Transcript CED - Gastro Liga

Aktionstag
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen
2014
Mobus Crohn und Colitis ulcerosa Wie geht es weiter ?
Übersicht
• Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
• Häufigkeit
• Ursachen
• Verlauf und Prognose
• Diagnose
• Therapie – Therapie morgen
• Exit Strategien
• Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
• Häufigkeit
• Ursachen
• Verlauf und Prognose
• Diagnose
• Therapie – Therapie morgen
• Exit - Strategien
Der Verdauungstrakt
Definition
• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
• Englisch: inflammatory bowel disease (IBD)
• Chronische, in Schüben verlaufende Entzündung
des Verdauungstraktes unbekannter Ursache
• Krankheitsbilder
• Hauptformen:
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
• Colitis indeterminata: keine eindeutige
Unterscheidung zwischen Morbus Crohn
und Colitis ulcerosa möglich (10%)
Morbus
Crohn
Colitis
ulcerosa
Colitis indeterminata
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Meist schubweise verlaufend
„Progressiver“ Verlauf (>50%): Entzündungsaktivität führt zu nachhaltiger
Darmschädigung
Kann alle Abschnitte des
Verdauungstraktes betreffen
Betrifft in der Regel nur den Dickdarm
und das Rektum (Mastdarm)
Entzündung aller Schichten der Darmwand
Entzündung „nur“ der Darmschleimhaut
(Mukosa und Submukosa)
Segmentale Ausbreitung der Entzündung
Vom Enddarm aus durchgehende,
unterschiedlich weit nach oben reichende
Ausbreitung der Entzündung
Entzündungen an anderen Organen außerhalb des Verdauungstraktes möglich
(„extraintestinale Manifestationen“)
Komplikationen: Fisteln (entzündliche Gänge
zw. Hohlorganen und/oder Haut),anale
Fissuren (Hauteinrisse), Abszesse
(Eiteransammlungen), Stenosen (Engstellen
im Darm)
Komplikationen: „toxisches Megakolon“
(akute Erweiterung des Dickdarms),
Perforation des Dickdarms, Dick/Enddarmkrebs, Blutungen
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Typische Befallsmuster
Morbus Crohn
Segmentale
Verteilung der
Entzündung
Colitis ulcerosa
Vom Enddarm
ausgehende
kontinuierliche
Entzündung
Typisches Befallsmuster
Morbus Crohn
– Gesamter
Verdauungstrakt kann
betroffen sein: vom
Mund bis zum After
– Befall segmental,
entzündete und
gesunde Abschnitte
wechseln sich ab
– Häufig Übergang vom
Dickdarm zum
Dünndarm betroffen
(„Ileozökalbefall“)
– Enddarm selten
befallen
– Häufig mit Fisteln
verbunden
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Entzündung der Darmwand
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa
Symptome
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Breiige / flüssige Durchfälle meist
ohne Blut
Kleinvolumige, blutig, schleimige
Durchfälle
Bauchschmerzen, oft krampfartig,
häufig im rechten Unterbauch
Bauchschmerzen, krampfartig, oft
mit Stuhlentleerung, oft im linken
Unterbauch
Schmerzhafter Stuhldrang
(„Tenesmus“)
Befall der Afterregion („perianal“)
Blutungen aus dem After
Symptome einer Mangelversorgung mit Nährstoffen (vor allem bei MC)
Gewichtsverlust (vor allem bei MC)
Fisteln, Abszesse und Stenosen
Blutarmut, Müdigkeit und Abgeschlagenheit
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa…
… sind oft fortschreitende („progressive“) Erkrankungen
Typische Entwicklung von Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei
Patienten mit Morbus Crohn
Grafik modifiziert nach Pariente B. et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1415-1422
„Extraintestinale Manifestationen“ bei CED
 Beschwerden
außerhalb des
Verdauungstrakts
 Können
Initialsymptome
sein
 Können in
direktem
Zusammenhang
mit CED-Aktivität
stehen
 Können auch
unabhängig von
der CED-Aktivität
auftreten
Extraintestinale Manifestationen
Gelenkbeteiligung
Arthritis der peripheren Gelenke
– Arme, Beine, Hände, Füße
(ca. 10-20%)
– Eher große als kleine Gelenke
betroffen
– Oft nur ein Gelenk (monoartikulär)
– Asymmetrisch
Arthritis der axialen Gelenke
– An der Wirbelsäule
– Sakroileitis (ca. 30%): Entzündung
der Iliosakralgelenke (Verbindung
zwischen Kreuz- u. Darmbein)
– Ankylosierende Spondylitis/Morbus
Bechterew (10-32%):
Entzündung/Versteifung der
Wirbelsäule)
Gelenkbeteiligung
Axial
Abb.
Wirbel
Abb.
