Transcript Traitement de la CAG Pr B BONAZ

Traitement de la colite aigue grave (CAG)
Pr Bruno Bonaz
Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie
CHU Grenoble, France
E-mail: [email protected]
3ème Journée Casablancaise des MICI, 8 mars 2014
CAG sur MICI
• Urgence médico-chirurgicale
• 1ère poussée sévère de MICI (RCH > MC)
• Poussée sévère sur MICI connue
– Tenir compte du traitement sous-jacent : 5-ASA, corticoïdes, IS, antiTNF
• Suivi :
– Journalier : clinique ("main sur le ventre"), biologique, morphologique
– Médico-chirurgical +++++
Colite toxique
• Présence d’au moins 3 des signes suivants :
– fièvre (T> 38.6 °C)
– Tachycardie (> 100)
– anémie (Hb < 10 g/ dl)
– Hyperleucocytose (> 10,500 / mm 3)
– Hypoalbuminémie (< 30 g / l)
Si dilatation du CT > 6 cm  mégacolon toxique
• Augmentation du risque de perforation : 16-36% (Stewart D, 2009)
• Pas d’augmentation de mortalité post-opératoire si opéré tôt et
réanimation intensive (Alves A, 2003; Stewart D, 2009)
• Chez patients sous IS  perforation peut survenir sans signes de
péritonite ou de dilatation colique (Greenstein AJ, 1986; Stewart D,
2009)
Traitement non spécifique
• Rééquilibration hydro-électrolytique (K, Mg) en fonction iono
• Transfusion sanguine, albumine, fer parentéral (Ferinject)
• Nutrition entérale/parentérale
– Nutrition entérale/parentérale : thérapeutique et nutritionnelle dans
Crohn; purement nutritionnelle dans RCH
– Privilégier nutrition entérale
• ATB adaptés à la surinfection (Flagyl-vancomycine-quinolones)
• ATBthérapie systématique discutée, pas de bénéfice probant (Chapman
RW, 1986; Mantzaris GJ, 2001)
• Traitement du CMV (Ganciclovir-Valganciclovir)
• Prévention de la colectasie (CT > 6cm) : "Rolling" (Present DH, 1988)
• HBPM
• CI : anti-diarrhéiques, anti-cholinergiques, AINS, opiacés
Traitement spécifique : corticoïdes
• Corticoïdes iv (méthylprednisolone: 0,8 mg/kg sans dépasser 60 mg
d’équivalent prednisone)
• + corticoïdes en topiques (40 mg de prednisone dans 50-100 ml)
 Rémission clinique à J5 chez 73,5% des malades (Truelove SC &
Jewell DP, 1974)
• Corticoïdes non efficaces à J5 : chirurgie (Truelove SC & Jewell DP,
1974)
• Patients répondeurs lents (5-10j) (Blomberg B & Jarnerot G, 2000)
• Ciclosporine iv à 4 mg/kg = 40 mg de méthylprednisolone iv (D’Haens G
et al, 2001). Pas recommandé en pratique sauf si CI corticoïdes
Réponses à ciclosporine (A) et corticoïdes (B) : scores de LichtigerTruelove & Witts modifié
Avant ttt (J0)
Après ttt (J8)
- A J8 : 64% réponse ciclo
vs 53% corticoïdes. Temps
moyen de réponse : 5,2 vs 4,3j
- A 12 mois : 78% patients
contrôlés par ciclo sont en
rémission vs 37% chez
patients contrôlés initialement
par méthylprednisolone
D’Haens G et al. Gastroenterology 2001;120:1323–1329
Ne pas attendre J5 sous corticoïdes
• Evaluation à J3 : critères de Travis prédictifs de colectomie
– CRP > 45
– > 8 selles liquides
 85% colectomie
 Envisager 2ème ligne
dès J3
Travis SPL et al. Gut 1996; 38: 905-910
Critères prédictifs d’échec des corticoïdes dans la CAG
Dayan B & Turner D. World J Gastroenterol 2012; 18: 3833-3838
2ème ligne thérapeutique en cas d’échec des corticoïdes
• Ciclosporine ou IFX?
• Alternative : chirurgie
– Concertation médico-chirurgicale + patient à J+3 mais en parler dès
l’admission
• Ciclosporine = IFX (Laharie D, 2012)
– Expérience du centre
– Tenir compte du traitement immunosuppresseur préalable (patient
déjà sous AZA) et de sa durée (délai d’action de l’AZA : 3 mois)
– Tenir compte de la MICI :
• Ciclosporine non utilisée pour MC : IFX
• Si colite inclassée : IFX
(4 mg/kg iv)
82%
N Engl J Med. 1994 Jun 30;330(26):1841-5
0%
(P<0,001)
Gastroenterology 2003;125:1025–1031
• Surveillance clinique
– Nombre selles, sang dans les selles, T°, …
– Signe d’imprégnation à la ciclosporine (tremblement)
– abdomen
• Biologie
– NFS, CRP, iono (fct rénale)….
