Hépatites

Introduction:

• • • • Définition: Le terme hépatite désigne toute inflammation aigue ou chronique du foie sans préjuger de l’étiologie Hépatite = inflammation du foie (mesure des transaminases TGO, TGP et γ-GT) 50 000 à 100 000 cas/an

Introduction:

• • • • Foie = organe vital • Fonction d’épuration et de synthèse de nombreuses substances (urée, hormones, bile, fibrinogène…), Stockage du glycogène et les vitamines

Introduction:

• • • • • • Existence plusieurs Types d’hépatite: • Virale Alcoolique Auto-immune Métabolique Médicamenteuse Toxique Surcharge en graisse

I) Hépatites virales:

On reconnait 2 types de virus pouvant être à l’origine des anomalies de la fonction ou de la morphologie du foie: 1)Soit par infection systémiques: (herpès,cmv,rougeole,adénovirus,rubéole,entérov irus,EBV,virus exotiques: fièvre jaune fièvre de lassa, dengue, VIH)

2)virus hépatotropes: virus entrainant une infection du foie ,avec comme traduction clinique une hépatite.

6 virus ont été identifiés chez l’homme: 1.

virus de l’hépatite A 2.

3.

4.

virus de l’hépatite B virus de l’hépatite C virus de l’hépatite D 5.

6.

virus de l’hépatite E virus de l’hépatite G

Hépatites virales

virus Hépatite A (VHA) Picornaviridae

Hépatite B (VHB)

Hepadnaviridae

Hépatite C (VHC)

Flaviviridae Hépatite D (VHD) Hépatite E (VHE) Calicivirus Hépatite G (VHG Flaviviridae genome ARN ADN ARN ARN ARN ARN transmission Oro fécale Sexuelle Parentérale Périnatale Parentérale Idem à VHB VHB requi Oro fécale Parentérale Evolution vers la chronicité 0% Nouveau nés 90% Adultes 5% 85% Co-infection VHB : 5-10% Surinfection VHB : 80% 0% 80%

Hépatite A:

• • • • • • Epidémiologie Mode transmission Principale cause d’hépatite aigue dans le monde Transmis par voie enterale(oro-fécale) Transmission per cutanée très rare Transmission périnatale peu probable

L ’hépatite A

Répartition géographique du risque de contamination ♦ haut ♦ moyen à haut ♦ faible à moyen ♦ faible

Épidémiologie: Distribution au sein des population -En Europe gradient nord sud: faible prévalence dans les pays nordiques et scandinaves et plus importante dans les pays méditerranéens -Atteint principalement les enfants Age moyen d’exposition augmente avec l’amélioration d’hygiène et des conditions sanitaires.

Immunité acquise avant l’âge de 10 ans ou le virus est endémique

Caractéristiques cliniques: •Incubation: entre 2et 6 semaines •Phase prodromique: Asthénie -Sensation de malaise Céphalées , fébricule, myalgies , arthralgies Nausées , vomissements , perte de l’appétit

•Phase de la maladie déclarée -Douleurs HCD Ictère , urines foncées Selles décolorées Hépatomégalie sensible à l’examen clinique :Ictère cutanéo-muqueux

bilan biologique: Elévation des transaminases surtout sur ALAT Elévation bilirubine et des pal Neutropénie transitoire Lymphopénie* Le diagnostic positif est fait par la Présence du virus dans le sang et les selles à la phase d’incubation; Et par la présence Ac anti-VHA dans le sang à la phase d’état.

L ’hépatite E

• Découvert vers 1980, caractérisé en 1990 • Hépatite à contamination orale (ressemble à VHA), hépatite aiguë en 2 à 10 semaines.

• pas d’évolution chronique de la maladie, mais peut être grave chez la femme enceinte.

• • Contamination par support hydrique, voie entérale (oro-fécale) contamination interhumaine peu fréquente.

• Epidémies en Asie (Inde), en Afrique et en Amérique du sud • Pas de vaccin

L ’hépatite B

•

HBV, découvert en 1963, considéré par l ’OMS comme l’une

•

des 10 plus meurtrières de toutes les maladies infectieuses.

• •

Problème majeur de santé publique: 350 millions de porteurs chroniques dans le Monde dont 200 millions asymptomatiques.

• • •

1 à 2 millions de morts / an dus aux complications de l ’hépatite chronique qui sont la cirrhose et le cancer primitif du foie.

Réservoir strictement humain (personnes infectées, malades et porteurs chroniques)

• •

VHB 100 fois plus infectieux que HIV VHB très résist ant

Le virus HBV Propriétés physico-chimiques •

Le VHB est résistant. Il résiste spontanément plusieurs jours dans le milieu extérieur.

