Transcript Quand peut-on arrêter le traitement de l`hépatite B

Quand peut-on arrêter le traitement
de l’hépatite B par analogues ?
EPU Paris-Diderot
7 janvier 2014
Pr Tarik Asselah
MD, PhD
Service d’Hépatologie
INSERM U773, CRB3
Université Paris Diderot
Hôpital Beaujon, Clichy
[email protected]
Quand peut-on arrêter le traitement
de l’hépatite B par analogues ?
1 – Introduction
2 – Qui ne pas traiter
3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
6 - Conclusion
Il existe un vaccin efficace
1967: découverte de l’antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976
1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs)
(Dane et al., 1970)
1972: premiers tests sérologiques
de dépistage de l’hépatite B (Alter et al., 1972)
1976: premier vaccin contre l’hépatite B
(Maupas et al., 1976)
Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde
360 millions de porteurs
AgHBs prévalence
8% - Elevée
2-7% - Intermédiaire
<2% - Faible
Dienstag et al. NEJM 2008
Epidémiologie de l’hépatite B en Asie-Pacifique
Prévalence de l’AgHBs
élevée ≥ 8%
Intermédiaire 2%-7%
Le virus: ADN, AgHBs, cccDNA
 Structure du VHB:
 Organisation du génome viral
 Longueur de 3,2Kb
 Chevauchement des cadres de lecture
Famille des Hepadnaviridae
Particule de Dane
PréS2
Polymérase virale
Protéine préS2
S1
Protéine S
PréS1
ENVELOPPE
Brin (+)
S
2,4 kb
Protéine préS1
S2
Brin (-)
2,1 kb
Promoteur S
GENOME VIRAL
Promoteur
PréS1
Lipides
3,5 kb
Brin (-)
Protéine core
Signal de
Promoteur X
polyadénylation
5’
Pré
core
42 nm de diamètre
Brin (+)
Polymérase
5’
Promoteur C
Core
Bâtonnets
Sphère
X
22 nm de diamètre
0,7 kb
Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive
Résultats à 1 an
seroconversion
HBe
ADN VHB
indetectable
ALT
Normales
77%
74%
67%
68%
66%
60%
48%
39%
30%
22% 26% 21%
22%
12%
25%
39%
21%
69%
Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative
Résultats à 1 an
ADN VHB indétectable
ALT normales
90% 88% 92%
74%
72%
78%
72%
74% 77%
63%
51%
38%
European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.
Pas de problème de résistance
100%
Année
Année
Année
Année
Année
90%
80%
70%
70%
67%
1
2
3
4
5
60%
49%
50%
40%
30%
38%
29%
24%
22%
18%
20%
11%
10%
0%
0.5% 1.2%
0.2% 1.2% 1.2%
3%
0%
LAM
ADV
ETV
4%
0%
LdT
TDF
Entecavir: Regression de la fibrose
100%
Number of Patients (%)
90%
80%
Ishak Fibrosis Score
70%
6
60%
5
50%
4
40%
3
2
30%
20%
1
0
10%
Missing
0%
n=57
Chang et al Hepatology, 2010
Tenofovir: Regression de la Fibrose
p<0.001
p<0.001
Ishak score
100
90
6
80
5
4
Patients (%)
70
3
2
60
1
50
0
40
30
20
10
0
Baseline
Year 1
Year 5
Marcellin et al. Lancet 2013
Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013
Proportion des patients Proportion des patients
AgHBe-negatif (%)
AgHBe-positif (%)
Perte de l’AgHBs pendant le traitement
3-4 ans
2 ans
4-5 ans
3-4 ans
2 ans
4-5 ans
2 ans
3 ans
5 ans
2 ans
Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238;
Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.
Pourquoi arrêter un traitement qui marche ?
 Amélioration de la survie
 Régression de la fibrose
 Réversibilité de la cirrhose
 Réduction du carcinome hépato-cellulaire
 Perte de l’AgHBs
 Effets secondaires à long-terme
 Observance à long-terme
 Coût
Quand peut-on arrêter le traitement
de l’hépatite B par analogues ?
