Transcript Diaporama - GIRCI Grand Ouest

Pharmacovigilance
des essais cliniques
Catherine Mouchel – CHU de Rennes
Visioconférence GIRCI – TEC
30/09/2014
Plan du cours
1- Principales définitions
2- Rôle de l’investigateur
3- Rôle du promoteur
4- Comité Indépendant de Surveillance
Préambule
• La vigilance des essais cliniques s’applique aux
recherches biomédicales (RBM) :
– Essais Cliniques sur les médicaments
– Essais Cliniques sur les dispositifs médicaux
– Essais Cliniques « hors produits de santé »
• Les Recherches en Soins Courants et les Recherches
Non Interventionnelles ne relèvent pas du champ
d’application de la loi de 2004
1- Définitions
• Evènement indésirable (EvI) – Adverse Event (AE) :
toute manifestation nocive chez un patient ou un participant à
un essai clinique traité par un médicament, et qui n’est pas
nécessairement liée à ce traitement
• Effet indésirable (EI) – Adverse Reaction (AR) :
toute réaction nocive et non désirée liée à un médicament
expérimental, quelle que soit la dose administrée. Cette
définition couvre également les erreurs de médication et les
utilisations non prévues dans le protocole, y compris la
mauvaise utilisation ou l’abus du produit.
1- Définitions
•
Evènement indésirable grave (EvIG) - Serious Adverse Event
(SAE)
Effet indésirable grave (EIG) - Serious Adverse Reaction (SAR)
événement indésirable ou effet indésirable qui, quelle que soit la dose :
1. entraîne la mort,
2. met en danger la vie du participant,
3. nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation,
4. provoque un handicap ou une incapacité importants ou durables,
5. se traduit par une anomalie ou une malformation congénitales
6. est un évènement potentiellement grave (médicalement significatif)
1- Définitions
• Effet indésirable grave inattendu (EIGi) – Suspected
Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)
effet indésirable dont la nature ou la gravité ne concorde pas
avec les informations relatives au produit
(par exemple, la brochure pour l’investigateur pour un produit
expérimental non autorisé ou, dans le cas d’un produit
autorisé, le résumé des caractéristiques du produit)
• Effet indésirable grave attendu (EIGa)
1- Définitions
• Médicament expérimental (ME) – Investigational Medicinal
Product (IMP)
IMP = Médicament testé
Comparateur (médicament de référence)
Placebo
1- Définitions
Français
Anglais
EvI
AE
+ grave
+ serious
EvIG
SAE
+ lié au ME
EIG
SAR
+ inattendu
EIGi
SUSAR
+ related to IMP
+ unexpected
1- Définitions
EvIG lié
à un IMP
EvIG lié
à un NIMP
Investigateur
Promoteur
Circuit « Vigilance des essais
cliniques » mis en place par le
promoteur
Déclaration à
l’ANSM, au CPP, à
l’EMA… si c’est un
effet inattendu
Circuit « Vigilance des essais
cliniques » mis en place par le
promoteur
SAUF
-
Si un effet est une interaction entre un NIMP et un IMP
Si un effet peut être lié soit à l’IMP soit au NIMP et ne peut être attribué
uniquement à l’un deux
Si un effet dû à un NIMP est susceptible d’affecter la sécurité des sujets
1- Définitions
• Fait nouveau
Données de sécurité ou fait nouveau qui pourrait modifier significativement
l’évaluation du rapport bénéfice/risque et pourrait conduire à des modifications
de la conduite de l’essai
• Augmentation significative de la fréquence d’un EI attendu
• Des SUSAR survenant chez des patients ayant terminé l’essai
• Tout fait nouveau concernant le déroulement de l’essai. Ex: EIG lié aux
investigations et aux procédures de diagnostic, des résultats significatifs
chez l’animal, un risque significatif pour la population (ex. manque
d’efficacité)
• Recommandation du comité de surveillance indépendant
• Tout EIGI transmis par un autre promoteur d’un EC dans un pays tiers
portant sur le même médicament
à déclarer immédiatement et sous un délai de 15 jours
2- Rôle de l’investigateur au cours de l’essai
2.1 Notification des EvI
2.2 Notification des EvIG
2.3 Notification des Grossesses
2.1 Notification des EvI
• Les investigateurs notifient tous les EvI (graves et non
graves) dans les cahiers d’observation (CRF) des patients
le promoteur ne les récupère pas immédiatement
• Monitoring très important pour faciliter les réconciliations
entre la base de données clinique (EvI des CRF) et la base de
données de PV (EvIG)
• Les EvIG doivent constituer un sous-ensemble cohérent des
EvI
2.1 Notification des EvI
Description de l’événement (préférer le diagnostic aux symptômes)
…………………………………………………………………………………………………………………………
Date de début : |___|___| |___|___| |___|___|
Date de fin : |___|___| |___|___| |___|___|
ou en cours à la fin du suivi du patient
Evènement grave* ?