Iliosakralgelenk
Peripher
Extraintestinale Manifestationen
Hautbeteiligung
Pyoderma gangraenosum
– Schmerzhafte, großflächige
Geschwürsbildung und Absterben der
Haut mit Narbenbildung
Erythema nodosum
– Akute sehr schmerzhafte Entzündung des
Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung
– Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am
Knie und den Sprunggelenken
– Häufig verbunden mit allgemeinem
Krankheitsgefühl und Fieber
Pyoderma
gangraenosum
Erythema nodosum
Extraintestinale Manifestationen
Augenbeteiligung
Iridozyklitis (~ 30-50%)
–
Entzündung der
Regenbogenhaut (Iris)
Uveitis (~ 13%)
–
Entzündung der Uvea, der
mittleren Augenhaut
(Aderhaut, Ziliarkörper, Iris)
Episkleritis
– Entzündung/ Rötung der
Lederhaut
Extraintestinale Manifestationen
Weitere Organe
Mund
– Aphthöse Stomatitis
(20-30%)
– Gelblich-weiße, leicht
rotumrandete Pusteln und
Bläschen auf der
Mundschleimhaut, i. d. R.
schmerzhaft
Leber und Gallenblase,
– Primär sklerosierende
Cholangitis (PSC,
chronische Entzündung der
Gallenwege)
– Cholangiokarzinom
(Gallenwegskarzinom)
– Gallensteine
Pankreas
– Bauchspeicheldrüsenentzünd
ung (Pankreatitis)
Niere
– Nierensteine
Knochen
– Osteoporose (~ 30%)
Herz, Gefäße und Blut
– Thrombose (selten)
Was beeinträchtigt Patienten?
•
•
•
•
•
Europäische online-Umfrage (EFCCA) in 10 Sprachen
24 europäische Länder
Teilnahme von 4990 CED Patienten
63% mit M.Crohn, 37% mit C.ulcerosa
Mehrzahl der Patienten (68%) im Alter 19 – 44 J
18 %
warten über 5
Jahre auf die
Diagnose
64 %
Notfall vor
Diagnose
53 % können
wichtige
Themen nicht
besprechen
21 % leiden
unter
Diskriminierung
Wilson BS et al :Life impact study GUT 2012; 61 (Suppl 3) A 157
1. Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Epidemiologie
Morbus Crohn
Häufigkeit
Colitis ulcerosa
~150.000
~168.000 #
120-200*
160-250 ##
5,2-8,6*
3,0-3,9 ##
(Anzahl Betroffene in Deutschland)
Prävalenz
(Betroffene pro 100.000 Einwohner)
Inzidenz
(Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner)
Altersgipfel
Jugendliche und junge Erwachsenen
(Hauptmanifestationsalter)
(meist zwischen 15 und 25 Jahren)
Geschlechtsverteilung
Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen
Geographische Unterschiede
„Nord-Süd-Gefälle“ (häufiger in Nordeuropa und Nordamerika
als in Südeuropa, Südamerika, Asien und Afrika)
Rauchen
Häufiger bei Rauchern
Häufiger bei Nicht(Ex-)Rauchern
* Hoffmann JC et al., Diagnostik und Therapie… Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146
# Scherer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 820–826
# # Dignass et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341
CED
•
•
•
•
Prävalenz in Nordamerika u. europäischen Ländern 1%
Inzidenz von M.Crohn weiter steigend
Schneller Inzidenzanstieg in Japan, Südkorea, Neuseeland
CED wird sich weltweit weiter verbreiten
Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012
Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61
Anstieg des Auftretens (Inzidenz)
chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
in verschiedenen Regionen über 10 Jahre
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Molodecky et al. Gastroenterology 2012; 142: 46-54
Invalidität bei CED wird unterschätzt
Invaliditätsrisiko: 2,0 (95%CI 1,4-2,7)
Invaliditätsrisiko: 1,8 (95%CI 1,4-2,3)
Colitis ulcerosa
Anteil mit Invaliditätsrente (%)
Morbus Crohn
Anteil mit Invaliditätsrente (%)
Populations-basierte Studie (n=518)
Alter (Jahre)
Morbus Crohn
Andere Erkrankung
Algemeinbevölkerung
Alter (Jahre)
Colitis ulcerosa
Andere Erkrankung
Algemeinbevölkerung
Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit bei CED
• Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung aus
der „IBSEN“ Kohorte.
• Inzidenzkohorte aus Südost Norwegen vom 1.1.1990 –
31.12.1993 erfasst, n = 843.
• 10 Jahres Follow-up Daten verfügbar.
• Lebensqualität (NIBDQ, SF-36): General Health & Vitality
reduziert.
• Arbeitsfähigkeit reduziert.
