Transcript Epidemiologie, Diagnostik und Therapie des Barrett

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Epidemiologie, Diagnostik und
Therapie des Barrett-Karzinoms
Joachim Labenz, Herbert Koop, Andrea Tannapfel, Ralf Kiesslich, Arnulf H. Hölscher
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Jährlich erkranken in Deutschland etwa
3 000 Personen an einem Barrett-Karzinom. Neue Erkenntnisse der Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erfordern
eine Anpassung aktueller Empfehlungen des klinischen
Vorgehens.
Methoden: Selektive Literaturauswahl unter Berücksichtigung von aktuellen Reviews, Metaanalysen und Leitlinien.
Ergebnisse: Das Risiko der Progression des Barrett-Ösophagus zum Karzinom liegt zwischen 0,10 % und 0,15 %
pro Jahr. Risikofaktoren einer Progression sind: Männliches
Geschlecht, Alter > 50 Jahre, Adipositas, langjährige, häufige Refluxsymptome, Rauchen, Länge des Barrett und intraepitheliale Neoplasie. Gut differenzierte Karzinome mit Begrenzung auf die Mukosa können mit einer Heilungsrate
von > 90 % endoskopisch reseziert werden. Bei weiter
fortgeschrittener, lokalisierter Tumorerkrankung ist die chirurgische Resektion die Therapie der Wahl. Eine neoadjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie verbessert
in den Stadien cT3/4 die Prognose. Bei metastasierter Erkrankung kommen endoskopische, chemo- und radiotherapeutische sowie palliativmedizinische Maßnahmen zum
Einsatz.
Schlussfolgerung: Frühe Karzinome können in kurativer Absicht endoskopisch reseziert werden. Bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen ist ein multimodales Behandlungskonzept angezeigt. Progressionshemmung des Barrett-Ösophagus, Grenzen endoskopischer Therapieverfahren und
Optimierung multimodaler Therapiekonzepte bei fortgeschrittener Erkrankung sind aktuelle Forschungsfragen.
►Zitierweise
Labenz J, Koop H, Tannapfel A, Kiesslich R, Hölscher AH:
The epidemiology, diagnosis and treatment of Barrett
carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 224–34.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0224
Medizinische Klinik, Diakonie Klinikum, Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen:
Prof. Dr. med. Labenz
Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie, Helios Klinikum
Berlin-Buch: Prof. Dr. med. Koop
Institut für Pathologie, Ruhruniversität Bochum: Prof. Dr. med. Tannapfel
Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden: Prof. Dr. med. Kiesslich
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der
Universität zu Köln: Prof. Dr. med. Hölscher
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as Barrett-Karzinom gehört in der westlichen
Welt zu den Tumorerkrankungen mit den höchsten Steigerungsraten (3,5 % bis 8,1 % pro Jahr) (1).
Dennoch ist es in Relation zu anderen Karzinomen mit
etwa 3 000 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr
ein verhältnismäßig seltener bösartiger Tumor (e1).
Das Barrett-Karzinom entsteht auf dem Boden eines
Barrett-Ösophagus, einer Metaplasie der Ösophagusschleimhaut, die ursächlich mit der gastroösophagealen Refluxkrankheit in Zusammenhang gebracht wird
(2). Damit ist mit der sehr häufigen gastroösophagealen Refluxkrankheit, die jeden fünften Erwachsenen
betrifft, eine potenziell lebensbedrohliche Entwicklung
verbunden, (e2, e3). Darüber hinaus wurde mit der
Barrett-Metaplasie eine Schleimhautveränderung identifiziert, die mit einem erhöhten Karzinomrisiko einhergeht und gleichzeitig einer einfachen Überwachung
oder auch endoskopischen Entfernung zugänglich ist.
Dies ermöglicht es, die schlechte Prognose dieser Erkrankung mit 5-Jahres-Überlebensraten unter 20 %
durch Früherkennung zu verbessern oder sogar die Tumorentstehung zu verhindern. Daten aus den Niederlanden mit Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate
von 17 % auf 74 % bestätigen diese Annahme (e4).
Für den cme-Artikel wurden in PubMed eine Literatursuche – begrenzt auf die letzten 10 Jahre – durchgeführt und aktuelle Leitlinien und Reviews berücksichtigt.
D
3
Punkte
cme
Teilnahme nur im
Internet möglich:
aerzteblatt.de/cme
Lernziele
Nach dem Studium der vorliegenden Arbeit sollte der
Leser:
● die Epidemiologie und die Pathogenese des Barrett-Karzinoms einschließlich der Risikofaktoren
kennen
● den Stellenwert und den korrekten Einsatz der
diagnostischen Optionen beurteilen können und
● die Grundzüge der stadienabhängigen Therapie
verstehen.
Definition
In Deutschland versteht man unter einem
Barrett-Ösophagus eine endoskopisch
sichtbare Zylinderepithelmetaplasie mit
histologischem Nachweis einer spezialisierten
intestinalen Metaplasie.
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GRAFIK 1
keine
GERD
60 %
GERD
gastrale
Metaplasie
n: 10 000
Progression: 12,5 %
40 %
intestinale
Metaplasie
1 250
LG-IEN
325
26 %
81
25 %
Definition
Adenokarzinom
HG-IEN
16
20 %
4
25 %
Von der gastroösophagealen
Refluxkrankheit
(GERD) zum
Barrett-Karzinom:
Progressionsrisiko
(nach 7, 8). Etwa
40 % der Karzinome
entstehen ohne
klinische Hinweise
auf eine
vorbestehende
Refluxkrankheit.
