Transcript Hépatite B : qui ne pas traiter ?

27
èmes
Journées de
Formation Continue
JFHOD 2009
19-22 mars 2009
Palais des congrès PARIS
Professeur Stanislas POL
Hépatite B : qui ne pas traiter ?
• Comment diagnostiquer la fibrose de l’hépatite B
• Comment interpréter un résultat virologique
• Comment interpréter le chiffre des transaminases
27
èmes
Journées de
Formation Continue
Conflits d’intérêts
• Laboratoire SCHERING PLOUGH
• Laboratoire ROCHE
• Laboratoire GILEAD
• Laboratoire BMS
• Laboratoire BOEHRINGER INGELHEIM
• Laboratoire TIBOTEC
• Laboratoire GSK
JFHOD 2009
19-22 mars 2009
Palais des congrès PARIS
Hépatites B: qui ne pas traiter?
Stanislas Pol
Unité d’Hépatologie & Inserm U-567
Hôpital Cochin, Paris, France
Histoire naturelle du VHB
Contage
Hépatite aigüe
IgM anti-HBc
(Ag HBs+)
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante
TH
Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infection
sauf: - dans les formes sévères
- dans les formes prolongées: persistance de
l’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)
Histoire naturelle du VHB
Contage
Hépatite aigüe
90-95%
Guérison
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante
TH
Histoire naturelle du VHB
Contage
90-95%
Guérison
Hépatite aigüe
5-10%
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante TH
Ag HBs+
(> 6 mois)
Infection chronique
Histoire naturelle du VHB
Hépatite aigüe
Contage
90-95%
5-10%
70% asymptomatique
30% symptomatique
1% fulminante TH
Ag HBs+
Guérison
Ag HBsAntiHBs+ & HBc+
Infection chronique
70%
Hépatite chronique ADN VHB++
30%
ALT aN (75%)
CHC
20%
Cirrhose
20% (3-5%/an)
ADN VHB+/ALT N (85%)
Portage inactif
Hépatite chronique B et
transaminases normales
•
•
•
•
Hépatite chronique B non traitée, virémique
ALAT normales depuis 1 à 30 ans (139) ou élevées (135)
Atteinte histologique significative si nécroinflammation HAI > 4 et/ou fibrose
Ishak > 3
Pas de corrélation entre les lésions et la charge virale, ni avec la présence de
l’AgHBe
ALAT élevées
ALAT « normales »
%
%
100
0 - 0,75 LSN ALAT
80
0,75 - 1 LSN ALAT
p = 0,025
100
1 - 2 LSN ALAT
80
> 2 LSN ALAT
60
91
80
p = 0,015
60
43
40
77
57
40
20
20
20
0
0
Absente/minime
Significative
23
9
Absente/minime
Significative
Gui H et al. AASLD 2007, Abstract 936
UI/mL
108
>100.000.000
Histoire du VHB chronique
Charges virales élevées
107
Ag HBs+
HBe+
Ag HBs+
HBe+
106
Charges virales intermédiaires
105
20.000
<2000
Ag HBs+
Anti-HBe+
104
103
Charges virales faibles
Ag HBs+
Anti-HBe+
102
<12
10
1
Charges virales indétectables
Ag HBs+
Anti-HBe+
Ag HBs-
UI/mL
108
>100.000.000
Histoire du VHB chronique
Charges virales élevées
Immunotolérance
107
106
Charges virales intermédiaires
105
20.000
<2000
104
103
102
<12
Immunoélimination
10
1
Charges virales faibles
Portage inactif
Charges virales indétectables
Guérison
UI/ml
108
Immuno-tolérance :
107
106
ALT et foie Nx
Ag HBe+
Hépatocyte
Non infecté
105
HBc/e Ag
104
103
VHB
102
10
1
Hépatocyte infecté
UI/ml
108
Immuno-tolérance :
107
106
ALT et foie Nx
Ag HBe+
Hépatocyte
Non infecté
Pas de traitement
antiviral
105
HBc/e Ag
104
103
VHB
102
10
1
Hépatocyte infecté
UI/ml
108
107
106
105
Immuno-élimination : hépatite chronique
ALT élevées
inflammation
fibrose/cirrhose
Hépatocyte
Non infecté
CTL
perforine
Fas
104
HBc/e Ag
HBV
103
102
HLAI
10
Hépatocyte infecté
1
UI/ml
108
107
106
105
Immuno-élimination : hépatite chronique
ALT élevées
inflammation
fibrose/cirrhose
Hépatocyte
Non infecté
perforine
Fas
104
CTL
HBc/e Ag
HBV
103
102
10
1
HLAI
Discuter traitement
antiviral
Hépatocyte infecté
UI/ml
108
107
106
Hépatocyte
non infecté
HBs Ag
105
104
103
102
Portage inactif
Hépatocyte infecté
• « Portage sain »
• Arrêt de réplication
• Réactivation
10
Lok et al. Gastroenterology 2001; 120:1828-53
1
UI/ml
108
107
106
Hépatocyte
non infecté
Pas de traitement
antiviral
HBs Ag
105
104
103
102
Portage inactif
Hépatocyte infecté
• « Portage sain »
• Arrêt de réplication
• Réactivation
10
Lok et al. Gastroenterology 2001; 120:1828-53
1
UI/ml
108
107
Histoire du VHB chronique
Charges virales élevées
Pas de traitement antiviral
Immunotolérance
106
Charges virales intermédiaires
105
104
103
102
10
1
Traitement antiviral
Immunoélimination
Charges virales faibles
Portage inactif
Pas de traitement antiviral
Charges virales indétectables
