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24/06/2014
Néphropathies Interstitielles
et Hémopathies
Fatouma Touré
Atteintes Interstitielles et
hémopathies
Liées aux Myélome
Liées à la drépanocytose
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24/06/2014
Le Myélome
MM : 1% des cancers- 15% des
Hémopathies
Survie varie entre 24-44 mois
Particularités du Myélome avec
atteinte rénale
Apparition d’une IR aggrave le pronostic
Etude de registre sur 20 ans (1987-2006)
MM + créat >500 µmol/l
Etude de la Survie et facteurs influençant la survie
107 patients
84 DC (soit 78%)
Survie moyenne 10,2 mois (2-21 mois)
Haynes et al, NDT, 2010
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Particularités du Myélome avec
atteinte rénale
Haynes et al, NDT, 2010
Particularités du Myélome avec
atteinte rénale
• Myelome avec atteinte rénale = sont
plus agressif
• L’IR augmente les complications
(infecteuses et cardiovasculaires)
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Atteinte rénale du Myélome
• Produite en plus grand
nombre que les ch.lourdes
(+ 40%)
• Petit poids moléculaires
• principalement éliminé par
le rein
• ½ vie courte 2-6h
500 mg
10 mg
Au cours du myélome les capacités de
réabsorption sont dépassées
Toxicité Rénale des FLC
1- Masse Tumorale : quantité de FLC
excrétées
2- Endocytose excessive
3- Propriété intrinsèque du clone
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Atteinte rénale du Myélome
•
•
Série autopsique n=77
47M/30F -Age : 32-72 ans
MAT
Amylose
LCDD (2.9%)
NTA
Plasmocytome
(4.3%)
37%
Cylindres
35%
(Tubulopathie
Myélomateuse)
Guillermo, Arch pathol lab med, 2004
1-Surcharge distale en FLC
Tubulopathie myélomateuse
+
Mécanismes
favorisants
Point isoélectrique
de la protéine
Osmolalité urinaire
élevée
Leung, JCI May 2012
Prévention
Alcalinisation
Réhydrataion
Eviction des diurétiques
Eviction des injections de
PDC
Evictions des AINS
Natriurèse élevée
Eviction des diurétiques
Présence de
calcium
Réhydrataion
TTT des hypercalcémies
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1-Surcharge distale en FLC
Tubulopathie myélomateuse
• Manifestation clinique
• IRA
• ProtU de Bence Jones abondante
1-Surcharge distale en FLC
Tubulopathie myélomateuse
Cylindres,
éosinophilique,
aspect fragmenté
acellulaires
Réaction inflammatoire
autour du cylindre et dans
interstitium
œdème et atrophie
tubulaire
Leung, JCI May 2012
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Myélome + Atteinte rénale: Prise en
Charge thérapeutique
But: faire baisser rapidement la
masse de FLC
1. Chimiothérapie :
–
–
Intensive: peu d’étude concernant les
patients avec Créatinine > 150 Bénéfice /
risque non établi
Première intention:
•
•
•
Corticoïdes +++
Préférer les drogues à élimination non rénale
(VAD)
Avantage des nouvelles drogues : Bortezomide,
thalidomide
2.
Place des EP
Type / n
Modalités
Critère
d’analyse
Résultat
Clarck et al,
Ann of int
Med 2005
Multicentrique,
(Canada) –
Prospective
N=107
Chimiothérapie
vs Chimio + EP
(5-7)
Composite :
Mortalité +
Dialyse +
GFR <30
Pas de
Difference
Leung et al,
Kidney int
2008
Rétrospective
Biopsie rénale
(tubulopathie
n=18 vs autres
pathologies
n=10)
Myélome + IRA
Biopsie rénale
Récupération
rénale
Réduction en
FLC
Effet bénéfique
si tubulopathie
myélomateuse
avérée
histologiquement
et Reduction
FLC de 50%
78% de réponse
rénale
Burnette,
NEJM, 2011
Rétrospectif
IRA + Cast
nephropathy
Biopsiée
Bortezomid + EP
Récupération
rénale
complète ou
partielle
N=14
86% de réponse
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3.
