Transcript v - 京都大学
システム生物情報学・
生命情報学
生体内ネットワーク情報解析(2)
京都大学 化学研究所
バイオインフォマティクスセンター
阿久津 達也
講義予定
(阿久津担当分)
第1回:生体内ネットワークの特徴解析(1)
第2回:生体内ネットワークの特徴解析(2)
システム生物学概観
スケールフリーネットワーク
代謝ネットワーク
第3回:遺伝子発現データ解析
第4回:タンパク質相互作用解析
レポート課題(阿久津担当分)は第4回に出題
本日の講義内容
代謝ネットワーク
ミカエリスメンテン式
代謝流量解析
階層型スケールフリーモデル
代謝ネットワーク
代謝
生体内における化学反応
代謝経路の例
物質代謝:化合物(生体高分子を含む)の合成、分解、
変換
エネルギー代謝:エネルギーの出入りや変換
解糖系:糖を分解してピルビン酸などを生成
TCA回路(クエン酸回路):ピルビン酸などからATPや
NADHを生成
カルビン回路:光合成により糖を生成
多くの代謝反応は酵素(≒タンパク質)により触媒さ
れる
ミカエリス・メンテン式
化学反応の微分方程式による記述例
例:分子Aが1個と分子Bが1個が反応して、分子
ABが1個できる
A +B
k1
k2
AB
分子Xの濃度を[X]とした時の、ABの濃度変化
d [AB]
k1[A][ B] k 2 [AB]
dt
平衡状態におけるABの比率
[AB]
[B]
[A] [AB] k 2 / k1 [B]
( [AB] (k1 / k2 )[A][B])
ヒル式
分子Aが1個と分子Bがn個が反応して、分子
A(nB)が1個できる
A + nB
k1
k2
A(nB)
平衡状態におけるABの比率
n
[AB]
[B]
n
n
[A] [A(nB)] K [B]
ヒル式の様子
n
[B]
n
n
K [B]
K=10の場合
[B]が増えるに従
い1に近づく
n が大きいと、K
の付近で急速に0
から1へと変化
ミカエリス・メンテン式 (1)
基質をS、 酵素をE、 その複合体をES、さらに、ES
から生成物Pができるとする
E+S
k1
k2
ES
k3
基質(S)
E+P
生成物(P)
活性部位
酵素(E)
酵素-基質複合体
(ES)
酵素(E)
ミカエリス・メンテン式 (2)
E+S
k1
k2
ES
k3
E+P
d [ES]
d [P]
k1[E][S] k 2 [ES] k3[ES]
k3 [ES]
dt
dt
d [ES]
0 , Etotal [E] [ES]とおくと
dt
Etotal
(k 2 k3 )[ ES]
k 2 k3 k1[ES]
[ES]
より
k1[S]
k1[S]
k1k3 Etotal[S]
d [ P]
dt
k 2 k3 k1[S]
d [P] Vmax [S]
dt
K m [S]
ミカエリス・メンテン式 (3)
E+S
k1
k2
ES
k3
E+P
d [ES]
k1[E][S] k 2 [ES] k3[ES]
dt
d [P]
k3 [ES]
dt
k3 k1 , k3 k2 とすると k1[S][E] k2[ES]
よって、Etotal
1
[E] [ES] k 2 / k1
1[ES]
[S]
k3 Etotal[S]
d [P]
dt
k 2 / k1 k1[S]
d [P] Vmax [S]
dt
K m [S]
代謝流量解析
代謝流量解析(1)
定常状態を対象
化合物の生成量と消費量のバランスを一次式で
表現
v1
v2
v6
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
代謝流量解析(2)
dX 1
dt
dX 2
dt
dX 3
dt
dX 4
dt
dX 1 dX 2 dX 3 dX 4
0
dt
dt
dt
dt
v1
v6
v2
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
1
0
0
0
v1 v2 v3
v2 v3 v5 v6
v3 v4
v4 v5
v1
1 1 0 0 0 v2 0
1 1 0 1 1 v3
0
0 1 1 0 0 v4 0
0 0 1 1 0 v5 0
v
6
代謝流量解析(3)
解は一意に決まらない
しかし、v1, v6 を指定すれ
ば一意に決定
1
0
0
0
v1
1 1 0 0 0 v2 0
1 1 0 1 1 v3
0
0 1 1 0 0 v4 0
0 0 1 1 0 v5 0
v
6
v1
v6
v2
v2 v6
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
v3 v1 v6
v4 v1 v6
v5 v1 v6
代謝流量解析(4)
v2, v3, v4, v5 に制約がある場合に、X2の生成量を
最大化したい ⇒ 線形計画問題
maximize v6
subject to
a2 v2 b2
a3 v3 b3
a4 v4 b4
a5 v5 b5
1
0
0
0
v1
1 1 0 0 0 v2 0
1 1 0 1 1 v3
0
0 1 1 0 0 v4 0
0 0 1 1 0 v5 0
v
6
基準モードと極値パスウェイ(1)
代謝流量を基本的な流れの重ね合わせで表現
基準モード
極値パスウェイ
定常状態を維持する流れ
極小数の反応で構成
他のモードの非負係数の線形結合で表わされない基準モードの集合
「どの酵素群を不活性化させれば、特定の化合物を合成不
可能にできるか」やネットワークのロバスト性の解析に有用
v4
A
v3
代謝
ネットワーク
v1
C
v6
B
v2
v5
A
B
C
基準モード
の例
基準モードと極値パスウェイ(2)
M1
A
B
M2
A
C
M3
A
C
B
M4
A
C
B
M1,M2,M3,M4はすべて基準モード
極値パスウェイは M1, M2, M3
B
C
階層型スケールフリーネットワーク
階層型スケールフリーネットワーク
優先的選択法によるスケールフリーネットワーク
クラスター係数の平均値(
実際の代謝ネットワーク
1
n
C
1i n
i
)が小さい( O(n
(3 / 4)
))
クラスター係数の平均値が大きい
階層的な構造をしていると考えられる
⇒ クラスター係数が大きな階層的スケールフリー
ネットワークの構成法
階層型ネットワークの構成法
再帰的、かつ、決定的(乱数を使わず)に構成
フラクタル的
L角形を使うと
P(k ) k 1(ln(L1) / ln(L ))
クラスター係数
は定数オーダー
[Ravasz et al, Nature, 2002]
階層型ネットワークの解析
レベル i のハブの次数は
n=1
i=1のハブ
2 2 2 23 2i
2i 1 2 2i
n=2
i=2のハブ
ステップn におけるレベル
i のハブの個数は
n=3
(2 / 3)3n i 3n i
i=2
n=4
ここで、
k 2i とおくと、
3
i=1
n i 1
3
よって、
γ
n 1
n 1
/ 3 3 (k
i
ln 3
ln
2
ln 3
ln 2
(実際には binning のため、
γ 1 lnln 32 )
)
まとめ
代謝
ミカエリス・メンテン式
酵素反応による生成物の生成速度
d [P] Vmax [S]
dt
K m [S]
代謝流量解析
生体内における化学反応
基質と生成物のバランスを一次式で表現
基準モード、極値パスウェイ
階層型スケールフリーネットワーク
クラスター係数が大きなスケールフリーネットワーク
再帰的構成法
[参考文献:江口至洋著:細胞のシステム生物学、共立出版、2008]