1
Non
2
Oui
Compléter et faxer le formulaire EvIG au promoteur
Date de gravité : |___|___| |___|___| |___|___|
Mesure prise : 1- Aucune
Intensité a: 1- Légère
2- Diminution dose mdt exp
2- Modérée
3- Augmentation dose mdt exp
3- Sévère
4- Arrêt transitoire mdt exp
5- Arrêt définitif mdt exp
Causalité :
1- Lié au(x) médicament(s) expérimental(aux)
Traitement correcteur :
1
Oui
2- Lié à une procédure expérimentale
3- Lié à la pathologie à l’étude
4- Lié à un médicament concomitant
5- Autre
Si lié au(x) médicament(s) expérimental(aux), précisez le(s)quel(s)b : |___| |___|
2
Non
1
2.2 Notification des EvIG
• Les investigateurs doivent faxer au promoteur tous les EvIG*
dans les 24h de leur prise de connaissance de ces évènements
• Pendant la période de déclaration fixée
• Fax via un formulaire spécifique, complété, daté et signé par
l’investigateur
• Les informations minimales pour une déclaration initiale sont :
–
–
–
–
un numéro EudraCT valide
le numéro d’étude du promoteur
un code de participant identifiable
un rapporteur identifiable
- une évaluation de la causalité
- un SUSAR
- un médicament expérimental suspect
DECLARATION D’EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE
(EvIG)
Logo promoteur
EvIG n° |__|
Déclaration initiale
Etude « XXX »
N° EudraCT
Déclaration de suivi n°…….
1- Patient
Numéro : |__|__|-|__|__|__|
Initiales : |__|-|__|
Centre : ………………………………
Sexe :
Poids (kg) : |__|__|__|
Taille (cm) : |__|__|__|
M
F
Date de naissance : |__|__| |__|__| |__|__|__|__|
Date d’inclusion :
|__|__| |__|__| |__|__|
Bras de randomisation :
A
B
C (autant de bras que nécessaire)
Antécédents / facteurs de risque en rapport avec l’évènement (préciser les dates de début et de fin) :
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
2- Evènement Indésirable grave
Critère de gravité de l’évènement
Décès
Mise en jeu du pronostic vital
Hospitalisation ou prolongation d’hospitalisation*
* Date de début : |__|__| |__|__| |__|__|
Date de fin :
|__|__| |__|__| |__|__| ou en cours
Incapacité ou invalidité importante ou durable
Malformation / Anomalie congénitale
Evènement potentiellement grave / Situation médicalement
significative
Description de l’évènement (⇒ Joindre lesCR et les résultats
d’examens complémentaires par fax) Rajouter :
………………………………………………………………………………………………………
- Erreur médicamenteuse
………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………
- Utilisation non prévue dans le
………………………………………………………………………………………………………
protocole (surdosage)
………………………………………………………………………………………………………
…………………………………………………………………………………………………..…
- Dysfonctionnement DM
……………………………………………………………………………………………………..
(matériovigilance)
………………………………………………………………………………………………..……
Diagnostic retenu : ……………………………………….…………….…………
Intensité et/ou grade* : |__|
* définition à écrire selon l’étude
Date de début de l’évènement (1ères manifestations) :
Date d’apparition du critère de gravité :
|__|__| |__|__| |__|__|
|__|__| |__|__| |__|__|
Mesures prises – Traitements correcteurs :
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………
………………………………………………………………………………………………………………………………………………..
Evolution de l’évènement :
Résolu sans séquelles
Résolu avec séquelles : ……………………………………………………….…..
En cours de résolution (amélioration)*
Non résolu (état inchangé ou aggravé) *
Evolution inconnue*
Décès
Patient décédé : Date : |__|__| |__|__| |__|__|
Date de résolution : |__|__| |__|__| |__|__|
*Une déclaration de suivi devra être complétée
Cause : ……………………….……………..
En lien avec l’EvIG ?
oui
non
3- Traitements
Noter tous les médicaments pris par le patient avant la survenue de l’événement.
Indiquer, si applicable, les modifications de traitement suite à l’évènement.
Donner votre avis sur le lien de causalité entre l’évènement et chaque médicament.
Préciser le n° de cure ou cycle du/des médicaments à l’étude : …………………………………………………………………
Médicaments et voies
d’administration
Médicament(s) à l’étude
Indication
Posologie
Non administré(s)
Date de
début
Action prise
0 : poursuite
1 : arrêt
2: posologie
3: posologie
4 : ne sait pas
Date de
L’action
Levée d’aveugle ? :
oui
Après l’action,
l’EvIG :
0 : a disparu
1 : s’est amélioré
2 : est
inchangé/aggravé
3 : inconnu
Causalité de l’EvIG
0 : non lié au
médicament
1 : lié au
médicament
2 : ne sait pas
non
Pré-rempli selon l’étude
Autant de lignes que
nécessaire
Médicaments concomitants
L’évènement est-il réapparu en cas de réintroduction d’un médicament arrêté ? oui
non
non applicable
Si oui, de quel(s) médicament(s) s’agit-il ? : …………………………………………………………………………………………..……
4- Conclusion Investigateur
Au total, selon vous, l’évènement indésirable semble plutôt lié :
au médicament à l’étude (préciser lequel): …………………………………………….…………………
à un médicament concomitant (préciser lequel) : ………………………………..………………………
aux procédures de l’essai clinique (préciser) : …………………………………………………….………
à la progression de la maladie
à une autre maladie intercurrente : ……………………………………………………………………..…
autre : ………………………………………………………………………………………………………
5- Identification Investigateur
Nom - Prénom : ……………………………………………………………………………………….……….
Date de déclaration : |__|__| |__|__| |__|__|
Signature :
Promoteur
Date de réception promoteur : |__|__| |__|__| |__|__|
Numéro Safety Easy : |__|__|__|__| |__|__|__|__|__|
Quelques règles :
› Suivre les indications du protocole :
Période de notification
Evènements graves ne nécessitant pas une déclaration immédiate
Evènements non graves nécessitant une déclaration immédiate
Hospitalisations ne devant pas être déclarées :
H prédéfinie par le protocole,
admission pour raison sociale ou administrative,
passage en hôpital de jour,
H pour traitement de routine ou surveillance de la pathologie étudiée non associé à
une détérioration de l’état du patient,
H pour traitement médical ou chirurgical programmé avant le début de la
recherche.
Quelques règles :
› Ecueil à éviter : Ne pas déclaration une hospitalisation (« à
tout prix ») mais bien un évènement indésirable ayant
conduit à une hospitalisation
Exemples d’hospitalisations ne devant pas être
déclarées car en lien avec un antécédent médical :
• Opération de la cataracte
• Chirurgie – prothèse de genou gauche
• Bilan pré-transplantation
• Tendinoplastie
• H pour sevrage alcoolisme
• Bilan de surcharge pondérale
Exemples de cas trop imprécis :
• Intervention sur pouce
• Troubles digestifs
• Tuméfaction inflammatoire
• Diabète (1 patient avec 3 H pour diabète en 1
mois écrire diabète déséquilibré)
• Leucopénie / Neutropénie
Exemples de cas à mettre en suivi d’un EvIG initial :
• Radiofréquence (suite à un CHC)
• Coelioscopie – recherche saignement actif (suite à une
anémie)
• Intervention canal carpien (suite à un syndrome du canal
carpien)
• Ttt radiologique (suite à un anévrysme de l’artère
splénique)
• Coronarographie (suite à une douleur thoracique)
Exemples de cas à ne pas déclarer :
• Morsure de chat
• Piqure de guêpe
• Amélioration psoriasis
Notion de
« Important Medical
Event » IME
guideline editée par
l’EMA
https://eudravigilance.ema.europa.eu/human/textforIME.asp
2.3 Grossesse
Introduction
Grossesse et médicaments
– Thalidomide (début 50s) : phocomélies
– DES (début 70s) : cancer du vagin, malformations utérines,…
Souvent, exclusion des femmes en âge de procréer dans les
essais
Informations manquantes sur l’efficacité/sécurité du
médicament chez les femmes; or parfois sexe féminin =
facteur de risque de survenue d’EI
Incidence spontanée de malformations d’environ 3%
2.3 Grossesse
Périodes à risque (1)
– J0-J6 : vie « libre »
– J6-J13 : implantation de l’œuf
Loi du tout ou rien (Mort embryonnaire ou absence d’effet)
½ vie des mdts (96% de la dose éliminés en 5 ½ vies pour
cinétique linéaire)
– J14-J56 : organogénèse (embryon)
• Risque d’atteinte morphologique ++
• Importance de la période d’exposition, posologie, nature du
médicament,…
Malformations ou mort
2.3 Grossesse
Périodes à risque (2)
– J56 – 9 mois : développement fœtal
Croissance et maturation des organes
Mort, prématurité, malfo et/ou maladies, RCIU
– Risque néonatal : sevrage, imprégnation
– Risque à plus distance ?
– Risque de l’exposition paternelle
2.3 Grossesse
2.3 Grossesse
Médicaments à risque (1)
Prise en compte des données expérimentales (études bien
conduites) et cliniques (exposition +/- accidentelle)
Absence d’effet tératogène chez l’animal plutôt rassurante
Tératogène chez l’animal : prudence ++
2.3 Grossesse
Médicaments à risque (2)
Risque malformatif
– Certain : incidence malformations > incidence spontanée
– Tératogènes puissants : incidence > 20% (rétinoïdes, thalidomine,
MMF,…)
Contraception efficace exigée et encadrée sinon contre-indication
– Tératogènes peu puissants : incidence entre 6 et 10% (AVK, VPA,…)
Poursuite du ttt discutée en fonction du rapport B/R
– Médicaments non tératogènes : aucun risque malformatif attendu car
données nombreuses et recul d’utilisation (amoxicilline,…)
– Autres médicaments : données insuffisantes. CAT différentes en
fonction de la térato animale
2.3 Grossesse
CAT de l’investigateur en cas d’exposition in utero
• Si une femme débute une grossesse dans le cadre de la recherche, la
grossesse doit être déclarée au promoteur dans les délais qu’il aura défini.
• Déclaration sur feuillet standard « recueil des données initiales de la
grossesse » avec la date prévisible d’accouchement, les coordonnées de
l’obstétricien et de la maternité si la grossesse se poursuit.
• Suivi de la patiente jusqu’au terme de la grossesse ou de son
interruption, et notifier l’issue au promoteur grâce à la fiche de recueil
d’issue de grossesse.
• Si l’issue de la grossesse entre dans le cadre de la définition des
événements indésirables graves (avortement spontané avec
hospitalisation, mort fœtale, anomalie congénitale,...), alors l’investigateur
doit suivre la procédure de déclaration des EIG.
2.3 Grossesse
Exemple d’ un essai clinique dans la sclérose en plaques
• SEP : maladie démyélinisante du système nerveux central
• Pathologie touchant surtout
– les femmes (2 femmes pour 1 homme)
– les sujets jeunes (âge moyen au début de la maladie : 20 à 40 ans)
•Médicament testé : natalizumab, biothérapie
•Rubrique grossesse (RCP)
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'administration de natalizumab
chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence
une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans
l'espèce humaine n'est pas connu. Le natalizumab ne doit pas être administré au
cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite un traitement
par Tysabri. En cas de grossesse débutant sous Tysabri, l'arrêt de Tysabri devra
être envisagé.
2.3 Grossesse
Etude AFFIRM ayant pour objectif l’évaluation de l’efficacité/sécurité du
natalizumab pendant 2 ans dans la SEP rémittente-récurrente
2.3 Grossesse
2.3 Grossesse
3- Rôle du PV (promoteur) au cours de l’essai
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés par les investigateurs
3.2 Saisie des EvIG dans une base de données
3.3 Déclaration des EIGi (SUSAR)
3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité / DSUR
3.5 Gestion des alertes de sécurité
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Introduction
Le promoteur doit détecter, parmi les EvIG notifiés par les
investigateurs, ceux qui, cumulativement :
ont une possibilité raisonnable d’avoir un lien de causalité avec
un médicament expérimental;
sont «graves» et
sont «inattendus».
« EIGi » ou « SUSAR »
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Imputabilité (1)
Evaluation du lien de causalité entre la survenue de l’EI et
le(s) médicament(s) à l’étude
Résultat binaire en PV des essais : lié / non lié
Méthode utilisée (GIRCI Ouest) est dérivée de la méthode
d’imputabilité française (Bégaud et al. Thérapie 1985) s’appuyant
sur 2 critères essentiels :
– Critère chronologique
– Critère sémiologique
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Imputabilité (2)
Chronologie :
– Délai d’apparition de la réaction après administration
du médicament
• Suggestif
• Incompatible
• Compatible
– Evolution de l’EI (à considérer en fonction de l’arrêt du
médicament, de la modification de sa posologie et de la
réversibilité de l’EI; recul temporel suffisant)
• Suggestive
• Non concluante
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Imputabilité (3)
Sémiologie :
– Signes et symptômes évocateurs du rôle du
médicament dans la survenue de l’EI
– Facteurs favorisants (terrain ou situation)
– Résultats d’examens complémentaires spécifiques
fiables
– Recherche d’une autre étiologie non médicamenteuse
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Imputabilité (4)
EI avec relation douteuse, possible, probable ou hautement
probable avec le médicament expérimental = EI lié (related)
Si EI grave et inattendu alors déclaration aux autorités
compétentes
Analyse de l’imputabilité est toujours complétée par une
analyse bibliographique : détermination du caractère attendu
/ inattendu de l’EI
Document de référence pour ce critère : BI ou RCP
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse d’un EIG : Exemple (1)
– Essai en ouvert évaluant une procédure de prise en charge
d’un IDM
– Médicament expérimental : clopidogrel
– Déclaration d’un EIG par un investigateur : thrombopénie
isolée sévère après administration de clopidogrel
– J0 : date d’inclusion : survenue de l’IDM
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse d’un EIG : Exemple (2)
– Homme de 74 ans
– ATCDs : DNID, HTA, Hypercholestérolémie
– J0 : IDM
– J0-J17 : ttt par Calciparine puis relais Lovenox
Biologie : Plaquettes Nales (150 000 à 400 000/mm3)
– J23 : Dilatation avec pose d’un stent actif sur la coronaire D.
Réopro (abciximab), HNF, clopidogrel, aspirine
Biologie : Plaquettes ttes les 4 h : 250 000/mm3
–J27 : biologie : Plaquettes Nales
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse d’un EIG : Exemple (3)
– J29 : Plaquettes à 90 000/mm3. Arrêt HBPM.
Administration d’un culot plaquettaire.
– J31 : Plaquettes à 17 000/mm3. Arrêt clopidogrel et aspirine +
un culot plaquettaire.
– Remontée spontanée des plaquettes à l’arrêt.
– Déclaration par l’investigateur : EI lié au médicament à l’étude
sans exclure d’emblée les ttt concomitants
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse d’un EIG : Exemple (4)
– Recherche d’une thrombopénie induite à l’héparine (TIH)
– Chronologie non en faveur
– Biologie non en faveur
– Thrombopénie au Réopro
– Chronologie non en faveur
– Thrombopénie à l’AAS
– Pas d’argument biblio et rechallenge négatif par la suite
– Thrombopénie au Plavix
– Chronologie compatible
– EI listé dans le RCP mais arguments littérature peu nombreux (3 cas
publiés de thrombopénie isolée; sinon purpura thrombopénique
thrombotique). Mécanisme ?
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse d’un EIG : Exemple (5)
– Patient sorti d’essai pour EIG
– Imputabilité PROBABLE
– EI attendu dans sa présentation (nature/sévérité ?)