• nach 10 Jahren 8% erwerbsunfähig
• Erwerbsunfähigkeitsrate vs. Allgemeinbevölkerung
• Morbus Crohn 2,0-fach gesteigert
• Colitis ulcerosa 1,8-fach gesteigert
Høivik et al. JCC 2012; 6: 441 – 453
Høivik et al. Gut 2013; 62: 368 – 375
1. Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
CED - Ursachen
Genaue Ursache unbekannt
(idiopathisch)
Nicht ein Auslöser, mehrere Faktoren
müssen zusammenkommen
(multifaktoriell)
• Erbliche Veranlagung
(genetische Disposition)
• Umweltfaktoren, z.B. Infekte,
Nahrungsbestandteile, Lebensstil
• Störung der Schleimhautbarriere
• Fehlleitung des Immunsystems führt
zu überschießender
Immunreaktion/Entzündung
Umwelt
& Infekte
Immunsystem
CED
Genetische
Veranlagung
CED - Ursachen
Genetische
Disposition
Umweltfaktoren,
bakt. Antigene
Aktivierung
des mukosalen
Immunsystems
Defekte in angeborener Immunität
Defekte Schleimproduktion
(NOD2, Defensine)
(abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht)
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
CED - Ursachen
Genetische Veranlagung
– Nicht die Erkrankung wird vererbt, sondern die
Veranlagung, diese zu entwickeln
– Familiär gehäuftes Auftreten
– Unterschiedliche Genmutationen identifiziert
• Morbus Crohn z. B. NOD2/CARD15-Gen
• Colitis ulcerosa z. B. IL17REL-Gen
– Gendefekte beeinflussen zelluläre
Abwehrprogramme in der Mukosa und führen zu
einer Störung der natürlichen Barrierefunktion
des Darms
Genetische Faktoren beeinflussen
den Verlauf des Morbus Crohn
1528 Patienten aus IBDchip European Projekt:
Risikoerhöhung (x-fach) für bestimmte Verläufe durch definierte
Genmutationen:
NOD2
Mutation
Kombinationen anderer
SNPs
Ileumbefall
1,90
Fisteln/Abszess
1,26
1,43
Stenosen
3,16
1,29
Operation
1,73
1,35
Risiko für komplizierten
Verlauf
2,96
Cleynen et al. Gut 2013; 62: 1156 – 1165
Familiäres Risiko für eine chronisch
entzündliche Darmerkrankung
Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (x-fach)
Verwandte mit
CED
Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
SIR (95% CI)
SIR (95% CI)
Eltern
Geschwister
Eltern &
Geschwister
Homozygote
Zwillinge
3,9 (3,5-4,3)
6,0 (5,4-6,7)
4,6 (3,0-7,1)
6,3 (4,1-9,8)
10,4 (6,5-15,8)
34,0 (24,9-45,3)
6,3 (1,9-17,7)
23,4 (10,1-51,1)
1,1 (0,8-1,4)
1,3 (0,9-1,8)
Ehepartner
Hemminki et al. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: 139-47
CED - Ursachen
Die Rolle des Immunsystems
Immunsystem
Zytokine
• Körpereigenes Abwehrsystem • Botenstoffe: regulieren die
Kommunikation zwischen den Zellen
• Schützt den Körper vor
• Mikroorganismen (z. B. Bakterien,
•
Viren, Pilze)
• Fremd- und Schadstoffen
• malignen (= entarteten,
bösartigen) körpereigenen Zellen •
• Komplexes Zusammenspiel
von Zellen, nicht zellulären
Faktoren und Botenstoffen
• Unterscheidet zwischen
• gefährlich und ungefährlich
• selbst und fremd
•
des Immunsystems
Passen zu bestimmten Rezeptoren an
der Zelloberfläche, docken dort an und
lösen ein Signal aus
Werden von unterschiedlichsten Zellen
des Immunsystems ausgeschüttet
Lösen verschiedene Signale aus
Entzündungsfördernd

z. B. TNF-α (pro-inflammatorisch)
Entzündungshemmend  z. B. IL-4
(anti-inflammatorisch)
CED – Ursachen
Die Rolle des Immunsystems
Entzündung
Chronische Entzündung
•
•
•
•
Zeichen der Immunreaktion
Reaktion des Körpers auf eine
Schädigung oder eindringende
Erreger
Entzündungsreaktion
• Aktivierung aller beteiligten
Zellen und Substanzen des
Immunsystems am
Infektionsort
• Aufrechterhaltung des
Entzündungsprozesses, bis
Schädigung behoben bzw.