Pas de traitement antiviral «Guérison»
UI/ml
108
Charges virales élevées
Immunotolérance
107
Rupture de
tolérance
106
Charges virales intermédiaires
105
Immunoélimination
104
Portage inactif
103
Charges virales faibles
102
10
1
Charges virales indétectables
«Guérison»
UI/ml
108
Charges virales élevées
Immunotolérance
107
106
Charges virales intermédiaires
105
Immunoélimination
104
Portage inactif
103
102
10
1
Charges virales faibles
Arrêt de replication
Charges virales indétectables
« Guérison »
UI/ml
108
Charges virales élevées
Immunotolérance
107
106
Charges virales intermédiaires
105
104
Immunoélimination
Réactivation
Portage inactif
103
102
10
1
Charges virales faibles
Infection
occulte
Charges virales indétectables
« Guérison »
UI/ml
108
107
106
Charges virales élevées
Pas de Tt
Immunotolérance
Rupture de
tolérance
Traitement antiviral
Charges virales intermédiaires
105
104
Immunoélimination
Réactivation
Portage inactif
103
102
10
1
Charges virales faibles
Infection
occulte
Arrêt de replication
Pas de Tt
Pas de Ttvirales indétectables
Charges
« Guérison »
Histoire naturelle des hépatites virales
foie
normal
hép. chronique
cirrhose
carcinome
hépatocellulaire
décompensation
décès
Influence de la réplication sur la morbidité
All participants (N=3,582)
Baseline HBV DNA Level (copies/mL)
≥106
105–<106
104–<105
300–<104
<300
Cumulative Incidence
Liver Cirrhosis
.4
.3
.2
36.2%
23.5%
.1
9.8%
5.9%
4.5%
0
0
1
REVEAL – HBV Study
2
3
4
5 6 7 8 9
Year of Follow-up
10 11 12 13
Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686
Bénéfices associés à la
virosuppression
Randomized study of lam. vs placebo in 651 patients with HBV-related severe fibrosis (Ishak ≥ 4)
ITT disease progression
Hepatocellular carcinoma
21 %
10 %
%
Placebo
p = 0.001
p = 0.047
Placebo
9%
LAM
1y
2y
5%
LAM
1y
3y
2y
3y
ITT disease progression
21 %
Placebo
YMDD
Placebo n = 215
YMDD n = 209 (49 %)
Wild type n = 221
13 %
5%
Wild HBV
1y
2y
3y
YF Liaw et al, N Engl J Med 2005
Réversibilité des cirrhoses
Impact sur la morbidité
(Hémorragie digestive, ascite, encéphalopathie, CHC)
Réponse virologique
Réponse histologique
Mallet et al, Ann Intern Med 2008
Réversibilité des cirrhoses
Impact sur la mortalité
(Décès ou transplantation hépatique)
Réponse virologique
Réponse histologique
Mallet et al, Ann Intern Med 2008
Indications thérapeutiques
au cours du VHB chronique
Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale
au cours des hépatopathies au moins A2 F2
et/ou aux transaminases élevées
et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL
* CPG EASL 2009
Indications thérapeutiques
au cours du VHB chronique
• Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale
au cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou
aux transaminases élevées et/ou
ayant une charge virale > 2000 UI/mL*
• Ne pas traiter:
- les immuno-tolérants
- les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-C aux
anomalies fluctuantes)
- les hépatites chroniques « minimes »
• Situations particulières:
* CPG EASL 2009
Indications thérapeutiques
au cours du VHB chronique
• Situations particulières:
- Les traitements »pré-emptifs»
- La prévention de la transmission materno-fétale
- Les manifestations extra-hépatiques
* CPG EASL 2009
Traitement pré-emptif de la réactivation
Lamivudine
Group, n/n
Control
Group, n/n
Relative Risk (95%
CI)
Lau et al., 2003 (8)
0/15
8/15
0.00 (0.00–0.39)
Jang et al., 2006 (21)
1/36
15/37
0.07 (0.01–0.35)
Jia and Lin, 2004 (20)
1/8
7/8
0.14 (0.01–0.67)
Idilman et al., 2004 (24)
0/8
5/10
0.00 (0.00–0.79)
Shibolet et al., 2005 (25)
0/9
2/5
0.00 (0.00–1.31)
Study, Year (Reference)
Randomized, controlled trial*
Prospective cohort study with controls*
Prospective cohort study with historical controls*
Dai et al., 2004 (22)
0/11
5/9
0.00 (0.00–0.61)
Yeo et al., 2004 (15)
3/65
47/193
0.19 (0.04–0.52)
Yeo et al., 2005 (13)
0/16
6/21
0.00 (0.00–0.75)
Hsu et al., 2006 (23)
3/26
14/25
0.21 (0.04–0.59)
Lim et al., 2002 (17)
0/16
7/19
0.00 (0.00–0.56)
Leaw et al., 2004 (19)
0/11
17/53
0.00 (0.00–0.86)
Nagamatsu et al., 2004 (16)
0/8
6/9
0.00 (0.00–0.66)
1/11
17/20
0.11 (0.01–0.46)
Retrospective cohort study†
Retrospective cohort study*
Lee et al., 2003 (18)
*Preventive versus deferred lamivudine. †Preventive versus no lamivudine.