– Conclusion = EIGa (pas de déclaration aux autorités
compétentes)
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse des EvIG dans le cas des essais cliniques en aveugle contre placebo
Par convention :
Produit suspect = mdt testé (RCP ou BI)
effet attendu
on ne lève pas l’aveugle
effet inattendu
on lève l’aveugle
Mdt
Expérimental
(BI ou RCP)
On déclare un EIGi
Placebo
Nouvelle analyse
de la causalité
Passage en
catégorie « sans
relation »
On ne déclare pas
3.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Analyse des EvIG dans le cas des essais cliniques en aveugle contre médicament comparateur
Par convention :
Produit suspect = mdt testé (RCP ou BI)
effet attendu
on ne lève pas l’aveugle
effet inattendu
on lève l’aveugle
Mdt
Expérimental
(BI ou RCP)
On déclare un EIGi
Comparateur
(RCP)
Nouvelle analyse
de la causalité
Effet attendu
On ne déclare pas
Effet inattendu
On déclare un EIGi
6.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Demande d’informations complémentaires
Le promoteur, pour analyser un EvIG, peut demander des
informations complémentaires à l’investigateur :
- via la demande de documents sources anonymisés : comptesrendus d’hospitalisation, comptes-rendus opératoires, résultats
d’imagerie, résultats biologiques
- sous forme de questions ciblées posées à l’investigateur via un
formulaire qu’on appelle « query » que l’investigateur doit
renvoyer complété, daté et signé.
6.1 Analyse immédiate des EvIG notifiés
Importance des informations complémentaires
Exemple
Infos complémentaires : exemple (1)
• Patiente de 67 ans
• Antécédents
– Hypercholestérolémie, HTA, EP post-op en 2009
– Cancer du 1/3 inférieur de l'oesophage traité par radiothérapie en
2009
• Histoire récente
– Janvier 2013 : récidive de son adénocarcinome oesophagien avec
présence de métastases ganglionnaires
– Introduction d’une chimiothérapie associant 5-FU, oxaliplatine et
panitunumab Vectibix* (essai clinique, 3 bras en ouvert)
– Dix cures au total et dernière cure de chimiothérapie le 03/06/2013.
Infos complémentaires : exemple (2)
• Suivi cliniques et radiologiques des cures
– Mars 2013 : scanner thoracique montrant une réponse satisfaisante
– Mai 2013 : scanner montre un foyer nodulaire en base droite
– Mi-mai 2013 : AEG avec perte de 12 kg en 1,5 mois avec troubles
digestifs ++
– 11 juin 2013 : hospitalisation et annulation cure du 17/06/2013
– 16 juin 2013 : insuffisance respiratoire aiguë sans fièvre traitée par
ATB; scanner montre une aggravation du foyer nodulaire et PET SCAN
montre une progression des images interstitielles
• Fin juin 2013, patiente prise en charge en soins intensifs pour un pneumomédiastin
• Biopsie pulmonaire en faveur d’une fibrose pulmonaire sans processus
néoplasique
• Décès mi-août 2013
Au niveau des déclarations d’EIG, un SAE déclaré par l’investigateur : perte
de poids, AEG
Infos complémentaires : exemple (3)
Ce qui est connu sur les EI pulmonaires
• Monographie Eloxatine* (oxaliplatine) : survenue possible de
fibroses pulmonaires.
Cet effet indésirable a été identifié dès le stade des essais
cliniques et apparaît bien décrit dans la littérature.
• Monographie 5-FU : ne rapporte pas de fibrose pulmonaire avec
cette molécule.
Une observation publiée dans les années 1970 concernant un
homme de 55 ans ayant présenté une fibrose interstitielle dans le
cadre d’un traitement par 5-FU et mitomycine C pour un cancer de
l’estomac.
Infos complémentaires : exemple (4)
Ce qui est connu des EI pulmonaires
• Monographie Vectibix® (panitumumab) : survenue possible de fibroses
pulmonaires.
Ces cas ont été identifiés à partir des données post-marketing et non
pas au stade des essais cliniques initiaux.
• EI pulmonaires très suivis dans les essais
• Revue de la littérature concernant la toxicité pulmonaire induite par
les thérapies ciblées : parmi les molécules responsables de fibroses
pulmonaires, on trouve le rituximab, l’erlotinib, le cetuximab et le
panitumumab.
Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review.
Targeted Oncology. 2011;6(4):235–243.
Infos complémentaires : exemple (5)
En pratique
• EIG
– Attendu / Fait nouveau (augmentation de fréquence ?)
– Essentiel pour évaluer le rapport B/R : documentation des cas doit
être la plus exhaustive possible (importance des informations
complémentaires pour l’évolution )
• Importance de remonter rapidement ces informations à la PV du
promoteur pour analyse, mise à jour de la déclaration et transmission aux
autorités
• Modifications possibles des conditions de la recherche
3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données
Introduction
Enregistrement des observations recueillies et analysées par le
promoteur dans une base de données dédiée (Safety Easy)
Format réglementaire avec champs obligatoires pour
renseigner les cas (E2B)
Transmission électronique aux autorités (Eudravigilance)
Codage via le dictionnaire MedDRA :
- des antécédents médicaux
- des résultats d’examens complémentaires
- de l’évènement indésirable
3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données
Codage MedDRA
Structure de MedDRA (Version 15.0)
System Organ Class (SOC) (26)
High Level Group Term (HLGT) (335)
High Level Term (HLT) (1 713)
Preferred Term (PT) (19 550)
Lowest Level Term (LLT) (70 177)
3.2 – Saisie des EvIG dans une base de données
Codage MedDRA : SOC
Blood and lymphatic system disorders
Cardiac disorders
Congenital, familial and genetic disorders
Ear and labyrinth disorders
Endocrine disorders
Eye disorders
Gastrointestinal disorders
General disorders and administration site
conditions
Hepatobiliary disorders
Immune system disorders
Infections and infestations
Injury, poisoning and procedural complications
Investigations
Metabolism and nutrition disorders
Musculoskeletal and connective tissue
disorders
Neoplasms benign, malignant and unspecified
(incl cysts and polyps)
Nervous system disorders
Pregnancy, puerperium and perinatal conditions
Psychiatric disorders
Renal and urinary disorders
Reproductive system and breast disorders
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Skin and subcutaneous tissue disorders
Social circumstances
Surgical and medical procedures
Vascular disorders
6.2 – Saisie des EvIG dans une base de données
Codage MedDRA
Exemple
3.3 Déclaration des EIGi par le PV (promoteur)
• A qui ?