• • • • •

a) Inactivation virale (perte du pouvoir infectieux mais maintien du pouvoir immunogène de l'AgHBs) * par chauffage à 60°C pendant 10 heures * par chauffage à 100°C pendant 5 min.

* par acidification à pH inférieur à 2,4 pendant 6 heures

• • • • • • •

b) Dé contamination des objets ou matériel contaminés * par chauffage à 170°C pendant 1 heure en chaleur s èche * par chauffage à 120°C pendant 15 min. en chaleur humide à l'autoclave * par chauffage à 98°C pendant 20 min. en chaleur humide à l'autoclave *

par traitement chimique : . eau de Javel à 10% pendant 2 heures . oxyde d' éthylène à 5% pendant 30 min .

. glutaraldéhyde à 2 % pendant 2 heures . glutaraldéhyde à 2 % à 2 0° à pH 8,6 pendant 10 min .

Répartition géographique du risque de contamination en 2005 : haute : prévalence supérieure à 8% moyenne : entre 2 et 7% basse : inférieure à 2%

Prévalence du portage de l'AgHBs en 2004: distribution géographique

0,80% [0,28-2,31] 0,20% [0,06-0,70 1,12% [0,76-1,66] 0,52% [0,23-1,19 0,48% [0,18-1,31

Transmission(1)

• • • infectée (sang, sécrétions sexuelles surtout) • Virus se retrouve dans les liquides biologiques d’une personne • 4 modes de transmission : – Transmission sexuelle prépondérante dans les

Endémie.

pays de faible

• • • – Transmission parentérale dans tous les pays. Par contact avec du sang ou dérivés, surtout en

pratique médicale

, mais aussi par l ’échange de seringues contaminées entre

toxicomanes

.

• • • – Transmission mère-enfant (verticale) prépondérante dans

les pays de forte endémie

(Asie). Chez les enfants, 90 % de passage à la chronicité

Transmission (2)

• • Transmission directe

(familiale, par contact)

surtout

chez les jeunes enfants en Afrique

.

• • • • Rôle possible de la salive, de l ’échange d ’objets personnels de toilette…

• Au vu de ces modes de transmission, définition de groupes à risques devant bénéficier de la vaccination : • • • • • • • – Personnels de santé – Nouveau-nés de mère HBs + – IR, Hémophiles – Entourage familial de sujets HBs+ – Partenaires sexuels de sujets HBs+ – Toxicomanes IV – Voyageurs ou résidents en zones d’endémie

Pathogenèse

Incubation de 2 à 6 mois, 10 semaines en moyenne Tableau clinique très variable (asymptomatique à hépatite aiguë jusqu’à la forme fulminante) Evolution : infection à HBV 90 % asymptomatique Hépatite aiguë10% Guérison dans 90 à 95 % Hépatite fulminante (1/1000 ) Mortalité = 80 % 10 % de chronicité

Pathogenèse de la chronicité(1)

Pathogenèse de la chronicité: 10 % de chronicité (= persistance de l’Ag HBs pendant + de 6 mois après contamination) % beaucoup + élevé si personne infectée par VHB est immunodéprimée ou s’il s’agit d’une infection néo-natale Atteinte du foie reste silencieuse longtemps car 1/3 du foie suffit à assurer les fonctions hépatiques -Peut rester asymptomatique ou devenir active et se compliquer d ’une cirrhose voire d ’un hépato-carcinome

Pathogenèse de la chronicité (2)

10 % de chronicité Hépatite chronique persistante asymptomatique Hépatite chronique 30% des cas active (fibrose) Séroconversion : arrêt de la réplication spontanée Cirrhose Hépato carcinome Peut restée longtemps asymptomatique En France, 2 % de cirrhose due à VHB

5 - Diagnostic

L’hépatite chronique est découverte de façon fortuite dans 90 % descas lors d’un bilan médical de routine ou un don de sang.

Le diagnostic comporte 4 volets : –A) l’interrogatoire –B) le diagnostic sérologique –C) le diagnostic biologique -D) le diagnostic histologique

A - Interrogatoire

Il doit permettre : – l’identification des sujets à risque (toxicomanes, partenaires sexuels multiples, ID, professionnels de santé, voyageurs en zones d’endémie…) – la vérification du statut vaccinal – la recherche de facteurs d’hépato toxicité (alcool, médicament…)