LG-IEN, niedriggradige-intraepitheliale
Neoplasie;
HG-IEN, hochgradige
intraepitheliale Neoplasie
Die Häufigkeit des Barrett-Karzinoms hat in den Ländern der westlichen Welt in den vergangenen Jahrzehnten stetig zugenommen und in manchen Ländern die
Häufigkeit des Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre
überschritten (1). In England und in den Niederlanden
zeichnet sich aber in den jüngsten Statistiken ein Plateau
ab, so dass eine ungebremste Zunahme dieser Tumorentität nicht zu befürchten ist (4). Im Vergleich zu den
häufigsten Tumorerkrankungen (Mammakarzinom,
Prostatakarzinom, Bronchialkarzinom, kolorektales Karzinom) ist das Barrett-Karzinom in Deutschland eine
noch vergleichsweise seltene Erkrankung. So rechnet
das Robert-Koch-Institut für 2014 mit 5 400 Ösophaguskarzinomen bei Männern und 1 500 bei Frauen, wobei
aktuell das Plattenepithelkarzinom noch leicht überwiegt. Das Lebenszeitrisiko beträgt für Männer 0,9 %
und für Frauen 0,3 % (e1).
Demgegenüber ist der Barrett-Ösophagus wesentlich
häufiger. Auf der Basis einer populationsbasierten Endoskopiestudie sind mindestens 1–2 % der erwachsenen
Bevölkerung betroffen (5). Eine systematische Analyse
der Literatur ergab eine Prävalenz des Langsegment-Barrett-Ösophagus (metaplastisches Segment von > 3 cm in
longitudinaler Ausdehnung) in der Bevölkerung von
1 %, des Kurzsegment-Barrett-Ösophagus (1–3 cm) von
8 % und des ultrakurzen Barrett-Ösophagus (< 1 cm) von
15 % (e7). Da der Barrett-Ösophagus viel häufiger ist als
bisher vermutet und das Barrett-Karzinom seltener als
befürchtet, ergibt sich für den einzelnen Patienten mit
Barrett-Ösophagus ein geringeres Progressionsrisiko
zum Karzinom als bisher angenommen. Populationsstudien haben gezeigt, dass das Karzinomrisiko eines Barrett-Ösophagus zwischen 0,10 % und 0,15 % pro Jahr
beträgt und dass Patienten mit Barrett-Ösophagus nur
selten an einem Barrett-Karzinom sterben (6).
Progressionsrate
Der Barrett-Ösophagus ist häufig, die globale
Progressionrate zum Karzinom mit 0,10 – 0,15 %
pro Jahr ist geringer als bisher angenommen.
Lebenszeitrisiko
Das Lebenszeitrisiko, ein Ösophaguskarzinom zu
entwickeln, beträgt für Männer 0,9 % und für
Frauen 0,3 %.
Unter einem Barrett-Karzinom versteht man das ösophageale Adenokarzinom, das auf dem Boden eines
Barrett-Ösophagus entstanden ist. Die Definition des
Barrett-Ösophagus ist in der Literatur heterogen. In einem internationalen Konsensus wurde im Jahr 2006
festgelegt, dass der endoskopische Nachweis einer
Zylinderepithelmetaplasie die Diagnose eines BarrettÖsophagus rechtfertigt (2). Es sollte nach der Histologie ergänzt werden, ob es sich um eine gastrale (GM)
oder eine spezialisierte intestinale Metaplasie (SIM)
handelt (2). Ein substanzieller Anteil der Patienten
(29 %) mit gastraler Metaplasie weist im Verlauf eine
spezialisierte intestinale Metaplasie auf (e5). In der
aktualisierten deutschen Leitlinie setzt die Diagnose
eines Barrett-Ösophagus unverändert den Nachweis
einer spezialisierten intestinalen Metaplasie voraus.
Bei gastraler Metaplasie sollte nach einem Jahr eine
Kontrolle erfolgen (3). In der chirurgischen Literatur
entspricht das Barrett-Karzinom dem Typ 1 der Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (e6).
Epidemiologie
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TABELLE 1
Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom (nach 11, 12)
Risikofaktoren
Weitere Einflüsse
Refluxsymptome
Häufigkeit, nächtlicher Reflux, Dauer (Jahre)
Refluxösophagitis
Schweregrad
Barrett-Ösophagus
Länge (Surrogat für Fläche)
Übergewicht
BMI 30 ≥ BMI 25–30
Rauchen
Bestrahlung des Thorax
geringer Obst- und Gemüseverzehr
Medikament mit Relaxierung des unteren Ösophagussphinkters (UÖS)
männliches Geschlecht
Alter
↑ pro Lebensjahr
positive Familienanamnese für das Barrett-Karzinom
BMI, Body-mass-Index
Ätiologie und Pathogenese
Die Refluxkrankheit ist ein wesentlicher Risikofaktor
für den Barrett-Ösophagus und das assoziierte Karzinom. Damit sind alle Faktoren, die das Auftreten einer
Refluxkrankheit begünstigen (zum Beispiel Übergewicht) auch in die Pathogenese des Barrett-Karzinoms
involviert. Es bleibt aber festzuhalten, dass mindestens
40 % der Patienten mit Barrett-Karzinom keine klinischen Hinweise auf eine gastroösophagealen Refluxkrankheit haben (7).
Es wird allgemein angenommen, dass der BarrettÖsophagus eine Voraussetzung für die Entwicklung eines Barrett-Karzinoms ist und die Entwicklung mehrstufig erfolgt. In Grafik 1 ist das extrapolierte Risiko
der Progression illustriert (8). Die Frage, wann und warum ein Barrett-Ösophagus als Vorläuferläsion entsteht,
ist nicht abschließend beantwortet. Die Theorien in der
Literatur reichen von einer angeborenen Veränderung
über die Entstehung in der Frühphase einer gastroösophagealen Refluxkrankheit bis hin zu einer Spätkomplikation. Der schrittweise Progressionsprozess
wird von einer Reihe molekularer Veränderungen begleitet. Bis heute ist aber unklar, ob diese Ursache oder
Folge der Progression sind (8). Es wurde lange angenommen, dass sowohl die gastroösophageale Refluxkrankheit als auch der Barrett-Ösophagus reine erwor-
Erhöhtes Risiko
Männer über 50 Jahre mit langjährigen und
häufigen Refluxsymptomen und viszeraler
Adipositas haben ein erhöhtes Risiko für ein
Barrett-Karzinom, das durch Rauchen weiter
gesteigert werden kann.
226
bene Erkrankungen sind. Familien- und Zwillings-Untersuchungen haben aber klar gezeigt, dass eine genetische Disposition häufig hinzukommt, so dass heute die
Pathogenese des Barrett-Ösophagus als ein multifaktorieller Prozess verstanden wird, der genetische Faktoren, chemische Trigger sowie immunologische und
strukturelle Veränderungen umfasst (9).
Risikofaktoren
Eine positive Familienanamnese für das Barrett-Karzinom ist ein Risikofaktor (10–12). Insgesamt haben etwa 5–10 % der Patienten mit Barrett-Karzinom eine
familiäre (genetische) Disposition (10). Daneben ist die
Refluxkrankheit der wichtigste Risikofaktor für das
Auftreten eines Barrett-Karzinom (11, 12) (Tabelle 1).
Patienten mit erosiver Refluxösophagitis haben ein
7-fach höheres Risiko als solche mit nichterosiver Erkrankung (13). Männer sind von der Erkrankung häufiger betroffen als Frauen. Dies beruht in erster Linie
darauf, dass sowohl der Barrett-Ösophagus als auch das
Adenokarzinom bei Frauen nahezu 20 Jahre später auftreten (14, e8). Ein weiterer wichtiger Risikofaktor ist
die viszerale Adipositas (11, 12). Neben der mechanischen Begünstigung des Refluxes infolge der Druckerhöhung im Abdomen scheinen auch andere Mechanismen (zum Beispiel Leptin) unabhängig vom Bodymass-Index das Karzinomrisiko zu erhöhen. Raucher
haben ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko (11). Alkoholkonsum scheint dagegen keine wesentliche Rolle zu
spielen. Helicobacter pylori ist mit einem circa 45 %
erniedrigten Risiko für den Barrett-Ösophagus und das
Barrett-Karzinom assoziiert (15, e9). Es ist allerdings
unklar, ob eine Eradikation von Helicobacter pylori das
Risiko für diese Konditionen erhöht.
Patienten mit Barrett-Ösophagus haben ein 30- bis
125-fach gesteigertes Risiko, ein ösophageales Adenokarzinom zu entwickeln (16). Eine Therapie des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus, zum Beispiel durch
endoskopische Ablation, ist aber bisher nicht etabliert
(3). Mit der Länge des Barrett-Ösophagus (als Surrogatmarker für die Fläche) steigt das Risiko für die
Progression zum Barrett-Karzinom (17). Auch der
Nachweis eines Ulkus im Barrett-Segment ist mit
einem erhöhten Progressionsrisiko verbunden (18).
Histologisch ist der Nachweis einer intraepithelialen
Neoplasie (IEN; früher Dysplasie) der wichtigste Risikoindikator (19). Es ist aber zu berücksichtigen, dass die
sichere Diagnose einer solchen Veränderung schwierig
ist und besonderer Expertise bedarf (20). Deshalb wird
Histologie
Histologisch ist der Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie der wichtigste Risikoindikator.
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a
b
c
d
bei Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie in jedem
Fall die Zweitbeurteilung durch einen in der BarrettDiagnostik erfahrenen Pathologen gefordert (3). In den
vergangenen Jahren wurde eine Fülle von genetischen
und epigenetischen Risikomarkern, die sich aus Gewebeproben analysieren lassen, hinsichtlich der Prädiktion
des Karzinomrisikos evaluiert. Es handelt sich hier um
Genveränderungen, die auch bei anderen Tumoren eine
Rolle spielen (zum Beispiel p53, p16). Dabei ergaben
sich durchaus vielversprechende Ansätze. Da Risikoindikatoren in einem mehrschrittigen Prozess bis hin zu
Populationsstudien validiert werden müssen, ist es aber
momentan noch für eine abschließende Beurteilung des
möglichen klinischen Stellenwertes zu früh (e10). Lediglich in seltenen Einzelfällen kann zum Beispiel die
Analyse von p53 helfen, eine Graduierung der intraepithelialen Neoplasie vorzunehmen.
Prävention und Früherkennung
Maßnahmen zur Vermeidung einer gastroösophagealen
Refluxkrankheit haben theoretisch auch das Potenzial,
das Risiko für ein Barrett-Karzinom zu reduzieren.
Prävention
Es ist bisher nicht schlüssig belegt, dass durch
eine Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit mittels Protonenpumpeninhibitoren
oder Fundoplicatio das Risiko eines Karzinoms
reduziert werden kann.
