Transcript 麻酔薬の作用機序を考えよう

麻酔薬の作用機序を考えよう
-論理で納得するアプローチ諏訪邦夫
帝京大学
2004年6月成育医療セン
ター
第一の可能性：受容体をふさぐ
細胞一個に薬分子は少数個?
第二の可能性：細胞全体にじわりと？
細胞一個に薬分子多数個?
吸入麻酔薬の体内濃度は?
• MAC＝1% で、血液/ガス 分配係数1 とする
– イソフルランが、この条件に近い
– 22.4 mL が1mM だから
– 1% =10mL/L は、≒0.5mM/L
• 吸入麻酔薬の脳濃度：”≒1mM/L”と判明
– 吸入麻酔薬のすべてに略々あてはまる
吸入麻酔薬は「大量に必要」
• MAC1% で、血液/ガス 分配係数1の薬物
– 1 MAC＝1% で、血液/ガス分配係数1の薬物
– ”1mM/L”は?
– フッ素系吸入麻酔薬の分子量は200弱
– 1mM =0.2 g
– 体液10Lとして2g
– “グラム単位で必要な薬”：例が少ない!
• 薬特に身体に作用する薬はmg ないしそれ未満
麻酔薬の量と有効血中濃度
分子量
•
•
•
•
•
•
•
イソフルラン
サイオペンタル
プロポフォル
ディアゼパム
ケタミン
モルフィン
フェンタニル
184
264
178
284
238
375
528
有効血中濃度
ng/ml
nM/L
100000
540,000
20000
75,000
5000
28,000
300
1,000
100
420
65
150
1
2
静脈麻酔薬も量が多い
• サイオペンタル 250mg
• プロポフォル
100mg
– 100 mg も200mg も使う薬もめずらしい
– 抗生物質には例があるが。
– 「身体に作用する薬」では?
筋弛緩薬は全部同じ
分子量
• パンクロニウム
• ベクロニウム
• トボクラリン
７３２
６３７
７７１
有効血中濃度
ng/ml
２５０
３７０
６００
全身麻酔薬に当てはめると、ケタミンのレベル
nM/L
342
545
778
効く薬と効かない薬：ここの定義
• 「力価が低い」⇔「効かない」薬
• 「力価が高い」⇔「効く」薬
• フェンタニルは｢非常によく効く｣薬
– 麻薬は受容体が判明している
• ケタミンとジアゼパムも一応判明
• 局所麻酔薬も
– 局所麻酔薬はイオンチャネルへの作用と判明?
吸入麻酔薬は「効かない薬」の代表
• 作用は「強い」が「力価は低い」(大量に必要!)
• メカニズム不明
– 神経伝達の遮断? 間接的、結果的
• 静脈麻酔薬も、吸入麻酔薬に似るものも?
– サイオペンタル・プロポフォルは?
– 作用点が明確ではない
– “GABA受容体”云々は間接的「説明」
– 「作用する」≠「直接結合する」
一番｢効かない」薬：アルコール
• 「酩酊」に20～50g
– C2H5OH 質量数46:46g
⇔1Mol(ウィスキー100ml)
– 分布容量を10Lとして、濃
度は0.1M/L
– ＝100mM/L
– 吸入麻酔薬の10～100倍
• 注：吸収速度と”first
pass 効果”
（注射では、やや少量で有効)
アルコールの性質
• 受容体不明
– 各種アルコールに類似作用
– 使わない⇔毒性が強い
– 実用はエチルアルコールだけ
• エーテルを飲んで酔う話
– エーテルと酒が似ている証拠?
エーテルを飲んで楽しむ話
• 19世紀後半
• 主にアイルランド(英領)
– ロンドンでも記録はある
• 宗教の制約がない
– 聖書が「酒」は禁止
「鼻をつまんで
なるべく咽喉の奥へ直接」
• 何度も酔える！（醒め
る！)
• 麻酔薬としてエーテル
普及→入手容易に
一つだけ要注意の点
•
•
•
•
吸入麻酔薬は脂質「だけ」と結合ではない
Overton=Meyer の「脂質説」は修飾が必要
細胞膜の脂質部分(尻尾)でなくて
細胞膜のリン酸部分(頭)のほう
細胞膜への吸入麻酔薬の入り方
麻酔薬の作用：一応の結論
• 現時点で吸入麻酔薬と一部の静脈麻酔薬は
「作用点が明確でない」
• 作用は非特異的
• 受容体は多分存在しない
• どれも基本の作用は似ている?
– 違うのは「副作用」か
おわりです
麻酔と睡眠の差：昏睡評価とＭＡＣ
• ＥＤ50：脳で達成する分圧を大気圧の濃度で
表現
• 指標：｢強い痛み刺激に体動で反応しない｣
溶けにくい薬が速く効く！
•
•
•
•
•
吸入麻酔薬の不思議な事実
｢血液に溶けにくい薬｣：速いが弱い
｢血液に溶けやすい薬｣：遅いが強い
制約因子は換気量
実際のやり方：静脈麻酔→吸入麻酔に
｢麻酔状態｣と｢臨床麻酔｣の差
• １×ＭＡＣはすでに一番深い意識障害
– 臨床では１.３～２×ＭＡＣを使用
• ３ー３ー９度の３００：深い｢昏睡｣
• 睡眠は３０～１００
｢全身麻酔｣と｢区域麻酔｣
• 局所麻酔薬はメカニズム判明
• 神経伝達の遮断：イオンの遮断
• 区域麻酔の例：脊椎麻酔，硬膜外麻酔
生体管理としての麻酔臨床
•
•
•
•
•
•
•
呼吸のとまる多彩なメカニズム
気道閉塞：普遍的
胸郭 ：開胸手術
横隔膜 ：筋弛緩薬
横隔神経：高位脊椎麻酔
呼吸中枢：全身麻酔薬
対応：気管内挿管と人工呼吸
不思議な吸入麻酔薬
• キセノン（ゼノン）：不活性気体
– 優秀な吸入麻酔薬，高価で臨床使用できず
• クリプトン：これも不活性気体
– 臨床使用は少し弱い．ゼノンより安価
• 窒素：３０気圧で１×ＭＡＣ
– われわれも少し麻酔状態(0.8/30×MAC)？
なぜ吸入麻酔か
• ｢作用が切れる｣必要
• 吸入麻酔はコントロール可能
• 吸入麻酔のファーマコキネティクス
– ｢切れる｣ことの重要な薬は希れ
– 研究の進んだ理由