Pharmacologie Clinique des

Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens

propriétés pharmacocinétiques

Aude FERRAN

Pharmacocinétique des AINS

1. Administration 2. Distribution 3. Métabolisme/Elimination

Administration des AINS

Administration des AINS

•

Voie IV

– Urgence (ex: analgésie, Coliques chez le cheval) – Impossibilité de la voie orale (ex: post op)

ATTENTION : Solution alcaline très irritante = risque de phlébite

Administration des AINS:

•

Voie IM Déconseillée chez le cheval : risque de réaction locale (myonécrose)

– Impossibilité de la voie orale (ex: en post op)

Administration des AINS

•

Voie orale

• Voie usuelle pour les traitements prolongés ou effectués par les propriétaires • Si possible,

pendant un repas

pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif • Nécessite une mise en solution dans l’estomac ( Importance de la galénique)

Administration des AINS

•

Voie orale (suite)

–

Biodisponibilité

» Généralement bonne chez le chien » Très variable chez le cheval • nulle pour le kétoprofène • Très bonne pour le firocoxib , la flunixine, la PBZ, le méloxicam

REMARQUES

La biodisponibilité peut être

concentrations différents totale

mais avec des

profils de

selon l’état à jeun ou non de l’animal De plus, le caractère erratique de l’absorption de certains AINS chez le cheval est dû à la

fixation de certains AINS sur la cellulose

. La cellulolyse ne libère ensuite l’AINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum)

Exemples : Influence du repas sur la biodisponibilité Mavacoxib

– –

A jeun: 46% Avec un repas: 87%

Remarque : La particularité du

mavacoxib

est son temps de demi-vie très long qui permet une seule administration mensuelle et une seule exposition mensuelle de la muqueuse gastrique

Exemples : Influence du repas sur la biodisponibilité

Phenylbutazone

Concentration (µg/ml) 8 16 12 8 4 4 0 0 4 8 12 24h Foin au moment de l’administration et 5h après PBZ 12 Foin 5 h avant et au moment de l’administration 24h

Exemples : Influence du repas sur la biodisponibilité Flunixine voie orale : 1.1 mg /kg 3.0

2.0

à jeun (- 4 à + 5h) 1.0

0 0 5 10

nourri

20 25 30 Welsh, Equine Pharmacol.1992, 64

Absorption intestinale: le cas de l’aspirine

Aspirine et voie d'administration

• Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en acide salicylique dans le tube digestif et dans le foie • Voie IV : ASA qui donne secondairement de l’Ac salicylique • Voie orale : essentiellement de l’ Ac. Salicylique dans la circulation générale avec assez peu d’effets anti-inflammatoires Les propriétés pharmacodynamiques de l‘aspirine et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX-1 et les COX-2

COX2 / COX1

Aspirine vs Ac. Salicylique

• Aspirine Cox1>>> Cox2 FIXATION IRREVERSIBLE SUR LES COX 1 et COX 2 Inhibition de TXA 2 (prévention des infarctus chez l’Homme) • Ac. Salicylique Cox1 =Cox2 Inhibition sur Cox1 et cox2 nécessite des concentrations beaucoup plus fortes que l’inhibition de Cox1 par l’aspirine

COX2 / COX1 Aspirine vs Ac. Salicylique

Non équivalence des voies d’administration pour l’aspirine •

Voie IV

• Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l‘aspirine sur les plaquettes) • Action analgésique • Action peu anti-inflammatoire •

Voie orale

• Action anti-thrombotique ( par fixation aux plaquettes dans le système porte = avant déacétylation dans le foie) • Action anti-inflammatoire de l’acide salicylique à doses plus élevées que l’action anti-thrombotique

Distribution

Fixation aux protéines plasmatiques

La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques Possibilité de compétition entre un AINS et une autre molécule pour la fixation sur l’albumine avec un déplacement

pas d’interactions médicamenteuses

dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

Distribution des AINS

Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires ( Volume de distribution =0.2L/kg pour la plupart (plus large pour le mavacoxib)) Synovie : inflammation aiguë : 75 %+++ inflammation chronique - - SNC : Passage de la barrière Hématoméningée (transport actif)