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Abbildung 1:
Endoskopische
Bilder eines BarrettÖsophagus mit
HD-Endoskopie
und Essigsäure zur
Kontrastverstärkung
sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
a +b) rote Zylinderepithelmetaplasie
umgeben von blassem Plattenepithelhof
c+d) nach elektronischer Bildbearbeitung
Rauchen erhöht das Progressionsrisiko eines Barrettösophagus und sollte – nicht nur aus diesem Grund –
eingestellt werden. Eine Ernährung reich an Obst und
Gemüse kann einen protektiven Effekt haben (11, 12,
e11, e12). Es ist bisher nicht schlüssig belegt, dass
durch eine Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit mittels Protonenpumpeninhibitoren oder
Fundoplicatio das Risiko eines Karzinoms reduziert
werden kann. Die Ergebnisse verschiedener Studien
sind bestenfalls kontrovers. Aktuell erfolgt eine große
Studie, die randomisiert und kontrolliert den Effekt
jeeines Protonenpumpeninhibitors mit oder ohne Acetylsalicylsäure auf die Inzidenz des Barrett-Karzinoms
bei Männern > 50 Jahre mit Barrett-Ösophagus untersucht (ASPECT-Studie). Fallkontrollstudien deuten einen karzinompräventiven Effekt von Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Antiphlogistika und Statinen an
(11). Kontrollierte Studien liegen für diese Präparate
nicht vor, ebenso fehlen Nutzen-Risiko-Analysen.
Die meisten Barrett-Karzinome werden bei der
ersten Endoskopie entdeckt (19). Da das Risiko eines
nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus geringer ist als
Karzinompräventiver Effekt
Fallkontrollstudien deuten einen karzinompräventiven Effekt von Acetylsalicylsäure,
nichtsteroidalen Antiphlogistika und Statinen an.
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Abbildung 2: Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3
(blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma
in situ; HGD, hochgradige Dysplasie
lange Zeit vermutet, muss der Nutzen einer regelmäßigen endoskopischen Überwachung infrage gestellt werden. Die aktualisierte deutsche Leitlinie empfiehlt eine
endoskopisch-bioptische
Kontrolle
des
nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus ein Jahr nach der
Erstdiagnose, danach ist die Überwachung optional.
Sinnvoll erscheinen Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Progression zum
Karzinom. Je höher die Anzahl der Risikofaktoren ist,
desto höher ist auch das Karzinomrisiko (e13). Eine
Ablation des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus
sollte nicht erfolgen (3). Eine Radiofrequenzablation ist
dagegen eine Alternative zu kurzfristigen Kontrollen
bei Patienten mit nachgewiesener niedriggradiger intraepithelialer Neoplasie, die endoskopisch nicht lokalisiert werden kann (e14, e15).
Diagnostik
Barrett-Ösophagus und -karzinom werden endoskopisch diagnostiziert. Standard ist heute die ÖsophagoGastro-Duodenoskopie mit Hilfe der hochauflösenden
Videoendoskopie in HD-Technik (3, e16). Mit chemi-
Hochauflösende Videoendoskopie
Standard ist heute die Ösophago-GastroDuodenoskopie mit Hilfe der hochauflösenden
Videoendoskopie in HD-Technik.
228
schen (zum Beispiel Essigsäure) und technischen Hilfsmitteln (zum Beispiel elektronische Bildbearbeitung,
Vergrößerung, Autofluoreszenz, Endomikroskopie) gelingt es, frühe Neoplasien (hochgradige intraepitheliale
Neoplasien, intramukosales Karzinom) besser zu detektieren und vom nichtdysplastischen Barrett-Epithel
abzugrenzen (21) (Abbildung 1). Die klinische Wertigkeit dieser neuen Technologien ist noch nicht abschließend geklärt (e16), so dass auf die systematische Quadrantenbiopsie im Abstand von 1–2 cm nicht verzichtet
werden darf (22). Eine identifizierbare frühe Neoplasie
sollte in der Technik der endoskopischen Mukosa-Resektion (EMR) beziehungsweise der endoskopischen
Submukosa-Dissektion (ESD) reseziert werden. Die
Submukosa-Dissektion beim Barrett-Karzinom ist
noch als experimentell anzusehen (e17). Am Resektat
wird histologisch die Infiltrationstiefe des Tumors in
die Mukosa beziehungsweise Submukosa und der Differenzierungsgrad bestimmt. Darüber hinaus kann die
Frage beantwortet werden, ob die Resektionsränder
(basal, lateral nur bei en-bloc-Resektion) tumorfrei
sind. Es existieren unterschiedliche Vorschläge zur Ein-
Resektionsverfahren
Eine identifizierbare frühe Neoplasie sollte in der
Technik der endoskopischen Mukosa-Resektion
beziehungsweise der endoskopischen
Submukosa-Dissektion reseziert werden.
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teilung von Frühkarzinomen (mit Infiltration der Mukosa und Submukosa). Während die aktuell gültige
TNM-Klassifikation lediglich pT1a (Mukosa-) und
pT1b (Submukosa-Infiltration) differenziert, plädieren
mehrere Klassifikationsvorschläge für eine weitere Unterteilung dieser Frühläsionen (e18, e19). So wird zum
Beispiel von den japanischen Kollegen eine dreiteilige
Subdifferenzierung der Mukosa- und Submukosa-Infiltration vorgeschlagen. Diese Systeme befinden sich aktuell in der klinischen Testung (Abbildung 2).
Das Staging umfasst eine Sonographie der Leber sowie eine Computertomographie (CT) von Thorax und
Oberbauch zur Suche nach Fernmetastasen. Endosonographisch werden das lokale T- und N-Stadium bestimmt.
Bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen kann nach Erfahrung der Autoren bereits eine Peritonealkarzinose
vorliegen, die im Rahmen einer (optionalen) Laparoskopie erkannt werden kann. In Einzelfällen kann auch
ein PET-CT sinnvoll sein, da mit diesem Verfahren in
bis zu 28 % der Fälle nicht bekannte Fernmetastasen
und gelegentlich auch Zweitkarzinome aufgedeckt
werden, die dann eine Änderung der Therapiestrategie
zur Folge haben (23). Die Kostenübernahme muss im
Vorfeld mit der Krankenkasse geklärt werden.