– Ciclosporinémie : 200 à 400 g/l
• Endoscopie courte
– À J7 (bilan des lésions, CMV)
• Si réponse clinique à J5-J7 (Lichtiger S, 1994; D’Haens G, 2001) et
endoscopique
– "Switch" ciclo orale : Néoral® : 2 x 2 mg/kg à 12 h d’intervalle (8h20h)
– Ciclosporinémie (avant prise) : 100-200 g/l
– Introduction AZA 24h après : 2,5 mg/kg
• Génotypage TPMT-uricémie (hypouricémie = déficit en XO)
• Surveillance habituelle : NFS + BH 1 fois/S pendant 4S puis tous
les mois
• 6-TGN à 3-4S : adapte posologie pour 330<6-TGN<600 pmoles
(tenir compte taux des dérivés méthylés)
– Nouvelle endoscopie à J14 (bilan des lésions, CMV)
– Surveillance de la fct sous ciclosporine
•Ciclosporine maintenue 3 mois au total ("bridge" vers l’AZA)
•Bactrim Forte® (1 cp 3 fois/S) :
– Prévention de Pneumocystis jirovecii.
– Aérosol de pentamidine (Pentacarinat® 1 fois/mois) si allergie aux
sulfamides
– Arrêt concomitant de l’arrêt de la ciclosporine (à 3 mois)
Efficacité des IS vs placebo pour induire la rémission dans la RCH
Khan JK et al. Am J Gastroenterol 2011; 106:630–642
Effets 2aires de la ciclosporine
Balint A et al. Scand J Gastroenterol 2014; 49: 59–65
Cholestérol et ciclosporine
Balint A et al. Scand J Gastroenterol 2014; 49: 59–65
Relais ciclosporine-AZA
• L’AZA prolonge la rémission induite par la ciclosporine
• Important d’introduire l’AZA le plus tôt possible (après relais iv  per os)
Cohen RD et al. Am J Gastroenterol
1999;94:1587–1592
Pas de colectomie
Pas de colectomie
Toujours symptomatiques
Moskovitz DN et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:760–765
Jarnerot G et al. Gastroenterology 2005;128:1805–1811
Gustavsson A et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 984–989
Rémision endoscopique
à 3 mois : pas de chirurgie
vs 50% de chirurgie si pas
de rémission endoscopique
(P = 0,02).
Ciclosporine vs IFX dans la RCH sévère cortico-résistante
Laharie D et al. Lancet 2012; 380: 1909–15
Mocciaro F et al. J Crohns Colitis
2012; 6: 681–686
% colectomie à 3 mois
% colectomie à 12 mois
Chang KH et al. Int J Colorectal Dis 2013;28:287-93
Complications post-opératoires
Effets 2aires du traitement
Chang KH et al. Int J Colorectal Dis 2013;28:287-93
Pas de colectomie
Monterubbianesi R et al. J Crohns Colitis 2014 (Jan 25)
EL : endoscopic lesions
Pas de colectomie
Monterubbianesi R et al.
J Crohns Colitis 2014 (Jan 25)
Poussée sévère sous Azathioprine
• Si AZA < 3 mois
– Ciclosporine iv puis per os (cf ci-dessus)
– "Monitoring" des métabolites de l’AZA (6-TGN et dérivés méthylés)
pour obtenir un taux thérapeutique (6-TGN > 330 pmoles)
– Si échec chez un patient équilibré en AZA  "switch" IFX tout en
gardant l’AZA (pour diminuer immunogénicité IFX)
• Si AZA > 3 mois et signes d’imprégnations à l’AZA (leucopéniemacrocytose-lymphopénie + taux de 6-TGN adéquat)
– Utilisation préalable d’AZA prédit l’échec de la ciclosporine iv et
risque de colectomie plus élevée (Moskovitz DN, 2006)
– IFX à 5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines puis toutes les 8 semaines avec
surveillance CRP-calprotectine fécale et de l’IFXémie et ATI
• 3<IFXémie<7g/ml
• ATI < 10 ng/ml
• On peut penser que association AZA + IFX > IFX monothérapie par
analogie à étude SUCCESS (Panaccione R, 2014)
• Endoscopie de contrôle à S12
– Cicatrisation des lésions?
• En fonction : optimisation-poursuite inchangée
• Les patients avec échec de la corticothérapie iv à J3 et échec de la
ciclosporine ou IFX après 5-7 jours de traitement doivent être considérés
pour la chirurgie
• Retard de la chirurgie chez patients hospitalisés pour RCH sévère est
associé à une augmentation des complications/mortalité post-opératoires
(Kaplan GG, 2008)
– Colectomie dans les 3 j d’admission pour RCH sévère  moins de
mortalité que chirurgie à 6 j (OR: 2,12; 95 % CI: 1,13 – 3,97) ou 11 j
(OR: 2,89; 95 % CI: 1,41 – 5,91)
• Alternative à la chirurgie : 3ème ligne de traitement??