Place des Membranes haute
perméabilité (HCO)
Hutchinson et
al, CJASN
2009
Type / n
Modalités
Critère
d’analyse
Résultat
Prospective
ouverte
monocentrique
Sans groupe
control
(UK)
19 patient
Chimiothérapie
+ Dialyse longue
(double filtre
HCO )
8h/j
5 js
puis 8h/48h
pendant 12j
6h/x3/sem
6 sem
Récupération
rénale
Récupération =
13 patients
(68%)
reduction
significative des
FLC
+ récupération
Rénale
0
-6
reduction FLC
et Pas de
récupération
Etude en cours
Myre
Eulite
•
•
•
•
UK + Germany
Prospectif
IRA
biopsy proven Cast
néphropathy
Dialyse HCO + Bortezomid
vs
•
•
France
IRA + Biopsie
Dialyse HCO + Bortezomid
vs
dialyse haute perméabilité +
bortezomid
dialyse standard + bortezomid
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Autres Pistes Thérapeutiques
_
Ying, …..and Sanders, JCI, 2012
Toxicité Tubulaires des FLC :
2-Endocytose
500 mg
10 mg
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Rôle du tube contourné proximal
Siège de la réabsorption des protéines filtrées
Récepteurs Multiligands Endocytiques
Cubulin
• Glycoprotéine
• 400 kDa
• sans domaine
Transmembranaire
Megalin
• GlycoprotéineFamille LDLR
• 600 kDa
• Transmembranaire
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Rôle du tube contourné proximal
Ligands:
1. Vitamines (B12)
2. Albumin,
Haemoglobine
3. Lipoprotéines
4. Hormones
5. Enzymes
6. FLC
Endocytose des FLC conduit à une
réaction inflammatoire tubulaire
Basnayake et al, JASN, 2010
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Toxicité Tubulaires des FLC :
2-Endocytose
Cellules HK2
Cellules HK-2
MCP-1 pg/d
1200
*
*
800
400
-
+
-
+
-
+
0
kappa 2
lambda 2
Albumine
délipidée
Basnayake et al ……Sanders, JASN, 2010
Inhiber l’endocytose (SiRNA
megaline ou Cubulin)
inhibe la production de
cytokines pro-inflammatoire
Basnayake et al, JASN, 2010
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• Ig LC activates NFkappaB
Ying et al, Blood, 2011
• Ig LC induces Epithelial to
Mesenchymal transition
Min Li, NDT, 2008
Toxicité Tubulaires des FLC :
2-Endocytose
2
1
Basnayake, KI, 2010
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Toxicité Tubulaires des FLC :
2-Endocytose
• Traitement :
– Diminuer la masse tumorale
– Avenir: inhibiteurs de l’endocytose
– Inhibiteurs du stress oxydant, ou de la
signalisation pro-inflammatoire (
Bortezomid)
3-Propriété intrinsèque des FLC:
Syndrome de Fanconi
500 mg
10 mg
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3-Propriété intrinsèque des FLC:
Syndrome de Fanconi
RARE
Physiopathologie :
Bence jones : kappa,
groupe vkappa1
Resistance à la
protéolyse, capacité à
former des cristaux
Histologie
Formation de cristaux
intra cytoplasmique au
niveau du TCP
Herlitz et al, KI 2009
3-Propriété intrinsèque des FLC:
Syndrome de Fanconi
Clinique :
Evolution à bas bruit, lente
Syndrome de Fanconi de l’adulte
–
–
–
–
–
glycosurie sans hyperglycémie
Aminoacidurie
Uricosurie
Hyperphosphaturie avec hypophosphatemie
Acidose tubulaire de type II
TTT: Pas de justification à un TTT agressif si
non associé à 1 myélome avéré car évolution lente
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3-Propriété intrinsèque des FLC:
Syndrome de Fanconi
Patient X
Myélome
+ Syndrome de
Fanconi
Isolation cDNA
du domaine V de
la FLC
Vκ Jκ CHEB
INγ 1 inducible
CRE deletion
Transgénic Mice
Patient X
Before INγ
After INγ
Sirac et al, Blood, 2006
Drépanocytose
Anémie hémolytique
corpusculaire
constitutionnelle
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Drépanocytose
•
Anomalie de structure
de la chaîne β de la
globine.
• β 6 glu val (segment A de
la chaîne β)
•Hétérozygote est
asymptomatique
•Homozygote symptomatologie
dès l’enfance
En milieu de-oxygéné
1. Polymérisation de l’Hb S
2. Altération membranaire (↑
perméabilité)
3. Déshydratation du GR et
cristallisation de l’Hb
4. Déformation en faucille
(drépanocytes)
5. Hémolyse et hyperviscosité
(GR rigide et durée de vie ↓)
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Répartition Géographique
Manifestations clinique:
– Crise Aigue vasoocclusive
fièvre + douleur
– AVC (enfants et adultes)
– Syndrome thoracique aigu
(infarctus/infection
pulmonaire)
– Priapisme (risque
d’impuissance ultérieure)
– Crise de séquestration
splénique : chez le petit
enfant, infarctus splénique
avec douleur++,
augmentation du volume de
la rate brutale, majoration
de l’anémie
Manifestation Chronique
– cardiopulmonaires :
myocardiopathie,
HTAP,insuffisance
respiratoire
– rénales : insuffisance rénale
– ostéo-articulaires :
ostéonécrose aseptique de
la tête fémorale
– neurologiques : comitialité,
déficits moteurs,
cécité, surdité
– ophtalmiques : rétinopathie
proliférative,
cécité
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Manifestations Rénales
• Atteintes rénales Aigue
– Nécrose papillaire
• Clinique : hématurie macroscopique +/- douleur
• Imagerie ++
– Diagnostic
– Elimine Cancer de la médulaire
Acidose
Hypoxie
Scheinmann et al, nature Clinical
Practice
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Renal Papillary Necrosis Unmasking Sickle Cell Disease
Voulgarelis M, Ziakas PD. N Engl J Med
2005;352:1237-1237.
Autres causes de nécrose
papillaire
Diabète,
Pyélonéphrite,
prise chronique d’AINS
uropathie obstructive,
Tuberculose.
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Atteinte chronique
clinique
physiopathologie
Défaut de concentration
des urines
Enuresie (enfant)
deshydratation
Perte du gradients
cortico-medullaire
Augmentation réabsorption
en phosphate
Hyperphosphatémie
Alteration des
fonctions
tubulaires
proximales.(effet
compensatoire de
la perte du
gradient CM)
Augmentation reabsorption
sodium
Acidose (acidose distale
incomplete)
Résistance aux
diurétiques de l’Anse
hyperkaliemie
Traitements
Crise Aigue:
hospitalisation,
– repos au chaud,
– hyperhydratation,
– oxygénothérapie,
– antalgiques,
– transfusion de CE voir échange
érythrocytaire si
crise grave,
– traitement de la cause déclenchante.
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Traitement Associés
• Vaccinations (pneumocoques, HI …)
• Hygiène de vie : bonne hydratation,
éviter le froid, les efforts importants
• Supplémentation en folates
• Hydréa (augmentation de l’HbF)
• Transplantation moelle
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1-Surcharge distale en FLC
Tubulopathie myélomateuse
500 mg
10 mg
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