Transcript Co-infection par le VHB et le VHC

Coïnfection par le VHB et le VHC
JP ZARSKI
Clinique universitaire d’hépato-gastrentérologie
Pole DigiDune
CRI INSERM U-823
CHU de Grenoble
Epidémiologie
 VHB=350 millions
 VHC=170 millions
 Co-infectés=?
 Porteur chronique de l’Ag HBs:
5-30% VHC(+)
Prévalence dans le monde
Ag HBs (%)
Prévalence estimée
HBV-HCV (%)
Taiwan
10-20
0,26-2,4
Chine
5,3-12
0,6-1,7
Italie
0,9-13,6
0,04-0,95
4,6-8
0,12-0,22
Japon
1-5
?
Espagne
1,0
0,16
Brésil
0,1-5,2
0,1
USA
0,7-2,1
0,09-0,29
Thailande
Prévalence dans le monde
en cas d’Ag HBs(+)
Pays
Prévalence anti-HCV
Taiwan
2,6-12%
Chine
11,4-14,5%
Italie
4,3-7%
Thailande
2,7%
Japon
1-2%
Espagne
13%
USA
14%
Inde
3%
Les co-infections virales en France en fonction de
la zone d’endémicité VHB du pays de naissance
(N=1167)
Faible endémicité VHB n=275
Statut
sérologique
VIH
VHC
VHD
Positif
3,3
4,4
1,4
Négatif
64,4
73,4
65,4
Non fait
30,2
21,1
31,3
2,2
1,1
1,8
Non renseigné
Moyenne ou forte endémicité VHB n=892
Statut
sérologique
VIH
VHC
VHD
positif
1,6
2,7
3,1
Négatif
71,0
77,2
67,8
Non fait
23,7
16,6
23,7
3,7
3,5
5,4
Non renseigné
Données INVS 2010
Facteurs de risque
En Espagne:
 Age>42 ans
 ATCD de transfusion ou toxicomanie IV
 Origine: Sud du Pays
Gaeta et al, J Hepatol 2003
Interactions virologiques
648 malades
ADN VHB:hybridation
Sagnelli et al, Hepatology 2000
Interactions virologiques
 Inhibition réciproque des 2 virus1




25 malades coinfectés
PCR quantitative temps réel
Charge virale VHB:146 fois moindre
Charge virale VHC:2,5 fois moindre
 Hybridation in situ2




8% des hépatocytes:au moins un marqueur
2 virus: 46%
VHB seul:12%
VHC seul:42%
1-Jardi et al, Hepatology 2001; 2-Dumoulin et al, Virology 2003
Interactions virologiques
 Lignées cellulaires HuH-7
 Co-transfectées HBV-HCV
 Transfection du gène codant la protéine
core du VHC
 Transcription et expression des gènes du VHB
 Réduction de sécrétion des particules du VHB
 Répression par la protéine core du VHC des
enhancers I et II du VHB
 Plus marquée pour le génotype 1b
 Role inhibiteur de la protéine NS2?
Shih et al, J Virol 1993
Hépatite aigue
•
Coïnfection
• Rare (5 malades dans cette étude)
• Après piqure accidentelle ou transfusion
sanguine
• AgHBs: titre faible et disparition rapide
• Activité des ALAT: faible
• Evolution vers l’hépatite C chronique (4/5)
• 1 seul cas rapporté d’hépatite chronique B
Mimms et al, Br Med J 1993
Hépatite aigue
•
Surinfection par le VHC
•
•
•
•
•
•
•
Diminution transitoire voire disparition de l’ADN
VHB
Séroconversion HBe, voire HBs possible
Guérison spontanée de l’hépatite C fréquente
Surtout si Ag HBe(+) et ADN VHB fortement
(+)
Surinfection aigue C: souvent sévère
Hépatite fulminante:11%
Mortalité globale:10%
Chu et al, Gut 2002; Liaw et al, Gastroenterology 2004
Hépatite aigue
 Surinfection par le VHB






Situation moins documentée
ARN VHC faible ou indétectable
Séroconversion HBe plus rapide
Bien que cinétique virale VHB identique
Evolution vers hépatite chronique B: 1/21(5%)
Expression sévère:
 Hépatite aigue grave:28%
 Hépatite fulminante:5%
Sagnelli et al, Hepatology 2002
Hépatite chronique
Profil virologique
 103 malades, Ag HBe(-): 89%
 Définition:
 ARN VHC>600UI/mL
 ADN VHB>100 000cp/mL
 Profil viral:
 VHC(+)/VHB(-):48%
 VHC(+)/VHB(+):23%
 VHC(-)/VHB(+):15%
 Suivi longitudinal:1an
 Modification du profil:1/3 des cas
 Réactivation ou inactivation
Raimondo et al, Hepatology 2006
Hépatite chronique
Profil histologique




