Transcript v - 京都大学

生命情報学／システム生物情報学 （３）
代謝ネットワーク
阿久津 達也
京都大学 化学研究所
バイオインフォマティクスセンター
講義予定（阿久津担当分）


第１回： 生命情報学・システム生物情報学概観
第２回：生体内ネットワークの特徴解析（１）


第３回：生体内ネットワークの特徴解析（２）



スケールフリーネットワーク
代謝ネットワーク
第４回：タンパク質相互作用解析
第５回：遺伝子発現データ解析
本日の講義内容




代謝ネットワーク
ミカエリスメンテン式
代謝流量解析
階層型スケールフリーモデル
代謝ネットワーク
代謝

生体内における化学反応



代謝経路の例




物質代謝：化合物（生体高分子を含む）の合成、分解、
変換
エネルギー代謝：エネルギーの出入りや変換
解糖系：糖を分解してピルビン酸などを生成
TCA回路（クエン酸回路）：ピルビン酸などからATPや
NADHを生成
カルビン回路：光合成により糖を生成
多くの代謝反応は酵素（≒タンパク質）により触媒さ
れる
ミカエリス・メンテン式
化学反応の微分方程式による記述例

例：分子Aが１個と分子Bが1個が反応して、分子
ABが1個できる
k1
A +B

AB
分子Xの濃度を[X]とした時の、ABの濃度変化
d [ AB ]
dt

k2
 k 1 [ A ][ B ]  k 2 [ AB ]
平衡状態におけるABの比率
[ AB ]
[ A ]  [ AB ]

[B]
k 2 / k1  [ B ]
( [ AB ]  ( k 1 / k 2 )[ A ][ B ])
ヒル式

分子Aが１個と分子Bがn個が反応して、分子
A(nB)が1個できる
A + nB

k1
A(nB)
k2
平衡状態におけるA(nB)の比率
[ A( n B) ]
[ A ]  [ A( n B) ]
[B]

K
n
n
 [B]
(K
n
n
 k 2 / k1 )
ヒル式の様子


[B]
n
K  [B]
n
n

K=10の場合
[B]が増えるに従
い１に近づく
n が大きいと、K
の付近で急速に0
から1へと変化
ミカエリス・メンテン式 （１）

基質をS、 酵素をE、 その複合体をES、さらに、ES
から生成物Pができるとする
E+S
k1
k2
ES
k3
基質(S)
E+P
生成物(P)
活性部位
酵素(E)
酵素-基質複合体
(ES)
酵素(E)
ミカエリス・メンテン式 （２）
E+S
d [ ES ]
dt
dt
d [P ]
dt
k2
ES
k3
E+P
d [P ]
 k 1 [ E ][ S ]  k 2 [ ES ]  k 3 [ ES ]
d [ ES ]
E total 
k1
 0 , E total  [ E ]  [ ES ] とおくと
( k 2  k 3 )[ ES ]
 [ ES ] 
k 1 [S ]

dt
 k 3 [ ES ]
k 2  k 3  k1[ S ]
[ ES ] より
k 1 [S ]
k 1 k 3 E total [ S ]
d [P ]
k 2  k 3  k 1 [S ]
dt
( V max  k 3 E total

V max [ S ]
K m  [S ]
K m  ( k 2  k 3 ) / k1 )
ミカエリス・メンテン式 （３）
E+S
d [ ES ]
dt
k1
k2
ES
E+P
 k 1 [ E ][ S ]  k 2 [ ES ]  k 3 [ ES ]
k 3  k 1 , k 3  k 2 とすると
よって、
d [P ]
dt
k3

E total
d [P ]
dt
 k 3 [ ES ]
k 1 [ S ][ E ]  k 2 [ ES ]


1
 [ E ]  [ ES ]    k 2 / k 1 
 1 [ ES ]
[S ]


k 3 E total [ S ]
d [P ]
k 2 / k 1  [S ]
dt

( V max  k 3 E total
V max [ S ]
K s  [S ]
K s  k 2 / k1 )
代謝流束解析
代謝流束解析（１）


定常状態を対象
化合物の生成量と消費量のバランスを一次式で
表現
v1
v2
v6
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
代謝流束解析（２）
dX 1
dt
dX
2
 v2  v3  v5  v6
3
 v3  v4
4
 v4  v5
dt
dX 1

dX
dt
2

dX
dt
3

dt
dX
dX
4
0
dt
dt
dX
 v1  v 2  v 3
dt
v1
v6
v2
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
1

0
0

0

1
1
0
0
1
1
0
1
0
1
1
0
0
0
1
1
 v1 
 
0  v 2   0 
   
 1  v3
0
  
0  v 4   0 
   
0
0  v 5
   
v 
 6
代謝流束解析（３）


解は一意に決まらない
しかし、v1, v6 を指定すれ
ば一意に決定
1

0
0

0

1
1
0
0
1
1
0
1
0
1
1
0
0
0
1
1
 v1 
 
0  v 2   0 
   
 1  v3
0
  
0  v 4   0 
   
0
0  v 5
   
v 
 6
v1
v6
v2
v2  v6
X1
v3
X2
v5
X4
X3
v4
v 3  v1  v 6
v 4  v1  v 6
v 5  v1  v 6
代謝流束解析（４）

v2, v3, v4, v5 に制約がある場合に、X2の生成量を
最大化したい ⇒ 線形計画問題
maximize
v6
subject to
a 2  v 2  b2
a 3  v 3  b3
a 4  v 4  b4
a 5  v 5  b5
1

0
0

0

1
1
0
0
1
1
0
1
0
1
1
0
0
0
1
1
 v1 
 
0  v 2   0 
   
 1  v3
0
  
0  v 4   0 
   
0
0  v 5
   
v 
 6
基準モードと極値パスウェイ（１）


代謝流量を基本的な流れの重ね合わせで表現
基準モード



極値パスウェイ


定常状態を維持する流れ
極小数の反応で構成
他のモードの非負係数の線形結合で表わされない基準モードの集合
「どの酵素群を不活性化させれば、特定の化合物を合成不
可能にできるか」やネットワークのロバスト性の解析に有用
v4
A
v3
代謝
ネットワーク
v1
C
v6
B
v2
v5
A
B
C
基準モード
の例
基準モードと極値パスウェイ（２）
M1
A
B
M2
A
C
M3
A
C
B
M4
A
C


B
M1,M2,M3,M4はすべて基準モード
極値パスウェイは M1, M2, M3
B
C
階層型スケールフリーネットワーク
階層型スケールフリーネットワーク

優先的選択法によるスケールフリーネットワーク


クラスター係数の平均値（
実際の代謝ネットワーク


1
n
 C ）が小さい（ O ( n
i
 (3 / 4)
)）
1 i  n
クラスター係数の平均値が大きい
階層的な構造をしていると考えられる
⇒ クラスター係数が大きな階層的スケールフリー
ネットワークの構成法
階層型ネットワークの構成法



再帰的、かつ、決定的（乱数を使わず）に構成
フラクタル的
L角形を使うと
P (k )  k

 1  (ln( L  1 ) / ln( L ))
クラスター係数
は定数オーダー
[Ravasz et al, Nature, 2002]
階層型ネットワークの解析
レベル i のハブの次数は
n= 1
i= 1 の ハ ブ
2  2  2   2
2
 2
n= 2
i= 2 の ハ ブ
3
i 1
2  2
i
i
ステップ n におけるレベル
i のハブの個数は
n= 3
( 2 / 3)3
i= 2
n= 4
3
ni
ここで、 k  2 とおくと、
i
3
i= 1
n  i 1
ni
 3 /3
n
よって、 γ 
( 実際には
γ 1
ln 3
ln 2
i
 3 (k
n

ln 3
ln 2
ln 3
ln 2
binning
)
のため、
)
L+Mモデル


Barabasi のモデルの拡張
２より大きな任意の値にいくらでも近いγを持つネットワ
ークを構成可能
(Barabasi モデルでは γ<2.58 )
  1
ln( L  M )
ln( L )
(L=2)
(M=2)
L+M モデルの解析
Degree of i - th level node is around
The number
ni
k  L ,
i
By letting
ni
 ( L  M ) /( L  M )
Thus, we have
(Finally,
i
of i - th level nodes in n - th step is around
(L  M )
(L  M )
L
n
γ
by binning,
i
 ( L  M ) (k
n

ln ( L  M )
ln L
)
ln ( L  M )
ln ( L )
γ 1
ln( L  M )
ln ( L )
)
  1
ln( L  M )
ln( L )
Barabasiらの階層モデルの解釈

Barabasi らの階層スケールフリーモデル
⇒ L+Mモデルにおける M=1 の場合に相当
  1
ln( L  M )
ln( L )
 1
ln( L  1)
ln( L )
 1
ln( 3 )
 2 . 58
ln( 2 )
L=3, M=1
まとめ

代謝


ミカエリス・メンテン式


d [P ]
酵素反応による生成物の生成速度
dt

V max [ S ]
K m  [S ]
代謝流束解析



生体内における化学反応
基質と生成物のバランスを一次式で表現
基準モード、極値パスウェイ
階層型スケールフリーネットワーク


クラスター係数が大きなスケールフリーネットワーク
再帰的構成法
[参考文献：江口至洋著：細胞のシステム生物学、共立出版、2008]