Erreger abgetötet sind
• nach Beendigung behält der
Körper Pool von
Gedächtniszellen
(B- und T-Zellen) zurück
•
•
Ungleichgewicht zwischen
entzündungsfördernden und
entzündungshemmenden
Zytokinen
Entzündung bleibt dauerhaft
bestehen
Bei CED: Überschießende und zu
lang anhaltende Aktivierung des
darmassoziierten Immunsystems
führt zur Chronifizierung der
Erkrankung
CED – Ursachen
Die Rolle des Immunsystems
TNF-α und CED
Zu Beginn der Entzündung
produzieren bestimmte
Zellen des Immunsystems
verstärkt TNF-α, eine
Kettenreaktion wird
ausgelöst
TNF-α dockt an Rezeptoren
von bestimmten Zellen an
und gibt damit Signal, den
Entzündungsprozess zu
starten
Das Immunsystem ist
aktiviert, es wird mehr TNF-α
ausgeschüttet, die
Entzündung wird aufrecht
erhalten
Typische immunologische Veränderungen einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung (sog. Serummarker) finden
sich bereits mehrere Jahre vor Diagnosestellung
• 354.398 Teilnehmer der EPIC Studie (prospektive
europäische Studie zu Krebs und Ernährung)
• Studienaufnahme 1992 - 2000
• Bis 07/10 nach im Mittel ca. 4,5 J. Nachbeobachtung
• Neudiagnose Morbus Crohn n = 77
• Neudiagnose Colitis ulcerosa n= 167
• Fallkontrollstudie (1 Fall CED vs 2 Kontrollen)
• Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC
• Vorhersage
• Morbus Crohn (AUC 0,679)
• Colitis ulcerosa (AUC 0,657)
Die Krankheit besteht schon lange, bevor sie manifest wird
Van Schaik et al. Gut 2013; 62: 683-88
Umweltfaktoren mit Einfluss auf das Auftreten einer
chronisch entzündlichen Darmerkrankung
Morbus Crohn
Schutz
Risiko
Colitis ulcerosa
Schutz
Risiko
Hoher Hygienestandard


Infekte/Antibiotikatherapie


Rauchen


Appendektomie


Hoher Vitamin D Status

Ballaststoffe

Depression, psychischer Stress,
Schlafstörung

Orale Kontrazeptiva („Pille“)

Aspirin

Postmenopausaler Hormonersatz

1. Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit Strategien
Typische Verlaufsformen
M.Crohn
M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol. 2007; 42: 602-610
TypischeVerlaufsformen
C.ulcerosa
Chronisch kontinuierlich
Remission nach initialem Schub
6%
Krankheitsaktivität
55 %
Chronisch intermittierend
Ansteigender Schweregrad
37 %
1%
0
Jahre
10
0
Jahre
10
Solberg IC, et al. Scand J Gastroenerol 2009;44:431-440
Klinische Verlaufsformen
– Entzündlich
– Stenosierend
(Stenose =
Verengung)
– Penetrierend
mit Fisteln und/oder
Konglomerattumor
(Verklebung bzw.
Verwachsung von
z. B. Dick- und
Dünndarm)
M.Crohn
Klinische Verlaufsformen C.ulcerosa
Backwash-Ileitis
Proktitis (40-50 %)
• Befall des Enddarms
• Schmerzhafter
Stuhldrang (Tenesmus)
• Stuhlinkontinenz
• Blut- und Schleimabgang
Linksseiten-Colitis (30-40 %)
• Befall der linken
Dickdarmhälfte
• Blutige Durchfälle
• Obstipation
Pancolitis (20 %)
• Befall des gesamten
Dickdarms
• Gewichtsverlust
• Fieber
• Massive Blutungen
• Bauchschmerzen
Backwash-Ileitis (10-20 % der Patienten mit Pancolitis)
• Befall über den Dickdarm hinaus in das letzte Stück des Dünndarms
Komplikationen
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
• Engstellen (Stenosen,
Dünndarmstrikturen und
Obstruktion)
• Fisteln
• Abszesse
• Chronischer Blutverlust
• Perforation
• Erhöhtes Krebsrisiko bei
langjährigem, schwerem
Befall insbes. des Colons
• Toxisches Megakolon
evtl. mit Perforation
• Dick-/Enddarmkrebs
(kolorektales Karzinom)
• Schwerer Verlauf
• Blutungen
Fisteln bei Morbus Crohn
– Entero-enteral
(zwischen benachbarten
Darmschlingen)
– Entero-kutan
(Darm zur Haut)
– Entero-vesikal
(Darm zur Harnblase)
– Entero-vaginal
(Darm zur Vagina)
Anorektale Fisteln
Darmkrebsrisiko bei Colitis
ulcerosa
• Steigendes Risiko für kolorektales Karzinom in
Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität
• Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (Koloskopie
mit Biopsieentnahme)
• Ab einer Krankheitsdauer von 8 bzw. 15 Jahren alle
ein bis zwei Jahre (je nach Erkrankungsverlauf)
Faktoren, die das Darmkrebsrisiko
bei Colitis erhöhen
 Erkrankungsdauer:
Kumulative Wahrscheinlichkeit in 1. Dekade 2%, 2.
Dekade 8%, 3. Dekade 18%) (Eaden et al. 2001)
 Erkrankungsausdehnung:
ausgedehnte Colitis: RR 14,8; linksseitige Colitis: RR 2,8;
Proctitis: RR 1,7 (Ekbom 1990) ;
 Entzündliche Aktivität im Verlauf:
endoskopische oder histologische Aktivität,
Pseudopolypen
 Backwash-Ileitis:
OR 19,4 (Heuschen et al. 2001)
 PSC:
RR 3,1; 1,1-8,9 (Lindberg et al. 2001), OR 6,9; 1,2-40 (Jess et al. 2007)
 Familienanamnese von CRC:
RR 2,5; 1,4-4,4 (Askling et al. 2001), 27% vs 9% (Rubin et al. 2006)
DGVS-Leitlinie; Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49: 1276-1341
Leitliniengerechte Krebsvorsorge bei Colitis ulcerosa
und ausgedehntem Dickdarmbefall bei M. Crohn
Koloskopie zur Erfassung des Befallsmusters <8 Jahre nach ES
Subtotale oder totale Colitis > 8 Jahre, Linksseitencolitis > 15 Jahre
+PSC: sofort
Screeningkoloskopie (gezielte Biopsien plus
Stufenbiopsien [4 alle 10 cm] oder Chromoendoskopie)
jede erhabene Läsion möglichst komplett endoskopisch abtragen.
in flacher Mukosa
keine IEN
Fragliche IEN
Kontrolle in 1-2 Jahren
(bei PSC, sowie nach 20 J.
jährlich.)