TABELLE 2
Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms (nach 3, 23, 24)
Tumorstadium
Therapie
hochgradige intraepitheliale Neoplasie
T1a-Karzinom
EMR/ESD und nachfolgende
Ablation des nichtdysplastischen
Barrett-Ösophagus mit
Radiofrequenzablation
(Zweistufentherapie)
T1b- und T2-Karzinom
Ösophagusresektion
T3- bis 4a M0-Karzinom (evtl. T2)
neoadjuvante Chemotherapie
oder Radio-Chemotherapie →
Ösophagusresektion
M1-Karzinom
Palliation (in Einzelfällen bei
limitierter Metastasierung Resektion von
Primärtumor und Metastasen)
EMR, endoskopische Mukosaresektion; ESD, endoskopische Submukosa-Dissektion
Auf die Mukosa beschränkte Barrett-Karzinome (T1a)
werden endoskopisch reseziert (Abbildung 3). Da das
Risiko einer Lymphknotenmetastasierung bei diesem
Tumorstadium extrem niedrig ist, handelt es sich um eine kurative Behandlung (25). Diese mittlerweile allgemein akzeptierte Strategie ist trotz Fehlen einer randomisierten, kontrollierten Studie durch umfangreiche
Langzeitbeobachtungen und Vergleiche mit chirurgischen Behandlungsserien validiert (24, 26, 27). Auch
bei Begrenzung des Tumorwachstums auf die obere
Submukosa (T1b) kann die endoskopische Resektion
noch kurativ sein (28).
Folgende histologische Kriterien stellen eine Indikation zur Ösophagusresektion dar, da hier das Lymphknotenmetastasierungsrisiko erhöht ist (3):
● Lymph- (L1) oder Blutgefäßinfiltration (V1)
● Infiltration des oberen Drittels der Submukosa
(T1sm1) und Vorliegen eines der folgenden Risikofaktoren: Größe > 20 mm, schlechter Differenzierungsgrad (G3),
● tiefe Infiltration der Submukosa (≥ 500 μm)
● Tumorrest am basalen Resektionsrand (R1 basal).
In Ländern der westlichen Welt erfolgt die Tumorabtragung zumeist als endoskopische Mukosaresektion.
Hierzu stehen verschiedenen Techniken zur Verfügung
(zum Beispiel Schlingenresektion nach Einsaugen in
eine spezielle Kappe, Schlingenresektion nach Gummibandligatur), die sich in der Güte und Sicherheit nicht
relevant unterscheiden (3, e20, e21). Insbesondere im
asiatischen Raum wird zunehmend häufiger eine endoskopische Submukosa-Dissektion durchgeführt, die
aufwändiger ist als die endoskopische Mukosaresektion, aber den Vorteil einer En-bloc-Resektion auch
größerer Läsionen bietet und somit die zuverlässige
Beurteilung der lateralen Resektionsränder durch den
Pathologen zulässt.
Die Rezidivrate des Barrett-Karzinoms nach alleiniger endoskopischer Resektion ist mit 14,5 % beträcht-
Therapieablauf
Nach Erstdiagnose eines Barrett-Ösophagus sollte
nach einem Jahr eine endoskopisch-bioptische
Kontrolle erfolgen. Die weitere Überwachung erfolgt individualisiert in Abhängigkeit vom Risikoprofil.
Zweistufen-Konzept
Die Rezidivrate des Barrett-Karzinoms nach alleiniger endoskopischer Resektion ist hoch. Deshalb
soll eine Ablation des nichtdysplastischen BarrettÖsophagus im Anschluss an die Karzinom-Resektion im Sinne eines Zweistufen-Konzepts erfolgen.
Therapie
Die Studienlage zur Therapie des Barrett-Karzinoms ist
begrenzt, insbesondere liegen zu konkurrierenden
Therapieverfahren keine randomisierten Studien vor.
Zur Therapie des Barrett-Karzinoms stehen prinzipiell
endoskopische Verfahren, die chirurgische Resektion
sowie Chemo- und Strahlentherapie zur Verfügung. Zur
optimalen Behandlung wird für jeden Patienten individualisiert ein uni- oder multimodales Therapiekonzept
entwickelt. Die Festlegung der Therapie erfolgt stadienabhängig (Tabelle 2). Dabei kommt der Infiltrationstiefe und dem TNM-Stadium eine entscheidende
Bedeutung zu (Abbildung 1).
Lokal begrenzte Karzinome (T1)
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a
b
c
Abbildung 3: Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion
lich (24). Aus diesem Grund soll eine Ablation des
nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus im Anschluss
an die Karzinom-Resektion im Sinne eines ZweistufenKonzepts erfolgen (3). Hierdurch kann das Rezidivrisiko erheblich gesenkt werden (29). Grundsätzlich gibt
es verschiedene Optionen, den verbliebenen BarrettÖsophagus zu beseitigen. Eine endoskopische Resektion ist bei zirkulärer Ausbreitung des Barrett-Epithels
mit einer unvertretbar hohen Rate von 88 % Stenosen
assoziiert (e22). Die Ablation mittels Argon-PlasmaKoagulation (APC) ist möglich, es verbleiben aber oftmals Barrettreste (zum Teil unter dem Plattenepithel).
Als geeignetes Verfahren hat sich in den letzten Jahren
die Radiofrequenzablation erwiesen, bei der mit speziellen Applikationskathetern zirkulär oder sektoral das
Zylinderepithel thermisch destruiert werden kann (30).