Exemples :

distribution dans la synovie (articulation inflammatoire) du robenacoxib

•

IC 50 COX-2

Exemples : Distribution de la Phénylbutazone dans les zones inflammées µg / ml 10 Après un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un

exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

5 0 Plasma 6 Exudat inflammatoire Temps (h) 12 24

Métabolisme des AINS

Métabolisme des AINS

Généralement la principale voie d’élimination

des AINS (sauf flunixine, kétoprofène, védaprofène) • Métabolisme de phase I (oxidation) –Grande variabilités interspécifiques –Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) • Métabolisme de phase II (Ex: glucuronidation)

ATTENTION :

Etape critique pour certains composés chez le

chat et les nouveau-nés

(ex: aspirine)

Métabolisme des AINS

Ex: phénylbutazone Métabolisée en oxyphenbutazone Très faiblement métabolisée 72 Temps de 1/2 vie (h) 6 48-60 3 Remarque : Augmentation du temps de demi-vie chez le cheval âgé

Cycle entéro-hépatique

Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes Ex : Acide tolfénamique (Voie orale : 4 mg • kg -1 )

Présence de rebonds

dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale 10 10 1 2 2 4 3 6 4 8 Temps (h)

Elimination urinaire

Élimination urinaire des AINS

• •

Importance du pH urinaire

: Forte influence du pH des urines sur l’ionisation des molécules (Forme NI réabsorbable/ forme I non réabsorbable ) –Acide: carnivores –Alcalin: herbivores Élimination facilitée des acides faibles –Variable: cheval L’urine alcaline des herbivores favorise l’élimination en limitant la réabsorption du PA qui est sous sa forme ionisée car les

AINS sont des acides faibles

L’élimination urinaire du PA est souvent faible

(sauf exceptions: flunixine, kétoprofène,…)

• Ce sont principalement les métabolites qui sont éliminés dans les urines

Élimination urinaire des AINS

Ex : Acide salicylique pH urinaire 5 6 6.5 8 8.5

T1/2 vie (h) 37 9 6 1 0.5

Remarque : Variations physiologiques du pH urinaire 1200 1000 800 600 400 200 0 5.0

6.0

7.0

8.0

9.0

10.0

Tobin, 1981

Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines

Élimination urinaire des AINS

•Contrôle des Médications (antidopage) chez le cheval Les AINS sont dopants et sont recherchés dans les urines.

Des seuils de détection (concentrations urinaire) sont fixés pour chaque AINS https://www.ehslc.com/detection-times FEI detection time

Contamination des chevaux par réingestion de l’urine

• • •

Pour les AINS éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de l’AINS par ingestion du fumier

– Flunixine, védaprofène… – pas de risque avec les AINS principalement éliminés après un métabolisme hépatique

Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités Ne pas uriner dans les boxes (contamination du cheval par son jockey)

Elimination : Temps de demi-vie des AINS

Temps de demi-vie des AINS

AINS

Salicylé Flunixine Méloxicam Carprofène Phénylbutazone Firocoxib

Temps de demi vie plasmatique CV (h)

1-3 1.6-2.1

Temps de demi vie plasmatique BV (h) 0.5

8

3 20 4-6 44

13 37-50 48 (interdit)

Temps de demi-vie des AINS Temps de demi-vie plasmatique (h) ou jours AINS Salicylés

Flunixine Meloxicam

Carprofène

Kétoprofène Mavacoxib Cimicoxib Firocoxib Robenacoxib Tépoxaline Chien

8

4 12-36

7

3-5

44 jours

(de14 à 80 jours) 2.5-4.0

6 1-2 2 Chat

22-45

37

15-20

1.5

Non utilisé Non utilisé 8-12 1-2 4-7

Temps de demi-vie des AINS

•

L’effet anti-inflammatoire et analgésique persistent souvent plus longtemps

que ce qui pourrait être prédit à partir des données plasmatiques • Liaison aux protéines exsudatives inflammatoires dans les sites inflammés

Remarque : Influence de l’énantiosélectivité: le cas des profènes

•

Pharmacocinétique inversion R S pour le kétoprofène (mais pas le carprofène)

•

Pharmacodynamie (kétoprofène)

• •

seule la forme S est active sur l’inflammation forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)

Kétoprofène

Kétoprofène = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriétés différentes

Conclusion

•

Voies d’administration

–

Bonne biodisponibilité par VO

–

IV : risque de phlébite

–

IM à éviter chez le cheval

•

Fixation importante aux protéines plasmatiques

•

Vd faible mais bonne diffusion aux sites inflammés

•

Elimination majoritairement hépatique dans la plupart des cas