LG-IEN
Kontrolle
in ca. 3 Mo
HG-IEN, CRC
Proctokolektomie
Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49: 1276-1341
CED - Prognose
– I.d.R. keine Heilung
(chronische Erkrankung)
– Keine kurative
medikamentöse Therapie
• Schlimmstenfalls
chirurgischer Eingriff
• Eingeschränkte
Lebensqualität; u. U.
physische und
psychosoziale
Auswirkungen
– Oft variabler und
unvorhersehbarer Verlauf
– Sehr unterschiedliche
Krankheitsausprägung
Prognosekriterien
für schweren Verlauf
des Morbus Crohn*
• Unter 40 Jahre alt bei
Diagnosestellung
• Therapie mit Steroiden beim
ersten Schub
• Perianaler Befall und/oder
Fisteln
* Beaugerie L. et al., Predictors of Crohn’s disease.
Gastroenterology. 2006 Mar; 130(3): 650–66
Inhalte
1. Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Diagnose
• Basiert immer auf Ergebnissen
verschiedener diagnostischer Verfahren
• Diagnostische Mittel
• Anamnese und körperliche Untersuchung
• Laboruntersuchungen
• Bildgebende Verfahren (z.B. Darmspiegelung und
Ultraschall)
• Histologie (Gewebeuntersuchung)
• Aktivitätsscores (Bestimmung der Krankheitsaktivität
anhand einer Skala)
– Diagnose und Diffentialdiagnose
– Verlaufskontrollen
Anamnese u. körperliche Untersuchung
Anamnese (Krankheitsgeschichte)
• Symptome
• Reise-, Ernährungs-, Familienanamnese
• Impfstatus
Körperliche Untersuchung
• Puls, Temperatur, Gewicht, Größe, BMI
• Abtasten des Bauches (Druck/Palpationsschmerz, Verhärtungen)
• Rektale Untersuchung
Labor
Blutwerte
Parameter
Ergebnis
Ursache/Auswirkung
Blutsenkung (BSG)
Erhöht
Aktive Entzündung
Leukozyten
Erhöht
(weiße Blutkörperchen)
(Leukozytose)
Aktive Entzündung
Hämoglobin
(roter Blutfarbstoff)
Erniedrigt
Blutverlust (z. B. blutige Durchfälle)
C-reaktives Protein (CRP) Erhöht
Aktive Entzündung
Albumin
Erniedrigt
(Serumeiweiß)
(Hypoalbuminämie)
Mangelernährung, Durchfall oder
schlechte Aufnahme
Thrombozyten
(Blutplättchen)
Erythrozytenzahl
Erhöht
(Thrombozytose)
Erniedrigt
(Erythropenie)
Aktive Entzündung, Abszess oder
andere infektiöse Komplikation
Intestinale Blutung/Anämie
Labor Stuhldiagnostik
• Abgrenzung zu
Darminfektionen
• Untersuchung z. B. auf
• Yersinien
• Campylobacter
• pathogene Escherichia
coli
• Salmonellen
• Shigellen
• Clostridium-difficileToxin
• Aeromonaden
• Parasiten
Fäkales Calprotectin
• Überwachung der
Entzündungsaktivität
• Marker eines zellulären
entzündlichen Prozesses
• Wert zeigt das Ausmaß der
entzündlichen Aktivität im
Darm an
• Möglicherweise zur RezidivVorhersage bei Morbus
Crohn und Colitis ulcerosa
geeignet
Ein Anstieg von Calprotectin im Stuhl weist auf ein
Rezidiv (erneuter Schub) einer chronisch
entzündlichen Darmerkrankung hin
• 672 Pat. (354 MC, 318 CU) mit CED aus 6 Studien
• Verschiedene Cut-off Spiegel (130-340 mcg/g Stuhl)
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Sensitivität
0,75 (0,64-0,84)
0,77 (0,67-0,85)
Spezifität
0,71 (0,64-0,76)
0,71 (0,64-0,77)
Mao et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012;18:1894-99
Bildgebende Verfahren
Endoskopie (Spiegelung)
Koloskopie
Ileokoloskopie
Rektoskopie
Sigmoidoskopie
Gastroskopie
Dickdarmspiegelung über
den After
Dickdarmspiegelung bis
zum Übergang in
den Dünndarm
(terminales Ileum)
Spiegelung des
Enddarms
Spiegelung von
Enddarm und
Sigma
Spiegelung des
Magens und des
Zwölffingerdarms
über den Mund
Bildgebende Verfahren
Endoskopie
• Nachweis von
•
•
•
•
•
•
•
•
Ulzerationen
Pseudopolypen
Entzündungen
Fissuren
Fisteln
Abszessen
Stenosen
PflastersteinPhänomen
Starke
Entzündung
Stenose
Normales
Kolon
Mittelgradige
Entzündung
Abb.: Mit freundlicher Genehmigung von D.C. Baumgart
Endoskopische Charakteristika von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Diskontinuierlicher Befall
Kontinuierlicher Befall von distal nach
proximal
Lokalisation:
- Ösophagus/Magen/Duodenum 3-5%
