Transcript Principaux effets indésirables

Les Glucocorticoïdes
Dr. Hanène GHOZZI
Laboratoire de Pharmacologie
Faculté de Médecine de Sfax
Introduction



La corticothérapie générale a constitué une
révolution dans la prise en charge de nombreuses
maladies.
Les effets indésirables des corticoïdes sont
souvent évitables ou peuvent être minimisés.
Le choix d’une corticothérapie se fait sur un
équilibre acceptable entre une activité antiinflammatoire suffisante et des effets indésirables
tolérables.
Synthèse


Les glucocorticoïdes sont des substances
dérivées du cholestérol, dont la
production est stimulée par l’ACTH
Le cortisol (glucocorticoïde endogène de
référence) est produit par les cellules de
la zone fasciculaire de la
corticosurrénale.
Synthèse
Cholestérol
Prégnénolone
17-hydroxyprégnénolone
17-hydroxyprogestérone
11-désoxycortisol
CORTISOL
Mécanisme d’action: Récepteur
aux glucocorticoïdes



Les glucocorticoïdes agissent par le biais d’un
récepteur spécifique, appartenant à la superfamille,
des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires.
Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol
variable selon la cellule.
On distingue 3 domaines fonctionnels :
 domaine d’activation du gène (ou de régulation
transcriptionnelle), ou domaine immunogénique
 domaine de liaison à l’ADN
 domaine de liaison au ligand
Mécanisme d’action: Récepteur
aux glucocorticoïdes
Mécanisme d’action:
Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle directe : effet positif ou négatif
Mécanisme d’action:
Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle indirecte : facteurs de transcription
Mécanisme d’action:
Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle indirecte : inhibition de facteurs
de transcription
Mécanisme d’action:
Régulation transcriptionnelle
Action transcriptionnelle indirecte : activation de facteurs
de transcription
Mécanisme d’action:
Régulation transcriptionnelle
Action sur la structure
chromosomique
 Les glucocorticoïdes seraient capables de
modifier la structure de la chromatine
entraînant un enroulement plus serré de
l’ADN réduisant l’accès des facteurs de
transcription à leurs sites de fixation et
ainsi inhibant l’expression des gènes
concernés.
Mécanisme d’action:
Effets non génomiques

Ils pourraient être responsables des
effets rapides des corticoïdes, par des
actions membranaires, des actions posttranscriptionnelles sur les ARNm, les
protéines.
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive
L’activation du récepteur du cortisol peut induire:


une synthèse de protéines comme c’est le cas pour la
licoportine, protéine qui inhibe la phospholipase A2.
la répression de gènes tels ceux qui codent pour
- de nombreuses cytokines (impliquées dans divers
processus immunologiques)
- de la stromélysine (enzyme en particulier impliquée
dans la destruction des cartilages dans les arthropathies
inflammatoires).
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive

Action anti-inflammatoires selon plusieurs
mécanismes:

réduction de la perméabilité capillaire, réduction
de la production de facteurs chimiotactiques,
réduction de la phagocytose, blocage de la
libération de sérotonine, d’histamine et de
bradykinine…
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive
Effets anti-inflammatoires
augmentation synthèse de protéines comme la lipocortine qui inhibe la
phospholipase A2
diminution de l'acide arachidonique libre
réduit la synthèse Prostaglandines, Thromboxanes et Leucotriènes,
action anti-inflammatoires.
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive
Effets anti-inflammatoires
inhibition du NF-kB (nuclear factor-kB) empêche la
transcription de gènes de molécules
proinflammatoires (TNF-α, interleukines 1 et 2,
cyclooxygénase 2)
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive
Effets immunosuppresseurs
- sont étroitement intriqués avec les actions
anti-inflammatoires.
- passent par l’inhibition de la production de
cytokines (interleukines 1, 2, 3 et 6 ;
interféron γ, TNF α)
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive
Effet anti-allergique :


Cette action s’explique par l’inhibition de la
production des prostaglandines et des
leukotriènes par blocage de la phospholipase A2.
Sous l’effet des corticoïdes, l’IgE activée par
l’allergène quoique fixée sur le basophile et le
mastocyte, devient incapable d’activer ces
cellules.
Propriétés pharmacodynamiques
Propriétés anti-inflammatoire, anti-allergique
et immunosuppressive





Cytokines : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires
Médiateurs de l’inflammation : synthèse de lipocortine-1 qui possède une
activité anti-phospholipase A2.
Cellules sanguines de la lignée blanche :

Macrophages :
différentiation et de leurs activités anti-infectieuses

PNN circulants, inhibition de l’adhésion,

PN éosinophiles, basophiles et mastocytes : , effet anti-allergique.