Voraussetzung für alle ablativen Verfahren ist, dass im
Anschluss eine hochdosierte Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) erfolgt, um ein Milieu zu
schaffen, in dem Plattenepithel und nicht wieder Zylinderepithel wächst (e23) (Abbildung 2).
Lokal fortgeschrittene Karzinome
Bei lokal fortgeschrittenen Tumorerkrankungen ohne
Fernmetastasierung (M0) ist eine Ösophagusresektion
mit Magenhochzug primär cT1 (sm1) sm2,3 oder nach
neoadjuvanter Therapie (cT3–4, eventuell cT2) indiziert, da dieses Konzept hinsichtlich der langfristigen
Prognose der alleinigen Operation überlegen ist (31,
32). Die neoadjuvante Therapie erfolgt als Chemotherapie. Eine interessante Option ist die Steuerung der
präoperativen Chemotherapie anhand des Ansprechens
des Tumors im PET (e24), allerdings hat sich dieses
Lokal fortgeschrittene Karzinome
Bei diesen ist eine Ösophagusresektion mit Magenhochzug primär cT1 (sm1) sm2,3 oder nach neoadjuvanter Therapie (cT3–4, eventuell cT2) indiziert,
da dieses Konzept hinsichtlich der langfristigen
Prognose der alleinigen Operation überlegen ist.
230
Vorgehen bisher nicht breit etabliert. Auch eine
Radiochemotherapie, die beim Plattenepithelkarzinom
der Speiseröhre Standard ist, verbessert die Überlebensrate der Patienten (33, e25). Es ist aber derzeit
noch unklar, ob eine Radiochemotherapie einer alleinigen Chemotherapie bei dieser Indikation überlegen ist
(23, 34, e26). In einer randomisierten Studie war nach
einem Jahr eher ein Trend zugunsten der alleinigen
Chemotherapie zu erkennen (Nilsson, persönliche Mitteilung). Eine Metaanalyse ergab, dass eine neoadjuvante Therapie keinen negativen Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität des Adenokarzinoms der Speiseröhre hat (35). Wurde die präoperative
Chemotherapie hinreichend gut vertragen und erfolgte
eine R0-Resektion, empfiehlt sich die postoperative
Fortsetzung (perioperatives Therapiekonzept) (23). Es
ist bisher nicht abschließend geklärt, ob Ösophaguskarzinome traditionell offen oder minimal-invasiv oder in
sogenannter Hybridtechnik operiert werden sollten.
Das minimal-invasive Verfahren ist wahrscheinlich mit
einer geringeren Komplikationsrate (postoperative
Pneumonierate in der einzigen randomisierten Studie:
12 % versus 34 %, p = 0,005) bei vergleichbarer Mortalität und Ausbeute der Lymphknotenresektion assoziiert (36, e27). Langfristige Daten zur Prognose der Patienten liegen nicht vor. Bis zu drei Jahren postoperativ
ergibt sich kein Unterschied. Prognostisch relevant ist
sicherlich die Expertise des chirurgischen Teams, so
dass Ösophagusresektionen bevorzugt in spezialisierten Zentren durchgeführt werden sollten. Dieser Forderung trägt die Mindestmengen-Regelung in deutschen
Kliniken ansatzweise Rechnung. Das Konzept des beziehungsweise der Sentinel-Lymphknoten kommt für
Wächterlymphknoten
Das Konzept des beziehungsweise der SentinelLymphknoten kommt für das Ösophagus-Karzinom nicht in Betracht.
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GRAFIK 2
Endoskopie + Histologie:
Barrett-Karzinom
Verdacht auf Frühkarzinom
Verdacht auf lokal
fortgeschrittenes Karzinom
Endosonographie
Endosonographie
CT des Thorax/Abdomen
endoskopische Resektion
pT1a (Mukosakarzinom)
pT1b (sm1) G1/G2 L0 V0 R0 (basal) ≤ 20 mm
pT1b (Submukosa-Karzinom):
pT1b (sm1) + 1 Kriterium: G3, L1, V1, > 20 mm
Submukosainfiltration ≥ 500 µm
Tumorrest am basalen Resektionsrand (R1 basal)
cT3,4
M1
kann
neoadjuvante
CTX oder R-CTX
Ablation des nichtdysplastischen Barretts
engmaschiges Follow-up
cT2
palliative CTX
Ösophagusresektion
wenn neoadjuvante
Chemotherapie wirksam und verträglich
adjuvante CTX
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom (Follow-up nach endoskopischer Resektion nach drei Monaten, danach für 2 Jahre alle 6 Monate, anschließend jährlich). Das auf die Mukosa begrenzte Karzinom (T1a) wird endoskopisch behandelt. Bei oberflächlicher Infiltration der Submukosa (T1b–sm1)
kann in Einzelfällen eine endoskopische Resektion genügen. Karzinome im klinischen Stadium cT2 können und solche im Stadium cT3/cT4a sollen nach neoadjuvanter Therapie (Chemotherapie oder Radiochemotherapie) einer Ösophagusresektion zugeführt werden. CTX, Chemotherapie; R-CTX, Radiochemotherapie
das Ösophaguskarzinom nicht in Betracht (e28). Es ist
aber vorstellbar, dass durch ein PET-CT präoperativ
Lymphknotenmetastasen gefunden werden, die operativ mit entfernt werden können. Grafik 2 illustriert den
diagnostisch-therapeutischen Algorithmus bei Patienten mit Barrett-Karzinom.