- Nur Dünndarm 25-30%
- Dünndarm und Colon 40-55%
- Nur Colon 20-25%
- Anorectal 30-40%
Lokalisation:
- Ileum nie (außer Backwash-Ileitis)
- ausgedehnte Colitis 15-20%
- linksseitige Colitis 20-30%
- Proctosigmoiditis 50-60%
Aspekt:
- Aphthoide Läsionen
- Landkartenförmige Ulzera
- Einzelstehende Ulzera
- Lineare Ulzera
- Tiefe Ulzera
Aspekt:
- Granulierung
- Schleimhautblutungen
- vermehrte Verletzbarkeit
- Fibrinbeläge
- Pseudopolypen
- Ulzera
Gefäßzeichnung meist erhalten
Aufgehobene Gefäßzeichnung
Stenosen
Keine Stenosen
bei Stenosen immer Tumorverdacht
Bildgebende Verfahren
Videokapselendoskopie (VCE)
– Englisch: Wireless Capsule
Endoscopy (WCE)
– Schlucken einer Kapsel mit
Kamera durch den Patienten
– 2 Bilder pro Sekunde über 8
Stunden
– Bewegung der Kapsel über
Darmperistaltik
– Übertragung der Bilder an einen
Recorder
Abb.: Adapted from: Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video Capsule Endoscopy in
Inflammatory Bowel Disease: Past, Present and Future. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(3): p. 279,
fig. 1
Bildgebende Verfahren
Endoskopie: Vor- und Nachteile
Ileokoloskopie
 Untersuchung des gesamten
 Darm muss vorher entleert werden
Kolons und terminalen Ileums
 Detaillierte Abbildung der Mukosa
 Flüssigkeit zur Darmspülung sowie
Luft können Probleme bereiten
 Entnahme von Biopsien möglich
 Keine Strahlungsbelastung
Videokapselendoskopie
 Wahrscheinlich bessere
Untersuchung des Dünndarms
 Keine Anästhesie notwendig
 Keine Biopsie möglich – genaue
örtliche Zuordnung schwierig
Alternative: Ballonenteroskopie
 Nicht bei Strikturen/ Stenosen
anwendbar
 Aufzeichnung während täglicher
Aktivitäten möglich
 Keine Strahlungsbelastung
 Teuer und zeitaufwendig
Bildgebende Verfahren
Sonografie (Ultraschall)
– Nachweis von
•
•
•
•
•
Darmwandverdickungen
Vermehrter Durchblutung
Strikturen
Abszessen
Fisteln
Vor- und Nachteile
 Keine Strahlung
 Keine Vorbereitung notwendig
 Erfahrener Untersucher notwendig
 Schlechter Nachweis leichter
Krankheitsaktivität
 Bestimmte Bereiche von Dünn- und
Enddarm können nicht dargestellt werden
 Übergewicht und Blähungen können
Ergebnis beeinflussen
Abb.: Parente F. et al., Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(4); p. 453, fig.1
Leistungsfäghigkeit der Darmsonographie
in der Diagnostik des Morbus Crohn
• 59 Patienten mit Morbus Crohn
• Trinken von ca. 375 (250-500) ml PEG-Lösung
• Untersuchungsdauer ca. 40 (35-90) Minuten
• Retrospektive Studie: Vergleich mit CT Enteroklysma
Sensitivität
Spezifität
Accuracy
Dünndarmbefall
98%
67%
95%
Dickdarmbefall
83%
97,5%
93%
Ileumstenose
95,5%
80%
91,5%
Prästenotische
Dilatation
87%
67%
75%
Abszess
78%
100%
97%
Fistel
78,5%
95,5%
91,5%
Calabrese et al., CGH 2013;11:950-55
Bildgebende Verfahren
Röntgen
• Nachweis von
• Ulzerationen
• Pseudopolypen
• Transmurale Entzündungen und Ödeme
• Submukosale Ödeme
• Fissuren
• Fisteln
• Stenosen/Darmwandverdickungen
• Megakolon
Vor- und Nachteile
 Darstellung von Teilen des
 Belastung durch Strahlung
Dünndarms, die endoskopisch nicht
erreicht werden können
Abb.: Adapted from: Fiedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease.
In Harrison´s Principles of Internal Medicine, 16th edition (Kasper DL, et al,
Eds); New York: McGraw-Hill, 2005, p. 1778, fig. 276-3
Bildgebende Verfahren
Computertomografie (CT)
• Nachweis von
• Fisteln
• Stenosen
• Darmwandverdickungen
Vor- und Nachteile
 Darstellung von Veränderungen
außerhalb des Darmhohlraums
 Keine detaillierte Abbildung der
Mukosa
(im Gegensatz zur Endoskopie)
 Belastung durch Strahlung
 Ähnliche Darstellung wie bei MRT
 Teurer als Röntgen oder Endoskopie
Abb.: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.eds. Sleisenger and Fordtran´s
Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2002, p.