– à l’ANSM + au CPP + à l’EMA* (*pour les essais médicaments)
• Dans quels délais ?
– si critère de gravité = décès ou mise en jeu du pronostic vital
de 7 jours à compter du jour de réception par le promoteur
– si autre critère de gravité
délai de 15 jours
délai
• Comment ?
– ANSM et CPP : par courrier, sous la forme du « formulaire CIOMS »
– EMA : par déclaration électronique sur le portail européen
« Eudravigilance »
3.3 Déclaration des EIGi par le PV (promoteur)
• Dans quels délais transmettre un suivi d’EIG (« follow-up ») ?
– les informations complémentaires sont notifiées dans un nouveau
délai de 8 jours à compter du délai de 7 ou 15 jours mentionnés pour
la déclaration initiale
•Autres destinataires des EIGi ?
– les autres investigateurs
– les partenaires industriels
3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité /
DSUR
Une fois par an pendant toute la durée de l’essai clinique, à la date
anniversaire de l’autorisation de la RBM par l’ANSM, le promoteur fournit
une liste de toutes les informations de safety survenues au cours de cette
durée dans les essais cliniques menés avec le médicament expérimental,
ainsi qu’un rapport concernant la sécurité des participants :
- à l’ANSM
- au CPP
C’est le RAS: Rapport annuel de Sécurité, progressivement remplacé
par le DSUR : Development Safety Update Report (ICH E2F)
3.4 Rédaction des rapports annuels de sécurité /
DSUR
• Effectuer un réconciliation des données entre la base clinique
(Clinsight) et la base de vigilance (Safety Easy) avant la
rédaction du RAS
Base
Clinique
EI
EI graves
EI non graves
EIG
Base
Vigilance
Réconciliation annuelle
Le PV demande un autre export au DM et inscrit le
« Case Id » des EIG en face de chaque EI graves
Identifiant
Case Id
Description
Date de
début
Date de fin
Gravité
Date gravité
Epanchement
péricardique
28/06/10
10/07/10
oui
28/06/10
Orthopnée
04/08/11
04/08/11
Non
Logiciel de PV
N°01005/p1/EI1
201000027
N°01006/p1/EI1
N°01009/p1/EI1
201100098
Insuffisance
cardiaque
06/03/11
14/03/11
oui
09/03/11
N°01009/p2/EI2
201200064
Anémie
22/05/12
23/05/12
oui
22/05/12
Réconciliation annuelle
Plusieurs EI graves dans la base clinique peuvent avoir le
même Case Id
Raison n°1 :
• L’évènement est découpé en plusieurs lignes dans le CRF mais il s’agit
de la même hospitalisation et donc du même EIG
Identifiant
Case Id
Description
Date de
début
Date de
fin
Gravité
Date gravité
Logiciel de PV
N°01005/p1/EI1
201000027
Anémie
25/06/10
10/07/10
oui
28/06/10
N°01005/p2/EI2
201000027
Infection urinaire
27/06/10
10/07/10
oui
28/06/10
EIG n°201000027 = « hospitalisation du 28/06/10 au 10/07/10 pour anémie
nécessitant la transfusion de 6 culots globulaires et pyélonéphrite avec antibiothérapie
intraveineuse »
Réconciliation annuelle
Plusieurs EI graves peuvent avoir le même Case Id
Raison n°2 :
• Le PV a regroupé plusieurs EIG car il s’agit d’un évènement initial avec
des follow-up
Identifiant
Case Id
Description
Date de
début
Date de
fin
Gravité
Date gravité
Logiciel de PV
N°01005/p1/EI1
201000027
Péritonite
25/06/10
10/07/10
oui
25/06/10
N°01005/p2/EI2
201000027
Reprise chirurgicale/
éventration
25/07/10
29/07/10
oui
25/07/10
EIG n°201000027 = « hospitalisation du 25/06/10 au 10/07/10 : péritonite
laparotomie »
Follow-up de l’EIG = « reprise chirurgicale pour cure d’éventration le 25/07/10 »
Réconciliation annuelle
Plusieurs EI graves peuvent avoir le même Case Id
Raison n°3 :
• Il s’agit du même évènement mais avec un grade de sévérité variable
dans le temps
Identifiant
Case Id
Description
Date de
début
Date de
fin
Gravité
N°01005/p1/EI1
Anémie – grade 1
15/06/10
10/07/10
non
N°01005/p2/EI2
Anémie – grade 2
10/07/10
20/07/10
non
Logiciel de PV
Date gravité
N°01005/p4/EI4
201000156
Anémie – grade 3
20/07/10
21/07/10
oui
20/07/10
N°01005/p6/EI6
201000156
Anémie – grade 4
21/07/10
29/07/10
oui
21/07/10
EIG n°201000156 = « hospitalisation pour anémie de grade 3-4 du 20/07/10 au 29/07/10
»
Réconciliation annuelle