Palliative Chemotherapie
Bei Fernmetastasierung kommen im Regelfall nur noch
palliative beziehungsweise supportive Therapiemaßnahmen in Betracht. In Einzelfällen kann aber bei limitierter
Metastasierung (zum Beispiel resektable Lebermetastasen) und gutem Performance-Status des Patienten als individualmedizinischer Ansatz ein multimodales Konzept mit dem Ziel der Heilung Anwendung finden.
Im metastasierten Stadium soll Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Chemotherapie angeboten werden, da
zahlreiche randomisierte und kontrollierte Studien eine
Verlängerung der Überlebenszeit und eine Verbesserung
der Lebensqualität gezeigt haben (Evidenzgrad 1a) (37).
Diese erfolgt analog zur Therapie des Magenkarzinoms
(37). Tumoransprechen, Toxizität, Komorbidität und
Patientenwunsch sind die Kriterien, die über die Dauer
der Therapie entscheiden. Platinhaltige Kombinationstherapie-Schemata sind Monotherapien überlegen. In ausgewählten Einzelfällen können auch intensivierte Therapieregime (zum Beispiel DCF – Docetaxel, Cisplatin,
5-Fluorouracil) zur Anwendung kommen. Bei Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-
Palliative Chemotherapie
Im metastasierten Stadium soll den Patienten bei
akzeptablem Allgemeinzustand eine palliative
Chemotherapie mit dem Ziel der Verlängerung der
Überlebenszeit und der Verbesserung der Lebensqualität angeboten werden.
Entscheidungskriterien
Tumoransprechen, Toxizität, Komorbidität und
Patientenwunsch sind die Kriterien, die über die
Dauer der Therapie entscheiden. Platinhaltige
Kombinationstherapie-Schemata sind Monotherapien überlegen.
Metastasierte Karzinome
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 13 | 27. März 2015
231
MEDIZIN
Rezeptor HER2, die bei etwa jedem fünften Karzinom
vorliegt, kann durch die zusätzliche Gabe des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab ein Überlebensvorteil erzielt
werden (38). Nach primärem oder sekundärem Versagen
der Erstlinien-CTX sollte Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Zweitlinientherapie angeboten werden. Die
Auswahl der Medikamente richtet sich nach der Primärtherapie (37).
Palliative endoskopische Therapie
Bei symptomatischer Obstruktion des Ösophagus beziehungsweise des gastroösophagealen Übergangs durch den
Primärtumor kann eine Rekanalisierung durch ablative
Verfahren (Argon-Plasma-Koagulation, Laser) oder auch
eine Stentimplantation zur Verbesserung der Symptomatik
beitragen. Eine alleinige Bougierung reicht im Regelfall
nicht zur symptomatischen Kontrolle aus. Da Patienten
mit Tumoren in dieser Region oftmals auch an einer erheblichen Inappetenz leiden, kann die frühzeitige Anlage
einer PEG-Sonde mit dem Ziel der ausreichenden Nährstoffzufuhr eine wichtige und hilfreiche Maßnahme sein.
Palliative Radiotherapie
Zur Behandlung von symptomatischen Stenosen oder
nicht endoskopisch therapierbarer Tumorblutungen kann
eine Strahlentherapie erwogen werden (37). Im Vergleich zur Stentimplantation tritt die Wirkung deutlich
später ein, möglicherweise ist der Effekt aber länger anhaltend.
Palliativmedizin
Probleme bei der Nahrungsaufnahme durch Inappetenz
oder eine Störung der Nahrungspassage, quälende Übelkeit, Gewichtsverlust, allgemeine Schwäche und Fatigue
stehen klinisch in der palliativen Situation beim BarrettKarzinom oft im Vordergrund. Eine umfassende palliativmedizinische Versorgung durch ein entsprechend geschultes Team kann die Lebensqualität der Patienten und
auch ihrer Angehörigen stabilisieren und den verschiedenen Bedürfnissen in dieser Lebenssituation adäquat
Rechnung tragen (39).
Nachsorge
Nach endoskopischer Therapie eines Barrett-Karzinoms
und nachfolgender Ablation des nichtdysplastischen Barretts ist eine engmaschige endoskopische Nachsorge mit
entsprechender Anforderung an die Compliance obligat.
Diese sollte zunächst nach drei Monaten, danach für zwei
Jahre halbjährlich und dann in jährlichen Abständen erfol-
Palliative Radiotherapie
Zur Behandlung von symptomatischen Stenosen
oder auch im Einzelfall nicht endoskopisch therapierbarer Tumorblutungen kann eine Strahlentherapie erwogen werden.
232
gen (3). Dies ist begründet durch das Risiko für lokale Rezidive oder Zweitkarzinome, die bei rechtzeitiger Entdeckung durch Folgeeingriffe geheilt werden können, und
dem nicht seltenen Nachweis von residualem oder rezidivierendem Barrett-Epithel im Follow-up (24, e29). Zu berücksichtigen ist auch, dass in nahezu allen Fällen schon
bei Diagnose eines neoplastischen Barrett-Ösophagus die
intestinale Metaplasie unterhalb des Plattenepithels ausgebreitet ist und damit einer zuverlässigen endoskopischen
Diagnose und Therapie entgeht (40). In allen anderen klinischen Situationen mit angestrebter Heilung wird oftmals
in der klinischen Routine eine regelmäßige Nachsorge
durchgeführt. Der Stellenwert ist aber bisher nicht formal
belegt.
Interessenkonflikt
Prof. Labenz erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit der Firma Covidien.
Prof. Hölscher, Prof. Koop, Prof. Tannapfel. und Prof. Kiesslich erklären, dass
kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 6. 2014, revidierte Fassung angenommen: 25. 11. 2014
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Engmaschige Nachsorge
Nach alleiniger endoskopischer Therapie eines
gut differenzierten Frühkarzinoms ist eine engmaschige Nachsorge erforderlich.
