
att det gamla narkosmedlet
ketamin kan häva svårbehandlade depressioner på under en
timme. Tyvärr avtar effekten
redan efter några dagar så det
är inget perfekt medel. Ketamin
är en NMDA-antagonist och nu
pågår ett intensivt arbete att
ta fram och testa andra NMDAantagonister, minst fyra finns
i fas II.
Och det finns andra ljusglimtar vid horisonten. För trots att
de flesta läkemedelsföretag har
dragit öronen åt sig när det gäller depressionsforskning så gör
amerikanska Johnsson & Johnsson tvärtom. De rekryterade
2008 Husseini Manji som forskningschef och satsar nu stort på
neuroforskning, bland annat
genom påverkan av postsynaptisk signalering.
Dopamin-agonist
OPC 34712, fas II, japanska
Otsukas efterföljare av aripiprazol, som nobbades i EU mot
depression, är en partiell agonist
av dopamin som nu testas som
tilläggsbehandling till annan
depressionsbehandling.
Selektiv 5-HT7
receptor-antagonist
JNJ-18038683, fas II,
påverkar REM-sömnen hos
människa, men den antidepressiva effekten har hittills inte
överträffat placebo.
×
fredrik hedlund
Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden maj 2011. / 5