Lymphocytes :
lymphocytes circulants
 Lymphocytes T+++ : inhibition production, prolifération, fonctions
lymphocytes T helper, suppresseurs et cytotoxiques.
Cellules endothéliales : diminution de la perméabilité vasculaire, inhibition de
l’afflux des leucocytes.
Fibroblastes : diminution prolifération, diminution production protéines
(collagène)
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Effets métaboliques
Foie :
induction d’une série d’enzymes impliquées dans la
néogluco- et la néo-glycogénèse
synthèse accrue de glucose à partir des acides aminés et du
glycérol.
augmentation de la glycémie avec dérèglement de l’équilibre
glycémique chez les patients diabétiques.
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Effets métaboliques
Tissu adipeux

Augmentation du taux des lipides circulants

Il y a une redistribution des lipides.
Les glucocorticoïdes mobilisent les graisses et les
redistribuent d'une manière particulière avec accumulation
au niveau de la face et du dos.
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Effets métaboliques
Muscle strié squelettique :
augmentation du flux d’acides aminés vers la circulation
sanguine
(à destination du foie)
réduction de la masse musculaire voire amyotrophie.
Tissu osseux :
le cortisol induit un catabolisme osseux global
ostéoporose chez l’adulte et arrêt réversible de la croissance
chez l’enfant.
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Effets métaboliques
Calcium
 une hypercalciurie et

une perte de calcium au niveau de l’os => décalcification
osseuse.
Electrolytes :

une rétention hydro-sodée avec fuite urinaire de potassium
à l’origine d’une hypokaliémie.
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Action sur le système nerveux central
 effet psychostimulant en augmentant l’excitabilité
corticale.
 action euphorisante => un état d’agitation
 Chez l’épileptique, favorise la survenue de convulsion
 stimulent le centre de l’appétit.
 action hypopyrétique mais non hypothermisante.
 action analgésique centrale.
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Action sur le système cardio-vasculaire


tendance à augmenter la pression artérielle

en potentialisant l’action des catécholamines et

en stimulant le système rénine angiotensine.
augmentent la coagulabilité sanguine.
Action sur le tube digestif

Les glucocorticoides ont une action ulcérigène en
aumentant la sécrétion d’ion H+.
Propriétés pharmacodynamiques
Autres propriétés
Action sur l’axe hypothalamo-hypophysaire

libération d’ACTH et met au repos l’hypophyse.
 A long terme, une atrophie du cortex surrénalien peut
apparaître.

Deux conséquences en pratique :



Ne jamais supprimer une corticothérapie prolongée de façon
brutale.
Au cours de la corticothérapie, l’organisme ne peut pas réagir à des
demandes importantes de corticoïdes tel lors d’un stress.
Insuffisance surrénalienne aigue peut survenir à l’arrêt
brutal de la corticothérapie et même aucours de la
corticothérapie en cas de stress.
Relation structure-activité


Les corticostéroïdes naturels synthétisés par les surrénales
ont soit une activité glucocorticoïde prédominante, comme
le cortisol, soit une activité minéralocorticoïde
prédominante, comme l’aldostérone.
A partir du cortisol ont été synthétisés des dérivés
glucocorticoïdes de durée d’action plus longue,
d’activité anti-inflammatoire plus importante et de
propriétés minéralocorticoïdes moindre que la
molécule mère.
Relation structure-activité
pharmacocinétique
Voies d’administrations
orale: l’hydrocortisone ainsi que la majorité de ses dérivés
synthétiques sont bien absorbés après administration
orale.
intraveineuses: des esters hydrosolubles de l’hydrocortisone
pour obtenir des concentrations plasmatiques élevées
intramusculaires: pour prolonger la durée des effets
thérapeutiques.
pharmacocinétique
Voies d’administrations
locaux ou locorégionaux.
- corticoïdes inhalés dans le traitement de l’asthme,
- crèmes pour des utilisations dermatologiques,
- collyres ophtalmiques
- solutions pour pulvérisations nasales.
- formes locorégionales telles que le cortivazol (Altim®)
utilisables pour des administrations intraarticulaires.
pharmacocinétique
Voies d’administrations
Absorption
Excellente pour toutes les voies (digestive, cutanée,
pulmonaire…)
Cutanée:.
du fait de leur grande lipophilie, les glucocorticoïdes
traversent aisément la peau. Une application cutanée
prolongée ou sur une grande surface pourra donc exposer
le patient à des effets systémiques y compris à une
inhibition de l’axe hypothalamo-hypophysaire.
pharmacocinétique
Fixation protéique

Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majorité
sous forme liée (90 % pour la prednisone et la
prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) à deux
protéines de transport :


l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité,
et la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2
globuline possédant une faible capacité mais une forte affinité.
pharmacocinétique
Métabolisme