1 – Introduction
2 – Qui ne pas traiter
3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
6 - Conclusion
Qui ne pas traiter: Histoire naturelle
AgHBs
Tolérance
immunitaire
<
AgHBe +
ADN-VHB
109–1010 cp/mL
Phase de faible
réplication
Clairance
immunitaire
107–108 cp/mL
Phase de réactivation
AgHBe -/ anti-HBe +
><
>105 cp/mL
<105 cp/mL
>
ALAT
Immuno-tolérant
Surveillance
Hépatite Chronique
Active HBe+
Traitement
Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003
Portage inactif
Surveillance
Hépatite Chronique
Active HBeTraitement
Qui ne pas traiter ?
« D’abord ne pas nuire » (Hippocrate)
1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1)
2 - Porteur asymptomatiques
Transaminases normales,
Charge virale B < 20 000 UI/mL
3 - Immuno-tolérants
Age < 30 ans
Transaminases normales
Charge virale B élevée
European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.
Quand peut-on arrêter le traitement
de l’hépatite B par analogues ?
1 – Introduction
2 – Qui ne pas traiter
3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
6 - Conclusion
Pour quels patients il est recommandé d’arrêter
 En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines)
 Perte de l’AgHBs (même sans séroconversion)
 Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable)
 Traitement de la femme enceinte 3ème trt (1 mois après accouchement)
European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.
Perte de l’AgHBs : survie améliorée
309 patients avec cirrhose (suivi moyen de 6 ans).
100
Perte de
l’AgHBs
80
Survie (%)
60
Pas de perte de
L’AgHBs
p < 0.001
40
20
1
Durée (ans)
2
3
4
5
6
7
Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998
Quand peut-on arrêter le traitement
de l’hépatite B par analogues ?
1 - Introduction
2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
3 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
4 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
5 - Conclusion
Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement ?
 Ag-HBe (+)
 Après séroconversion Hbe
 Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation)
 Chez les patients sans cirrhose
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50:227-242.
Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronic hepatitis B. Hepatol Int 2012;6:561-561.
 Perspectives (prudence)
 Peu d’études
Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir)
Etude “proof of concept”
33
30
33
27
3
27
7
23
24
21
n
11
14
14
11
15
15
10
8
5
9
10
Year 4
Year 5
18
18
15
12
9
8
6
13
6
3
0
Rechutes
15/33 = 45%
3
EOT
3
Month 6 Year 1
Year 2
Year 3
Perte de
l’AgHBs
13/33 =
39%
Year 6
Hadziyannis. Gastroenterology. 2012
Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter :
Quantification de l’AgHBs
Architect plateform
Elecsys HBsAg II
Ac anti-HBs
Ac anti-HBs
Ac anti-HBs
Acridinium
Biotine
Ruthenium
Streptavidin
(<0,05- 250 UI/ml
Dilution automatique 1/20 ou1/500)
0.05 UI/ml AgHBs
(< 0,05- 52 000 UI/ml
dilution automatique 1/100 ou 1/400)
4000 particules virales/ml
Quantification de l’AgHBs : outil
Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre
le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte
HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77
Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843
HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78
Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-
HBs : prédire la rechute après l’arrêt du traitement
Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs
(2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL)
Probabilité cumulée de la rechute
100
1001
0,8
80
ADN VHB détectable à 24 semaines
1
Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement
80
0,8
60
0,6
60
0,6
AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement
p=0,034
40
0,4
0,4
40
0,2
20
ADN VHB non- détectable à 112 semaines
0
0
6
12
18
24 mois
p=0,01
AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement
0,2
20
0
0
6
12
18
24
mois
AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue
Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL
Liang Y. AP&T 2011: 34:344
Conclusion
Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ?
 Ag-HBe (+)
 Après séroconversion Hbe
 Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation)
 Chez les patients sans cirrhose
 Ag-HBe (-)
 Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans
 Ceux avec un HBs < 100 UI/ml
 Chez ceux sans cirrhose
Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases)