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細胞周期とその調節
M期の細胞と間期の細胞の融合実験（ほ乳類）
Johnson and Rao, 1970
M
G1
M
S
M
G2
染色体の凝縮＝有糸分裂期
結論：M期を誘起する因子が細胞内に存在する
卵成熟促進因子(MPF: maturation promoting factor)の発見
成熟誘起ホルモン
未成熟卵
卵の成熟
内部に注入
成熟し ない
成熟卵の細胞質を移植
Masui & Market, 1971
細胞分裂周期関連遺伝子の同定
分裂酵母(Schizosaccharomyces)における実験
CDC2
CDC2
細胞分裂の進行に必要な遺伝子：S期の開始 cdc2
M期の開始 cdc2
それ以外に数十の遺伝子が同定された
Pringle ら, Hartwellら1974 -1991
サイクリンの発見
ウニ・ホッキ貝の実験
S期
S期
M期
M期
Huntら1992
卵
受精
S期
M期
S期
M期
S期
M期
t
細胞周期に従って増減をくり返すタンパク質 （MW
50kd)=サイクリンA, Bと命名
４つの独立した研究の統合
•
ホ乳類における細胞融合実験
細胞内のM期誘起因子の発見
・カエル・ヒトデにおける卵成熟実験
細胞内の卵成熟促進因子が細胞外からの成熟刺
激
因子によって誘導される
• 分裂酵母の分裂に伴う遺伝子発現の研究
S期やM期の進行に必要なCDC遺伝子の同定
• ウニ・ホッキ貝の発生過程におけるタンパク合成の研究
S期M期の進行につれて増減をくり返すタンパク質の発見
統合できた背景
MPFは、ほ乳類の卵だけでなく体細胞にも作用した。
MPFは動物間で互換性があった。
CDC遺伝子に相同な遺伝子がヒトにも存在した。
サイクリンをカエル卵に注射するとMPFの作用が得られた。
カエルMPFタンパクの同定( Lohkaら 1988)
CDC2とサイクリンBからなる
2量体タンパク
分子量80 kd(CDC 34kd Cyclin 46 kd)
機能：タンパク質リン酸化酵素
CDC2が触媒ドメイン
サイクリンが調節ドメイン
サイクリンが結合することで作用するので
サイクリン依存性キナーゼ
Cyclin dependent kinase (CDK)という
分裂酵母の実験で謎だったこと
同じ分子CDC2がS期M期の双方を進行させるメカニズム
• MPFの同定結果からの推論
• CDC2にくっつく調節ドメインが変わるのではないか？
• G1サイクリンとMサイクリンの発見
G1サイクリンとMサイクリンの発見
Murrayら1991
周期進行阻害因子の発見
CDK阻害因子 CDK Inhibitor, CKI
CKI: p15, p16, p21, p27が同定された
周期のチェックポイント
DNA複製が
完了しているか
染色体は
赤道面に並んでいるか
増殖条件が整っているか
細胞周期制御システム
１.進行を遂行する分子CDC, Cyclin, CKI
２.正確さをチェックするチェックポイントコントロール
G１
DNA損傷
G２
M
DNA複製異常
紡錘体形成異常
p53発現
Rad 9発現
Mad 2発現
Chk 1,2発現
CKI (p21) 発現
cd 25 発現
アポトーシスの誘導
APC発現
システムの異常
• 異常な増殖
無制限の増殖
染色体に異常のある細胞の増殖
• 最終的には癌化の昂進