Les principales enzymes impliquées dans l’élimination
hépatique de la prednisolone et de la méthylprednisolone
semblent être la 11-hydroxysteroïde deshydrogénase ainsi
que la 20 céto-stéroïde réductase.
Dépendant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), influencée
par l’administration d’inducteur ou d’inhibiteur
enzymatiques. En particulier le méthylprednisolone.
pharmacocinétique
Élimination



Les glucocorticoïdes sont métabolisés dans le foie et
éliminés par le rein .
La demi-vie des divers produits est variable et on
distingue des drogues à durée d’action courte, moyenne
ou longue.
Il faut cependant noter que la durée des effets
biologiques dépassera toujours celle de la demi-vie
plasmatique
pharmacocinétique
Indications

Les corticoïdes, en particulier le cortisone, sont
utilisés dans le traitement de l'insuffisance
surrénalienne aiguë et chronique.

Par ailleurs, on peut distinguer deux types
d'indications en fonction de la durée du
traitement.
Indications
En urgence pour des traitements de courte durée :
- laryngites aiguës sous-glottiques du nourrisson
- oedème cérébral,
- état de mal asthmatique,
- choc anaphylactique où leur administration complète l'effet
de l'adrénaline,
- hypercalcémies,
- prévention des vomissements au cours des chimiothérapies
où c'est la dexaméthasone qui est généralement utilisée.
En principe, un traitement d'urgence et de courte durée, à
posologie élevée, a relativement peu d'effets indésirables
Indications
En traitement prolongé
-
réservée aux cas où elle est indispensable,
en évitant toute posologie excessive et
en conseillant une seule prise quotidienne le matin pour se
rapprocher du rythme circadien de la sécrétion
physiologique
rhumatisme articulaire aigu
polyarthrite rhumatoïde en poussée,
lupus érythémateux systémique, angéites,
dermatomyosites…
cytopénies auto-immunes,
Indications
En traitement prolongé
-asthme
-certaines pleurésies et péricardites ,
-certaines maladies dermatologiques
-certaines rhinites ,
- certaines hémopathies malignes
- rejet d'organe chez les transplantés.
Principaux effets indésirables


La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont
inhérents à leurs propriétés pharmacologiques.
Leur fréquence et leur gravité dépendent:




de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement,
mais aussi de la susceptibilité individuelle
et du terrain physiopathologique du malade, d’où la notion de «
facteurs prédisposants » pour l’une ou l’autre complication.
La nature du dérivé et la voie d’administration interviennent
également dans certains cas.
Principaux effets indésirables
Hypercorticisme iatrogène
 une obésité facio-tronculaire
 une hypokaliémie et une rétention hydrosodée:
 oedèmes, augmentation de la pression artérielle
pour les dérivés pourvus d’une action minéralocorticoïde.
 Le risque est en fait mineur quand la posologie de
prednisone reste en deçà de 10 mg/j. La prise de
poids parfois constatée relève aussi d’une
stimulation de l’appétit par les corticoïdes ;
Principaux effets indésirables
Hypercorticisme iatrogène
 une intolérance au glucose, d’où l’éventuelle
révélation ou décompensation d’un diabète.
 une hyperlipidémie, qui à long terme contribuerait au
développement de l’athérosclérose.
 des manifestations cutanées, fréquentes lors d’un
traitement prolongé même à faible dose, consistant
en une atrophie cutanée, une fragilité de la peau et
des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses)
surtout marquée chez les personnes âgées, une
acné, une hypertrichose, des vergetures, des
folliculites, un retard à la cicatrisation des plaies.
Principaux effets indésirables
Hypercorticisme iatrogène
 une myopathie des ceintures:



atrophie et faiblesse musculaires prédominant à la racine des
membres inférieurs,
après quelques semaines ou mois d’une corticothérapie
supérieure à 10 mg/j d’équivalent prednisone ;
une déperdition osseuse



trabéculaire, à la fois dose et durée-dépendante,
mais plus nette au cours des 6-12 premiers mois de
traitement et partiellement réversible à l’arrêt des
corticoïdes.
Le risque d’ostéoporose cortisonique varie selon le capital
osseux initial (prédisposition des femmes âgées,
ménopausées, aux fractures (vertèbres, côtes, et plus
rarement, col fémoral))
Principaux effets indésirables
Hypercorticisme iatrogène
 des ostéonécroses épiphysaires, parfois bilatérales,
voire multifocales, touchant avec prédilection les
têtes fémorales chez l’adulte et les condyles
fémoraux chez l’enfant. On les observe
principalement après l’emploi de fortes posologies de
corticoïdes.
 un retard de croissance chez l’enfant.
 une aménorrhée, une impuissance.
 une insuffisance ou une atrophie surrénale – dont il
convient de prévenir l’expression clinique.
Principaux effets indésirables
Complications digestives
 Dyspepsie
 Perforations intestinales, notamment en cas de
diverticulose colique, fréquente chez le sujet âgé.
Peu ulcérogènes en eux-mêmes, notamment à faible
dose, mais ils potentialisent l’ulcérogénicité des AINS.
=> un ulcère gastroduodénal ne contre-indique pas la
corticothérapie systémique à condition d’associer le
traitement anti-ulcéreux approprié.

Principaux effets indésirables
Risque infectieux
 Moindre résistance aux agents bactériens, viraux
parasitaires ou fungiques,
 manifeste à partir de 20 mg/j d’équivalent prednisone
 Reviviscence d’une infection latente: tuberculose,
anguillulose, toxoplasmose, herpès, zona, etc.
 Surinfection due à un germe opportuniste.
 La sémiologie pauvre : il faut en évoquer l’hypothèse
devant toute fièvre isolée persistante.
 Comme les corticoïdes entraînent hyperleucocytose à
PNN: n’est pas un argument en faveur d’infection
Principaux effets indésirables
Manifestations neuropsychiatriques


En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes
exercent une action insomniante et excitatrice chez
certains patients.
Aux posologies élevées, généralement supérieures à
40 mg/j d’équivalent prednisone, ils peuvent
provoquer des troubles psychiatriques (dépression,
délire, hallucinations, agitation maniaque) de
survenue précoce.
Principaux effets indésirables
Complications oculaires
 La cataracte postérieure sous-capsulaire est une
complication tardive, mais commune (> 10 %) des
corticoïdes même à faible dose.
 elle est dépistée par la surveillance ophtalmologique
annuelle recommandée lors d’une corticothérapie
prolongée, notamment chez le sujet âgé.
 Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se
rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé
(diabète, myopie, antécédent familial de glaucome).
Interactions médicamenteuses
Associations déconseillées
Du fait de l’induction d’une hypokaliémie =>
risque de survenue de torsades de pointes
avec des produits torsadogènes :
- bépridil,
- érythromycine intraveineuse…
Interactions médicamenteuses
Associations nécessitant des précautions
d’emploi
En relation avec l’effet hypokaliémiant
• Majoration de l’hypokaliémie :
diurétiques hypokaliémiants, laxatifs.
• Majoration de la toxicité des glycosides
cardiotoniques.
• Risque de torsades de pointe :
amiodarone, quinidiniques, sotalol
Interactions médicamenteuses
En relation avec les effets hyperglycémiants des
corticoïdes
• Insuline, hypoglycémiants oraux (surveillance
et adaptation posologique).
En relation avec le risque hémorragique de la
corticothérapie
• Héparine et anticoagulants oraux
Réduction d’efficacité des corticoïdes par les
inducteurs enzymatiques hépatiques
• Barbituriques, carbamazépine, phénytoïne,
rifampicine.
Modalités de prescription et
de surveillance
Bilan pré-thérapeutique
 Interrogatoire : appétit, observance du traitement,
observance du régime, troubles du sommeil, état
psychique, signes digestifs, signes musculaires, signes
ostéo-articulaires
 Clinique : prise de pression artérielle, surveillance du
poids température, courbe de croissance (enfants++),
examen ophtalmologique avec mesure de tension
oculaire, examen cutané
 Examens complémentaires : ionogramme sanguin,
glycémie à jeûn, protidémie, cholestérolémie,
triglycéridémie, numération formule sanguine,
ostéodensitométrie (début et 6 mois)
Modalités de prescription et
de surveillance
Modalités d’administration

Il est conseillé d’administrer les
corticoïdes en une prise matinale unique
pour limiter leur action freinatrice sur
l’axe hypothalamo-physaire.
Modalités de prescription et
de surveillance
Mesures adjuvantes





> 2 semaines et > 15 mg/j.
mesures hygiéno-diététiques : restriction, sucres d’absorption
rapide ; limitation des apports sodés et supplémentation en
potassium régime enrichi en laitages et protides ; activité physique
régulière.
prévention de la déperdition osseuse : un apport calcique suffisant
associé à de la vitamine D (800 UI/j),
prévention de l’athérosclérose : correction: dyslipidémie, HTA,
hyperglycémie et arrêt du tabagisme.
modification du traitement d’un diabète connu. corticoïdes
majorent les besoins en insuline et peuvent rendre insulinorequérant un diabète traité jusque là par des ADO.
Modalités de prescription et
de surveillance
Modalités de sevrage
 Une fois la maladie sous contrôle, on
envisage la phase de décroissance
posologique, le but étant de recourir à la
dose minimale utile tout en évitant le
rebond de l’affection. En toute hypothèse,
la diminution des doses doit être
progressive.