B - Le diagnostic sérologique

• • • • • • • • Recherche par ELISA des marqueurs sériques d’une infection par HBV : – AgHBs (Ag Australia) et Ac anti-HBs – AgHBe et Ac anti HBe – Ac anti-HBc • La présence d’IgM anti- HBc signe le diagnostic d’hépatite HBV aiguë à 95% • La disparition de l’AgHBs concomitante avec l’apparition d’Ac anti-HBs indiquent la guérison • La persistance de l’Ag HBs pendant plus de 6 mois définit une infection chronique à HBV • Dans le cas d’une hépatite chronique, recherche des marqueurs de réplication virale (AgHBe et Ac anti-Hbe et ADN viral par PCR)

C - Le diagnostic biologique

Confirmation d’une cytolyse hépatique : augmentation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) Signes d’insuffisance hépatique en cas d’hépatite fulminante ou d’hépatite chroniqué active

D - Le diagnostic histologique

Inutile en cas d’hépatite aigue Indispensable dans le cas d’une hépatite chronique Intérêts de la ponction-biopsie du foie : – Affirmer et classer l’hépatite – Classer les lésions comme l’inflammation et la fibrose – Etude immun histochimique par détection de l’AgHBs et l’AgHBc dans le foie.

Le diagnostic de la cirrhose est histologique

6 - Traitement

A - Traitement de l’hépatite aiguë Aucun traitement spécifique Repos, éviter les médicaments hépatotoxiques et immunosuppresseurs, alcool contre-indiqué Vérifier la guérison biologique et sérologique Pour l’entourage proche, gammaglobulines et vaccination (après vérification du statut)

6 - Traitement

B) traitement de l’hépatite B chronique: But du traitement : suppression durable de la multiplication virale 2 stratégies : -Stimuler la réponse immunitaire pour aider l’organisme à éliminer le virus(cytokines comme l’Interféron) -Bloquer la réplication virale (analogues nucléos(t)idiques)

6 - Traitement

• L’interféron α: Roféron® ou Introna® Activités antivirale et immunostimulante peg IFN, utilisé en SC, 1 fois/semaine, pendant 4 à 6 mois. En l’absence de réponse au delà de 6 mois, inutile de poursuivre le traitement.

Dans 30 à 40 % des cas, réponse positive au traitement : négativation de l’ADN viral, normalisation des transaminases, amélioration histologique.

Moins bonne réponse si co-infection VIH ou VHD, contamination périnatale, immunodépression De plus, très nombreux effets secondaires (…)

6 - Traitement

Les effets secondaires: Le syndrome pseudo-grippal bien controlé par le paracétamol Les manifestations neuropsychiatriques sont les manifestations les plus limitant es et sans doute les plus à risque: insomnie, irritabilié jusqu’à la dépression voire la tentative de suicide Dysthyroidie Complications hématologiques

Manifestations dermatologiques: lichen plan , psoriasis

6 - Traitement

les analogues nucléoti(si)diques: La lamivudine bonne tolérance du produit trt prolongé plus de 12 mois Adéfovir Clévudine Telbivudine Entécavir virostatique nephrotoxique résistance par émergence de mutants

6 - Traitement

Ténofovir: même famille que adéfovir mais moins de résistance te meilleure tolérence rénale Entécavir L’efficacité antivirale , l’amélioration biochimique, la séroconversion anti-HBe et l’amélioration histologique sont supérieures à ce qui est observé avec la lamivudine Le profil de résistance est aussi satisfaisant

7)Prophylaxie

Le vaccin Prévient la survenue d’une hépatite aiguë fulminante, de la cirrhose ou encore du cancer du foie (1° vaccination protégeant d’un cancer).

Efficacité proche de 100%.

7)Prophylaxie

Mais réelle crise de confiance à l’égard de cette vaccination qui est mise en cause dans l’apparition de scléroses en plaque suivi permanent de pharmacovigilance est mis en place en France, comme à l’étranger Actuellement, le vaccin est déconseillé lors d’antécédents familiaux ou personnels de sclérose en plaque ou de maladies auto-immunes sévères.

7)Prophylaxie

Modalités de Vaccination / Efficacité: Schéma à 3 doses en respectant la chronologie des injections : M0 – M1 et M6-12 – Effet rappel de la troisième dose – Constitution d’une mémoire cellulaire et humorale • Protectrice car spécifique et durable • Validée sur 15 à 20 ans • Rend inutiles les rappels ultérieurs en population générale • Rend inutiles les contrôles sérologiques post-vaccinaux – Dosage des Ac anti-HBs – Seuil protecteur discuté : consensuellement > 10 mU Efficacité vaccinale protectrice > 95%

Cas particulier

Hepatite B et grossesse

• • Pr évalence En France, la prévalence de l’AgHBs chez la femme enceinte varie de 0,54 à 1,56 % • La prévalence de l'infection par le VHB est significativement plus élevée chez les femmes immigrées (venant de pays de forte prévalence) que chez les femmes Françaises • la prévalence de l'infection par leVHB est associée au pays de naissance et à l'usage de drogues par voie intraveineuse, mais également à d'autres facteurs comme par exemple, le niveau socio économique, le niveau d'éducation,

Cas particulier

Hepatite B et grossesse

Dépistage de l'AgHBs au coursde la grossesse : conduite à tenir en cas de positivité: En France, le dépistage sérique de l'AgHBs est obligatoire au 6e mois de grossesse depuis 1992.