C+B(+) C+B(-)
Etude cas/contrôle
33 coinfectés
69 VHC(+) seul
Appariés (age, sexe)
C
Zarski et al, J Hepatol 1998
Hépatite chronique
Profil histologique
30
25
26
20
15
14
16
16
10
10
6
5
0
HC sévères
Cirrhose
VHB-VHC
VHB
VHC
Sagnelli et al, Hepatology 2000
Hépatite chronique
Histoire naturelle
60
50
Incidence cumulée (Cirrhose)
10 ans
48
40
30
21
20
Cirrhose
9
10
0
VHB-VHC
64 malades VHC/VHB
64 malades VHB/VHD
64 malades VHB seuls
VHB-VHD
VHB
Liaw et al, Gastroenterology 2004
Hépatite B/C/Delta
 Hépatite aigue C:
 Plus sévère
 Si AgHBs et anti-Delta asymptomatique
 Décompensation possible
 Hépatite aigue HCV-HDV
(cosuperinfection)
 Hépatite fulminante ou subfulminante
 Toxicomanie IV
Hépatite B/C/Delta
90
88
80
16 patients
Fibrose sévère
Cirrhose:64%
2 patients:
Réplication de HCV+HBV+HDV
81
70
60
50
Positif
40
27
30
20
12,5
10
0
ARN VHD
AgHBe
ADN VHB ARN VHC
Mathurin et al, J Viral Hepatitis 2000
Carcinome hépatocellulaire




2 méta-analyses
32 études (cas-témoins)
4560 et 3201 malades
RR:
 Coinfection:165 et 36
 VHC seul:
17 et 8
 VHB seul:
23 et 16
 Role de la cirrhose?
Sagelli et al, Infection 2004; Donato et al, Int J cancer 1998
Carcinome hépatocellulaire
Incidence
10 ans
Incidence
7 6,4
6
5
3,7
4
3
2
2
1
0
B
10 ans
VH
D
VH
B-
VH
B
3
VH
C-
Chiaramonte et al
14
16
14
12
10
8
6
4
2
0
VH
Liaw et al
B
H
V
C B C
H
H VH
V
V
-
Incidence
Hépatite B « occulte »




Pourrait être fréquente?
30-40%
Technique de détection
Etude locale:




140 patients
PCR temps réel (Sérum et foie)
Jamais dans le sérum
5 malades dans le foie
Traitement préventif





Vaccination contre le VHB
En cas d’hépatite chronique C
Systématiquement
Si marqueurs négatifs
Résultats décevants:
 Expérience locale*
 Anti-Hbs: 64 vs 94%
*Leroy et al, Eur J Gastroenterol 2002
Traitement curatif
 IFN monothérapie




RVS HCV:0-44%
ADN VHB (-):86-100%
Ag Hbe (-):7-15%
Ag HBs (-):3-13%
 IFN+Ribavirine




RVS HCV:43-69%
ADN VHB (-):11-35%
Ag Hbe (-):0-100%
Ag HBs (-):0-14%
Traitement curatif
IFN Peg+Ribavirine







19 malades coinfectés
G1:10; G2:9
48 semaines
ADN VHB (+):5
RVS HCV:74%
ADN VHB (-):2/5
Réactivation virale VHB:4 (indétectable
avant traitement)
Pothoff et al, J Hepatol 2008
Interferon Pégylé α-2a+Ribavirine
84
83
84
82
80
78
77
76
74
72
VHC-VHB
VHC
72
ADN VHB(+):36,3%
Ag HBs (-):11,2%
70
68
66
161VHC/VHB
161VHC
24 ou 48 sem
Selon Génotype
G1
G 2/3
Liu et al, Gastroenterology 2009
En pratique
 Evaluer chez les malades coinfectés:



Le profil virologique
Les lésions histologiques
Surveillance 6-12 mois si peu sévère:
 Stabilité du profil virologique
 ARN VHC(-) et ADN VHB(+):


Traiter l’hépatite B
Surveiller le VHC (réactivation?)
 ARN VHC(+) et ADN VHB(-):


Traiter l’hépatite C
Surveiller le VHB++


ADN VHB: tous les 3 mois pdt le Trt et un suivi de 6 mois,
puis tous les 6 mois
Réactivation VHB:>50%
En pratique
 ARN VHC(+) et ADN VHB(+)




Traitement IFN-Peg+Ribavirine
24 à 48 sem
Selon Génotype
Rajouter un analogue à 24-48sem (ETV
ou TDF):
 Si non diminution de l’ADN VHB
 Analogue d’emblée si ADN VHB>20
000UI/ml?
Conclusions







La coinfection VHB-VHC se caractérise par une inhibition
réciproque des 2 virus
Le profil virologique est varié
L’évolution clinique et histologique est plus sévère
La coinfection VHB-VHC doit etre évoquée devant une
hépatite aigue grave ou fulminante
La surinfection par le VHB ou le VHC doit etre évoquée
en cas d’hépatite aigue chez un sujet porteur d’une
hépatite chronique B ou C
La vaccination contre le VHB des malades atteints
d’hépatite chronique C prévient la surinfection B qui est
sévère
Le traitement dépend du profil virologique et doit tenir
compte de la survenue possible d’une réactivation du
VHB après éradication du VHC