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Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Joachim Labenz
Diakonie Klinikum GmbH Jung-Stilling-Krankenhaus
Abteilung Innere Medizin
Wichernstraße 40, 57074 Siegen
[email protected]
Zitierweise
Labenz J, Koop H, Tannapfel A, Kiesslich R, Hölscher AH: The epidemiology,
diagnosis and treatment of Barrett carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2015; 112:
224–34. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0224
@
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1315 oder über QR-Code
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Weitere Informationen zu cme
Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und
Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit Hilfe der
Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden.
Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik „Persönliche Daten“ oder
nach der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben und durch
Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden. Die 15-stellige EFN steht
auf dem Fortbildungsausweis.
Wichtiger Hinweis
Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet
möglich: cme.aerzteblatt.de. Einsendeschluss ist der 21. 6. 2015. Einsendungen,
die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden.
Die Bearbeitungszeiten der folgenden cme-Einheiten sind:
„Karpaltunnelsyndrom“ (Heft 1–2/2015) bis zum 29. 3. 2015.
„Das trockene Auge“ (Heft 5/2015) bis zum 26. 4. 2015
„Tauchmedizinische Sprechstunde“ (Heft 9/2015) bis zum 24 5. 2015
233
MEDIZIN
Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage
ist nur eine Antwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende Antwort.
Frage Nr. 1
Frage Nr. 6
Wie hoch ist nach RKI-Statistik die 1-Jahres-Prävalenz
des Ösophaguskarzinoms bei Männern in der deutschen
Allgemeinbevölkerung?
a) 400–500
b) 1 000–2 000
c) 4 000–6 000
d) 8 000–10 000
e) 10 000–12 000
Bei einem Patienten wurde endoskopisch ein Frühkarzinom im
Barrett-Ösophagus abgetragen (Tumorformel: pT1b [sm1] L1 V0 G3 R0).
Was empfehlen Sie als weitere Maßnahme?
a) Kontrolle in 3-Monaten
b) adjuvante Chemotherapie
c) Ösophagusresektion
d) Ablation des Barrett
e) PPI plus ASS
Frage Nr. 2
Frage Nr. 7
Welche diagnostische Maßnahme empfiehlt sich primär
bei einem 60-jährigen adipösen Patienten (Raucher) mit
Verdacht auf Barrett-Ösophagus?
a) Ösophagusbreischluck
b) Ösophago-Gastro-Duodenoskopie
c) pH-Impedanz-Messung
d) Ösophagusmanometrie
e) Computertomographie des Thorax
Wovon profitieren Patienten mit metastasiertem Barrett-Karzinom
hinsichtlich ihrer Tumorerkrankung am ehesten?
a) Statinen
b) Bevazicumab
c) Cetuximab
d) Everolimus
e) Chemotherapie
Frage Nr. 8
Frage Nr. 3
Was ist ein Risikofaktor für das Barrett-Karzinom?
a) Refluxkrankheit
b) Hiatushernie
c) weibliches Geschlecht
d) Untergewicht
e) Helicobacter-pylori-Infektion
Bei einem Patienten mit Barrett-Ösophagus diagnostizierte der Pathologe
eine niedriggradige intraepitheliale Neoplasie. Was empfehlen Sie?
a) endoskopische Resektion des Barrett
b) endoskopische Ablation des Barrett
c) limitierte Ösophagusresektion
d) Beginn einer Hochdosis-PPI-Therapie
e) Einholung einer Zweitmeinung zur Histologie
Frage Nr. 4
Frage Nr. 9
Im Rahmen des Staging bei nachgewiesenem
Barrett-Karzinom empfiehlt sich laut Therapiealgorithmus
welche weiterführende Diagnostik?
a) Computertomographie von Thorax und Oberbauch
b) MRT des Abdomens
c) Röntgenthorax
d) Echokardiographie
e) Bodyplethysmographie
Bei einem nichtmetastasierten Barrett-Karzinom des unteren Ösophagusdrittels im Stadium T2 M0 ist welches Verfahren Operation der Wahl?
a) Ösophagusresektion mit Magenhochzug
b) limitierte Ösophagusresektion (Merendino)
c) Ösophagusresektion mit Dünndarminterponat
d) Ösophagusresektion mit Koloninterponat
e) proximale Magenresektion
Frage Nr. 10
Frage Nr. 5
Bei einem Patienten wurde endoskopisch ein
Frühkarzinom im Barrett-Ösophagus abgetragen
(Tumorformel: pT1a [m2] L0 V0 G1 R0).
Was empfehlen Sie als darauf folgende Maßnahme?
a) Kontrolle in 1 Jahr
b) PET-CT
c) Ösophagusresektion
d) Ablation des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus
e) PPI-Dauertherapie
234
Bei welcher Diagnose nach Primärtherapie ist laut therapeutischem
Algorithmus ein alleiniges engmaschiges endoskopisches Follow-up
ausreichend?
a) Ösophagusresektion bei lokal begrenztem Karzinom (pT1b)
b) endoskopische R0-Resektion eines gut differenzierten
Frühkarzinoms ≤ 20 mm
c) endoskopische R0-Resektion eines schlecht differenzierten
Frühkarzinoms > 20 mm
d) Ösophagusresektion bei lokal fortgeschrittenem Karzinom (pT2–4)
e) Ösophagusresektion bei Lymphknotenmetastasen
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 13 | 27. März 2015
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3
Punkte
cme
Teilnahme nur im
Internet möglich:
aerzteblatt.de/cme
12