Un EI grave dans la base clinique peut correspondre à un
EIG ayant plusieurs « Reactions » dans la base vigilance
Identifiant
Case Id
Description
Date de
début
Date de
fin
Gravité
Date gravité
Déshydratation
20/07/10
29/07/10
oui
20/07/10
Logiciel de PV
N°01035/p2/EI2
201000156
EIG n° 201000156 = « hospitalisation pour déshydratation ayant conduit à une
insuffisance rénale aigüe du 20/07/10 au 29/07/10 »
- dehydration
- acute renal failure
Réconciliation annuelle
Base clinique
Base de vigilance
1 EI grave
Reaction 1
1 EIG
Reaction 2
1 EI grave
3.4 Rédaction des RAS / DSUR
1er Exemple de tableau édité à partir d’une requête de la base de données de PV : Il
s’agit d’une « line-listing » = liste des EIG classés par SOC (classe organe) avec
différentes colonnes fixées dans les guideline des DSUR et RAS
Skin and subcutaneous tissue disorders (10040785) [1]
Patient & case id
DRUG
Patient
IDs
25-001
201000059 FRANCE
Country
Trial arm
Age Sex
A3
Male
02-Jul-2010
79 year(s) 21-Sep-2010
Unexpected
Dates or duration
Drug & dose
Taxotère
No
EVENT / REACTION
Causality Assessment
LLT (verbatim)
Onset date Outcome
Source
Result
Toxicodermia ()
27-Sep-2010 Recovered
Investigator
Sponsor
Related
Reasonable
possibility
Reasonable
possibility
Related
Pancytopenia ()
Sponsor
Investigator
EVENT / REACTION
Causality Assessment
Renal and urinary disorders (10038359) [4]
Patient & case id
DRUG
Patient
IDs
Trial arm
Age Sex
11-002
201000040 FRANCE
B3
Male
25-May-2010
73 year(s) 22-Jun-2010
Taxotère
50-011
201100075 FRANCE
A1
Male
13-Jul-2011
73 year(s)
07-013
201100076 FRANCE
A1
Female
27-Jun-2011
72 year(s)
Carboplatine
No
420 mg milligram(s) x /
Cyclical
Carboplatine
No
700 mg milligram(s) x /
Cyclical
36-002
Country
Unexpected
201100104 FRANCE
B3
Dates or duration
Drug & dose
Male
10-Aug-2011
71 year(s)
Taxotère
76 mg milligram(s) x /
Cyclical
LLT (verbatim)
No
No
Source
Result
Renal failure (diarrhea, dehydration) 30-Jun-2010 Recovering
Onset date Outcome
Investigator
Sponsor
Renal failure (dehydration)
Investigator
Sponsor
Not Related
Reasonable
possibility
Related
Reasonable
possibility
Related
Reasonable
possibility
Reasonable
possibility
Related
Related
Reasonable
possibility
18-Jul-2011 Unknown
Renal failure (anorexia, dehydration) 30-Jun-2011 Recovered
Investigator
Sponsor
Febrile aplasia (E. Coli urinary
infection)
Sponsor
Investigator
Renal failure (diarrhea, dehydration) 29-Aug-2011 Unknown
Investigator
Sponsor
3.4 Rédaction des RAS / DSUR
2ème Exemple de tableau édité à partir d’une requête de la base de données de PV : Il
s’agit d’une « summary tabulation » = nombre de « reactions » par bras de traitement
et par SOC (classe organe)
Investigations (10022891) [1]
Body system / ADR Term
Investigational Placebo
product
Comparator
Blinded
Oxygen saturation decreased
0
1
Subtotal
0
1
Injury, poisoning and procedural complications (10022117) [1]
Body system / ADR Term
Investigational Placebo
product
Comparator
0
0
Intubation complication
Subtotal
TOTAL
0
0
0
1
1
2
Blinded
0
0
0
Qui déclare et à Qui ?
Investigateurs
Gravité/Causalité
EvIG
Promoteur
7 jours (décès + pronostic vital)
15 jours (autres critères)
Gravité/Causalité
Caractère attendu/inattendu
Déclarations
des suspicions d’effets indésirables
graves inattendus (SUSAR)
Déclarations différées
pour les autres types
d’effets indésirables graves
(Rapport Annuel de Sécurité)
Investigateurs*
CPP
* Si l’information est susceptible d’affecter la sécurité du patient
CPP
GESTION DES DONNEES DE
VIGILANCE
Promoteur
Saisie et codage des EvIG
dans logiciel de Vigilance
Fiches CIOMS
Line-Listing
Summary tabulations
Déclarations des SUSAR
Rapport Annuel de Sécurité
4- Comité Indépendant de Surveillance
Un comité indépendant de surveillance (appelé en anglais Data Monitoring
Committee, DMC ou Data Safety and Montoring Board, DSMB) est un groupe
indépendant d’experts chargé de surveiller les données d'un essai clinique
concernant la sécurité des patients et l’efficacité du traitement.