– Corticoïdes  Ciclosporine  IFX
– Corticoïdes  IFX  Ciclosporine
Concertation médico-chirurgicale + patient
Ciclosporine après échec de l’IFX et vice-versa dans la RCH
sévère cortico-résistante
NS (P=0,93)
Maser EA et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2008;6:1112–1116
Données démographiques
Effets secondaires graves
 Risque élevé
Maser EA et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2008;6:1112–1116
• La ciclosporine est éliminée en 10-27 h alors que IFX peut persister
jusqu’à 8 semaines (Maser EA, 2006, 2008)
– moins d’immunosuppression cumulée si ciclosporine utilisée en premier
• Nous avons pour habitude d’arrêter systématiquement les corticoïdes
(sans décroissance) quand ils sont en échec, avant de "switcher" sur
ciclosporine ou IFX
– Pour prévenir les complications post-opératoires et ne pas cumuler
l’immunosuppression
– Remplacer les corticoïdes par de l’hydrocortisone (20 à 60 mg/j c.a.d. stress) si MICI
sous corticothérapie prolongée (test au Synacthène®)
Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 275–283
Efficacité de la thérapie de sauvetage et ses effets sur les issues
chirurgicales dans la RCH
66.7%
50%
50%
75%
Saito E et al. Digestion 2014;89:55–60
Patients opérés vs non opérés
•
•
•
•
•
Maladie plus sévère (87,5 vs 31%; p < 0,01)
Score de Lichtiger plus élevé (14,1 vs 11,5; p < 0.01)
Index endoscopique de Rachmilewitz plus élevé (10,5 vs 8,4; p < 0.01)
CRP plus élevée (7,6 vs 4,0; p = 0,015)
Albumine sérique plus faible (3,1 vs 3,6; p = 0,014).
Saito E et al. Digestion 2014;89:55–60
Complications post-opératoires
• 7/16 (44 %) patients opérés
• Non augmentées même chez patients avec traitement de 2ème ou 3ème
ligne
• Corticoïdes vs non corticoïdes : 54,5% (6/11) vs 20% (1/5)
Conclusions : thérapie de sauvetage de 3ème ligne est :
• Efficace et supportable chez patients soigneusement sélectionnés
• Utilisation péri-opératoire de corticoïdes est à l’origine de résultats plus
mauvais
Saito E et al. Digestion 2014;89:55–60
Traitement médical de 3ème ligne
• Dans des centres experts
• Surveillance étroite médico-chirurgicale
• Ne pas laisser passer le temps de la chirurgie +++++
Traitement de la CAG et complications post-opératoires
• Risque connu des corticoïdes (Ferrante M, 2009)
• Ciclosporine ne semble pas augmenter le risque (Hyde GM, 2001)
• Données contradictoires concernant l’IFX (Non; Ferrante M, 2009;
Nørgård BM, 2012; Oui: Mor IJ, 2008; Yang Z, 2010). Rôle de la
corticothérapie associée
Patient admis pour CAG
Coprocultures (C.Difficile) et autres (dont amibiase)
Bilan pré-ciclo/pré-anti TNF
Scanner abdomino-pelvien
Rectosigmoidoscopie (ana-path + CMV)
Chirurgie
Corticoïdes iv (méthylprednisolone: 0,8 mg/kg)
Evaluation réponse à J3 (Travis)
Pas de réponse
Réponse
Corticoïdes oral
+ AZA
Ciclosporine iv (2mg/kg)
ou IFX* (S0 : 5mg/kg)
(arrêt des corticoïdes)
CAG déjà sous corticoïdes
au long cours
Réponse
Chirurgie
CAG sous AZA
AZA < 3 mois : Ciclo ou IFX*
AZA > 3 mois : IFX
Evaluation réponse à 5-7j
Pas de réponse
Chirurgie
Ciclo. orale (2x2mg/kg) +
AZA
ou IFX : S2-S6-toutes les 8S
3ème
ligne?
Ciclo  IFX
IFX  Ciclo
Chirurgie
* CAG sur MC
Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 129–136
Aphérèse (Adacolumn) et RCH
Saniabadi AR et al. Ther Apher Dial. 2003 Feb;7(1):48-59
Mode d’action des aphérèses
• Neurophiles activés sont absorbés et moins recrutables dans la
muqueuse
• Monocytes pro-inflammatoires sont absorbés  diminution activation
des lymphocytes T
• Libération de facteurs anti-inflammatoires (HGF, IL-1ra, sTNF-aR)
• Augmentation du nombre de lymphocytes T régulateurs (Treg)
• Diminution du nombre de lymphocytes T activés et à mémoire
• Diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-8,
TNF-a)
Winqvist O. Satellite symposium ECCO 2014, Copenhague Danemark
70 patients avec CAI 10-23
GMA : 2/S pendant 3S puis 1/S  11 sessions
Prednisolone iv (40-60) pdt 5-10j
Hanai H et al. Dig Liver Dis 40 (2008) 433–440
Je vous remercie pour votre attention