0,001
0,01
0,1
Favors Preventive
Lamivudine
1
10
Favors Control
Loomba R et al. Ann Intern Med 2008
Traitement pré-emptif de la réactivation
Réduction du risque de décés hépatique
Study, Year (Reference)
Lamivudine
Group, n/n
Control
Group, n/n
Relative Risk (95% CI)
0/36
1/37
0.00 (0.00–14.92)
5/8
0.20 (0.01–1.02)
Randomized, controlled trial*
Jang et al., 2006 (21)
Prospective cohort study with controls*
Jia and Lin, 2004 (20)
1/8
Prospective cohort study with historical controls*
Dai et al., 2004 (22)
0/11
1/9
0.00 (0.00–11.52)
Yeo et al., 2004 (15)
0/65
5/193
0.00 (0.00–2.24)
Yeo et al., 2005 (13)
0/16
1/121
0.00 (0.00–18.74)
Hsu et al., 2006 (23)
3/26
0/25
∞ (0.68–∞)
Lim et al., 2002 (17)
0/16
5/19
0.00 (0.00–0.83)
Leaw et al., 2004 (19)
0/11
5/53
0.00 (0.00–3.32)
Nagamatsu et al., 2004 (16)
0/8
3/9
0.00 (0.00–1.39)
1/11
1/20
0.00 (0.00–25.61)
Retrospective cohort study†
Retrospective cohort study*
Lee et al., 2003 (18)
0,001 0,01
0,1
Favors Preventive
Lamivudine
1
10
100
Favors Control
Loomba R et al. Ann Intern Med 2008
Prévention de la transmission maternofétale in utero des enfants nés de mères à
charge virale élevée
Pas de données européennes
Bénéfices associés à la vaccination
Reduction of the rate of HBsAg carriage
14.6%
15
before vaccination
after vaccination
13
12.0%
9.8%
11
HBsAg (%)
8.8%
9
7
6.2%
5.2%
5.4%
5
2.0%
3
1
0.8%
0%
0.5%
0.7%
0.9%
1.4%
Alaska Thailand Indonesia Shangai Taiwan Gambia China
Bénéfices associés à la vaccination
Reduction of the rate of hepatocellumar carcinoma
Incidence HCC
Mortality HCC
Incidence brain tumor
1.6
1.4
1.2
1
Rate per
100,000 0.8
0.6
0.4
0.2
0
<
1984
19851986
19871988
1989199119931990
1992
1994
Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9
Histoire naturelle du VHB chronique
Conclusions
• Les éviter par une prophylaxie « activiste » car morbimortalité significative
• Les évaluer (impact de la fibrose et atteintes extrahépatiques)
• Les traiter en cas de fibrose significative
• La virosuppression permet l’inactivation de l’activité
nécrotico-inflammatoire, la stabilisation puis la réversibilité de
la fibrose avec un bénéfice clinique clair.
VHB: qui ne pas traiter?
Points forts
Evaluation par la PBH (marqueurs non invasifs biochimiques
et élastométriques en cours de validation)
Les marqueurs sérologiques, les transaminases et la charge virale
par RT-PCR permettent de classer la plupart des patients dans les 3
phases de l’histoire naturelle
Ne pas traiter les immuno-tolérants, les porteurs inactifs, les
hépatopathies minimes
Traiter les hépatopathies significatives à charge virale détectable, quelle
que soit la valeur des ALT
Surveiller (Echographie, ALT, ADN du VHB) tous les porteurs
de l’Ag HBs
Facteurs associés à la progression de la
fibrose
• Liés à l’hôte
– Sexe - Génétique
• Liés à l’environnement: « comorbidités »
– Alcool-Tabac-cannabis
– Surpoids - Troubles métaboliques - Stéatose - Fer
– VHB-VIH VIH - Autres causes d’immunodépression
• Liés aux virus
– Virémie - Génotype - Quasi-espèces?
• Liés à l’hépatite chronique
– ALT - Activité - Fibrose
Hépatocarcinogénèse virale B
Hépatite Chronique
Cirrhose
VHB
Facteurs de croissance (IGF-II)
Oncogènes
Réarrangements chromosomiques
Action directe
CHC
1. Mutagénèse par insertion
VHB
ADN cellulaire
2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration
3. Transactivation
PréS2/S délétés
Protéine X
ADN du VHB
Protéine X
ADN cellulaire