Les membres du DSMB peuvent comprendre :
- un pharmacologue/pharmacovigilant,
- un méthodologiste ou un statisticien indépendant,
- des cliniciens spécialistes de la maladie en question,
- mais aussi des cliniciens spécialisés dans les effets indésirables les plus attendus
Ces personnes désignent entres elles un Président. Il est le principal interlocuteur
du Promoteur et est chargé de la rédaction des avis rendus et des CR de réunions.
4- Comité Indépendant de Surveillance
Un Comité Indépendant de Surveillance peut être mis en place par le promoteur
pour évaluer de façon périodique :
- l’évolution d’une recherche biomédicale,
- les données relatives à la sécurité,
- et les événements déterminants en termes d’efficacité.
La constitution d’un DSMB est notamment importante pour les études :
- de phase I ou II portant sur des médicaments ou des DM
- en insu
- portant sur des médicaments particuliers (vaccins…)
- portant sur des populations sensibles (enfants, déficients mentaux, maladies
rares…)
- comportant des difficultés d’analyse prévisibles (taux de mortalité important,
impact majeur de la maladie, plan d’étude compliqué, risque d’EvIG complexes) .
4- Comité Indépendant de Surveillance
Le DSMB doit analyser les données de l’étude, émettre un avis sur la balance
bénéfice/risque et proposer les mesures suivantes correspondantes :
- poursuite du protocole,
- besoin d’analyses complémentaires (statistiques, EvIG à documenter....),
- nécessité d’amendement (modifications majeures du protocole en termes de
sécurité ou d’analyse des données, ou faits nouveaux concernant la sécurité),
- arrêt de l’étude.
Trois causes peuvent classiquement requérir l’arrêt d’un essai :
1. des raisons de sécurité des patients,
2. une inefficacité par rapport au traitement de référence,
3. ou un bénéfice clinique très supérieur au traitement de référence.
4- Comité Indépendant de Surveillance
Avant la réunion du DSMB, le chef de projet et/ou le vigilant de l’essai veille à
recueillir toutes les informations utiles :
- dernier état du protocole et des amendements, état du recrutement et du suivi
- liste des événements indésirables
- analyses intermédiaires éventuelles (si applicable)
- critère principal d’efficacité (si applicable), critère principal de tolérance (si applicable)
- caractéristiques de la population (critères d’inclusion)
- indicateurs de qualité de l’étude (sorties d’études, déviations au protocole)
Des données extérieures à l’essai (littératures médicales et scientifiques, données
sur d’autres essais en cours, nationaux ou internationaux) peuvent également
être fournies au DSMB le cas échéant.
Remarque : dans le cas d’un essai en insu, les données doivent être décodées par
le vigilant. Il est indispensable que le personnel du promoteur en charge du projet
n’aient pas connaissance des groupes de randomisation.
4- Comité Indépendant de Surveillance
Diffusion de l’avis du CIS
L’avis sera transmis :
- par le Président du DSMB au promoteur et à l’investigateur coordonnateur,
- par le Promoteur au CPP et à l’ANSM dans le cadre des rapports annuels de
sécurité de l’essai.
Tous les comptes-rendus du DSMB sont classés et archivés par le Promoteur dans
le dossier de l’essai. Ils peuvent être consultés à tout moment par l’ANSM.
Prise en compte de l’avis du CIS
Dès réception du compte-rendu du CIS, le Promoteur délibère et prend sa
décision. Il est habituel qu’il se conforme à l’avis du CIS, mais il n’y est pas obligé
car cet avis est consultatif. Néanmoins, une forte divergence d’appréciations
suppose que les raisons en soient justifiées par écrit à l’intention du CIS, de
l’investigateur coordonnateur, de l’ANSM et du CPP concerné.
4- Comité Indépendant de Surveillance
Exemple (1)
Essai clinique de phase I en cancérologie, monocentrique, en
ouvert
Evaluation du médicament expérimental par paliers de 3
patients : importance de la toxicité limitante du produit
Evaluation de la sécurité par le CIS
– Avis favorable pour passer au palier de dose supérieur
– Inclusion de nouveaux patients au même palier de dose
– Nécessité d’un amendement au protocole
– Arrêt de l’essai
Administration du mdt expérimental
4- Comité Indépendant de Surveillance
Exemple (2)
EIG déclaré chez le 1er patient inclus dans le 1er palier de dose
Syndrome hépato-rénal
Encéphalopathie
Décès
Analyse de l’imputabilité
EIGi (imputabilité douteuse car ATCD hépatiques chez le patient)
Biologie conforme aux critères d’inclusion à la première visite (M-2)
mais non conforme à J0
4- Comité Indépendant de Surveillance
Exemple (3)
Avis du CIS
Vérifier les critères de sélection au plus près du traitement : refaire
un bilan biologique dans les 24h ou 48h précédant l’administration.
Inclure un nouveau patient au premier palier de dose, avant de se
prononcer sur un passage au palier suivant, le patient n°1 ne
répondant plus aux critères de sélection au moment du traitement.
Amender le protocole sur un critère de non-inclusion « Altération
profonde des fonctions hépatiques (Child-Pugh B9 ou C) » et de
n’inclure que des patients en stade Child A.
La pharmacovigilance des essais cliniques
Que retenir ?
Domaine réglementé et codifié
Principes de documentation importants
Evaluation de l’information au plus juste
Constante remise en cause du rapport
bénéfice/risque
Réactivité de tous les instants