Ce dépistage doit être effectué chez toutes les femmes enceintes, même chez celles qui ont été vaccinées contre le VHB, car la vaccination a pu être effectuée alors que la femme était déjà porteuse chronique du VHB La découverte de la positivité de l'AgHBs lors d'un test de dépistage doit être confirmée sur un deuxième prélèvement.

Cas particulier

Hepatite B et grossesse

• il faut clairement informer la future mère de cette infection par le VHB et • de la nécessité d'une sérovaccination de son enfant dès la naissance • la femme porteuse de l'AgHBs doit être vue en consultation d'hépatologie avant l'accouchement, • traitement antiviral en fin de grossesse:150 mg de lamivudine par jour durant un mois à la fin de la grossesse

Cas particulier

Hepatite B et grossesse

• • L'infection par le VHB n'est pas une contre indication à l'allaitement maternel et il n'y pas donc pas de raison de le déconseiller chez les femmes porteuses de l’AgHBs, en particulier si l'enfant est sérovacciné .

• En revanche, chez une femme porteuse de l’AgHBs, l'allaitement peut être déconseillé pour une autre raison, par exemple en cas de co-infection par le VIH ou en cas de traitement antiviral.

Cas particulier

Hépatite B et grossesse

Prévention de la transmission mère-enfant du VHB :

sérovaccination du nouveau-né. L'efficacité de cette sérovaccination est supérieure à 90 % Dès sa naissance, le nouveau-né doit recevoir à la fois une injection de gammaglobulines anti HBs et une première injection de vaccin. Les gammaglobulines anti-HBs: • • l'injection de gammaglobulines anti-HBs avant la 12e heure de vie Idéalementde la faire dès la naissance en salle d'accouchement. Chez le nouveau né, l'injection est faite en intramusculaire dans la partie antéro-latérale de la cuisse, à un site différent de la 1e injection de vaccin

Le Virus de l'Hépatite C: Répartition géographique 200 millions de personnes dans le monde ( VIH: 42 millions de personnes )

Source OMS, 2002

Données épidémiologiques

• • • • • • • 50% des cirrhoses 60% des hépatocarcinomes 30% des transplantations du foie

En France, 50% des personnes infectées ignorent leur statut vis à vis de l'infection 650 000 porteurs d'ici 2010, 30 000 cas de cancers du foie potentiels

Histoire naturelle de l'infection

1000Personnesinfectées(4-6 sem.) 1000 Hépatites aiguës 200 Guérisons spontanées chroniques 800 Infections 760 Hépatites chroniques 15 ans 150 Cirrhoses 10 ans 60Carcinomes hépatocellulaires

Le Virus de l'Hépatite C: Modes de contamination

• • • • • • •

Par transfusion (avant 1991) Par toxicomanie intraveineuse: au moins 70% des nouveaux cas Contamination en milieu hospitalier (infections nosocomiales) Transmission de la mère à l'enfant: moins de 3%des cas Transmission sexuelle Tatouage et piercing Modes de transmission inconnus: 15 à 20% des cas

Traitements(1)

• • • • • • • • • • • • Bithérapie: Interféron pégylé-Ribavirine 􀀗 50% des patients répondent Génotype viral, sexe, âge, hygiène de vie...

Taux de réponse au traitement dépend du génotype – Moyenne 50% – Génotypes 2 et 3 90% – Génotypes 1 et 4 30-40% 􀀗 Nombreux effets indésirables: Fièvre, nausées, diarrhées, anorexie, dépression… 􀀗 Coût du traitement (25000 euros / an / patient)

Pas de vaccin

Nombreux traitements à l'étude: anti-protéases, inhibiteurs de la polymérases ARN...,

Traitements (2)

• •

Pas de vaccin Nombreux traitements à l'étude: anti-protéases, inhibiteurs de la polymérases ARN...,

• •

Transplantation (cirrhoses et hépatocarcinomes) → Réinfection du greffon quasi-systématique

Virus de l’hépatite G

découvert en 1995 Transmission parentérale, hépatite moins sévère que pour HCV VHG responsables de 0,4% des hépatites virales aiguës aux US 1,4% des hépatites non-A non-B et de 18% des hépatites non A-E Diagnostic: Détection de l’ARN sérique ou plasmatique par RT-PCR