2019, fig. 103-4
Bildgebende Verfahren
Magnetresonanztomografie (MRT)
• Nachweis von
• Darmwandverdickungen
• Stenosen
• Fisteln
Vor- und Nachteile
 Keine Strahlungsbelastung
 Keine detaillierte Abbildung der
Mukosa
 Darstellung von Veränderungen
außerhalb des Darmhohlraums
 Teuerste Methode unter den
bildgebenden Verfahren
(im Gegensatz zur Endoskopie)
Abb.: Schreyer AG. Modern Imaging Using Computer Tomography and
Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory Bowel Disease AU1.
Inflamm Bowel Dis. 2004: p.48 fig. 1B
Histologie
• Entnahme von Gewebeproben
Befunde Morbus Crohn
Befunde Colitis ulcerosa
(Biopsien), in der Regel
während
Einige Gewebeproben mit Entzündung
In allen Gewebeproben Entzündung
und ihre Gewebeproben
mikroskopische
KeinEndoskopie,
typisches Verteilungsmuster
mit stärkerem Befall je
näher sie am Rektum sind
Beurteilung
Entzündung in allen Schichten der
Darmwand
Entzündung auf Mukosa beschränkt
Meist normaler Becherzellgehalt
Reduzierter Becherzellgehalt
Einwanderung von Entzündungszellen
ins Gewebe (mononukleäre Infiltrate)
Kryptenabszesse
Erweiterung der Lymphgefäße
(Lymphangiektasie )
Erweiterung kleinster Blutgefäße
(Kapillar- und Venoleneinsprossung)
Granulationsgewebe/ Fibrose
Kein Granulationsgewebe/keine Fibrose
Durch diagnostische Verzögerung wird der Verlauf
des Morbus Crohn verschlechtert
• 905 Crohn-Patienten der Swiss IBD Cohort Study (medianes Alter
bei Diagnose 26 [20 – 36] Jahre, 53,4% Frauen)
• Erfassung von Stenosen, Fisteln [innere, perianal],
Operationen
• Diagnostische Verzögerung: 0-3, 4-9, 10-24, >25 Monate
• Diagnostische Verzögerung 10-24 Monate assoziiert mit
• Operation (OR 1,76, p=0,014
• Diagnostische Verzögerung >25 Monate assoziiert mit
• Stenose (OR 1,76, p=0,001)
• Operation (OR 2,03, p=0,003)
• Erkrankungsdauer positiv assoziiert mit Stenose (OR 1,07, p<0,001)
und Operation (OR 1,14, p<0,001).
• Nicht-Ileum Lokalisation negativ assoziiert mit Stenose (OR 0,41,
p=0,005) und Operation (OR 0,23, p<0,001).
Schoepfer et al. Am. J. Gastroenterol. Doi:10.1038/ajg.2013.248
Aktivitätsscores bei CED
• Subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Diarrhöen,
Schmerzen, Gewichtsverlust) nicht immer parallel zu
entzündlicher Aktivität (Labor, Fieber, Anämie)
• Aktivitätsscores versuchen subjektive Schwere und
entzündliche Aktivität objektivierbar, reproduzierbar zu
machen
• Einsatz in Studien
• Verlaufskontrolle und Beurteilung des
Therapieansprechens
• Aktivitätsbeurteilung bei Morbus Crohn
 Crohn's Disease Activity Index (CDAI)
 Harvey-Bradshaw-Index (HBI)
• Aktivitätsbeurteilung bei Colitis ulcerosa
 Mayo Score
Crohn's Disease Activity Index
(CDAI)
•
•
•
•
•
Nach Best*
8 Variablen, u. a. Zahl der
ungeformten Stühle, Grad der
Bauchschmerzen,
Allgemeinbefinden
Erhebung über eine Woche
Multiplikation der Variablen mit
spezifischem Gewichtungsfaktor
und Addition zu Gesamtergebnis
Bewertung
• Bei Gesunden = 0/
Maximalwert = 600
• Remission < 150
• Aktive Erkrankung > 150
• Hochaktive Erkrankung > 300
• Klinisches Ansprechen
= Abfall um 70 bzw. 100 Punkte
* Best WR et al., Gastroenterology. 1976;70:439-444.
Harvey-Bradshaw-Index (HBI)
• Auch Simple Index
• Aus CDAI entstanden, vereinfachte Form
• Erfasst einmalig Allgemeinbefinden,
Bauchschmerzen, Zahl der ungeformten Stühle,
Resistenzen und Begleitsymptome
• Keine Gewichtung der erfassten Variablen
• HBI-Werte korrelieren gut zu CDAI (r=0.93, p<0.001)
• Bewertung:
• bei Gesunden = 0/Maximalwert = 30
• Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 7
Harvey R, Bradshaw J (1980). "A simple index of Crohn's-disease activity.". Lancet 1 (8167): 514 ;
Yoshida EM, Can J Gastroenterol. 1999 Jan-Feb;13(1):65-73
Aktivitätsscores Colitis ulcerosa
Mayo Score
• 4 klinische und endoskopische Variablen werden erfasst
•
•
•
•
Stuhlfrequenz pro Tag (0-3 Punkte)
Ausprägung rektaler Blutung (0-3 Punkte)
Endoskopischen Befund (0-3 Punkte)
Allgemeinzustand beurteilt durch den Arzt (0-3 Punkte)
• Bewertung
• bei Gesunden = 0/Maximalwert = 12
• Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 6
.
Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9
Aktivitätsscores Colitis ulcerosa
Mayo Score
Score
Parameter
0
1
2
3
Normal
für den
Patienten
1–2 Stühle
mehr als
normal
3–4 Stühle
mehr als
normal
≥ 5 Stühle
mehr als
normal
Keine
Spuren
in < 50 %
der Stühle
Sichtbares
Blut in der
Mehrzahl der
Stühle
Blut ohne
Stuhlgang
Endoskopischer
Befund
Normal/
inaktiv
Leichte
Erkrankung
Mittelschwere
Erkrankung
Schwere
Erkrankung
Allgemeine
Beurteilung des
Arztes
Normal
Leicht
Mittelschwer
Schwer
Stuhlfrequenz
Rektale Blutungen
Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9.
1. Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Therapieziele bei CED
– Symptomkontrolle: Rasche Besserung der
Akutsymptome
(Diarrhoe, Bauchschmerz, Blutung etc.)
– Erhalt der klinischen Remission (keine Symptome)
– Mukosaheilung
– Verhinderung von Komplikationen/Spätfolgen und damit
ggf. verbundenen chirurgischen Eingriffen bzw.
Krankenhauseinweisungen
– Senkung des Karzinomrisikos (v.a. bei Colitis ulcerosa)
– Reduktion des Steroid-Einsatzes
(schnelle steroidfreie Remission)
– Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
– Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität und
Arbeitsfähigkeit
Therapieziele bei CED
Was ist dem Patienten wichtig?
•
•
•
•
•
•
•
Schneller Wirkeintritt/schnelle Symptomkontrolle
Anhaltende Kontrolle der Erkrankung
Vermeidung von Komplikationen/Operationen
Vermeidung von Krankenhauseinweisungen
Verbesserung der Lebensqualität
Arbeitsfähigkeit, Ausbildung
Normales Leben, keine Fremdbestimmung durch die
Krankheit
• …
Therapieoptionen CED
Weitere
Maßnahmen:
•Ernährungstherapie
Medikamente
•Psychologische
Unterstützung
Operative
Verfahren
Morbus Crohn
Therapieziel: Nachhaltige vollständige
Remission
– Bislang: klinische Remission bei Erreichen von CDAI ≤
150
– Klinische Symptomatik ≠ entzündliche Aktivität der
Mukosa
– Anhaltende Entzündungsaktivität kann zu
Funktionsverlust des Darms führen
– Nachhaltige vollständige Remission = vollständige
Abheilung der Darmschleimhaut (Mukosaheilung)
– Verbessert langfristig die Perspektive hinsichtlich
Schubfreiheit und Erkrankungsverlauf
– Nachhaltige vollständige Remission durch moderne
Therapieoptionen ist möglich
Mukosaheilung
Hintergrund
• Möglicher Nutzen einer Mukosaheilung (MH)
– Frühe MH mit besserem Langzeit-Outcome assoziiert1
– Fehlende MH führt zu mehr chirurgischen Interventionen2
– MH führt häufiger/länger zu Remission3
• Solide Evidenz für MH Benefit, aber
– Mangelnder Konsens hinsichtl. der besten prädiktiven
Biomarker
– Beurteilung der Mukosaheilung ist invasiv und kostenträchtig
– Keine einheitliche Definition der MH
1Colombel
et al. Gastroenterology 2011
F et al. Gastroenterology 2010
3Schnitzler F et al. Inflam Bowel Dis.2009
2Baert
Definition Mukosaheilung
Keine validierte Definition von MH oder endosk.Remission
M.Crohn:
Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ?
zu sehr schwarz / weiß”
C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine
granulierte Mukosa ?
verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität
die Prognose?
veränderte Gefäßzeichnung?
D'Haens, G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of
medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 132, 763–786 (2007).
Kane, S. Endoscopic healing should be a goal for everyone with ulcerative colitis. Inflamm.
Bowel Dis. doi: 10.1002/ibd.20779
M.Crohn Therapiestrategien
•
•
•
Individuelle, auf den
einzelnen Patienten
zugeschnittene Therapie,
die potenziellen Nutzen
und mögliche Risiken
abwägt
Konventionelle,
konservative
„Step-up“-Abfolge
von Medikamenten
Neuerer Ansatz:
„Top-down“-Strategie mit
frühzeitigem Einsatz von
Biologika und
Immunsuppressiva
M.Crohn
Therapiestrategien
Beeinflussung des Krankheitsverlaufs:
Nachhaltigkeit durch frühzeitigen Therapiebeginn
Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Curr Opinion Gastroenterol. 2008;
24: 475 - 81
Probiotika
E. coli Nissle
Aminosalizylate
Mesalazin
Sulfasalazin
Olsalazin
Supportiva
Loperamid
Ballaststoffe
Cholestyramin
Spasmolytika
Schmerzmedikamente
Vitamine
Ernährungstherapie
parenteral
enteral
Medikamentöse
Therapie
CED
Antibiotika
Ciprofloxacin
Metronidazol
Rifaximin
Steroide
Prednison
Prednisolon
Methylprednison
Budesonid
u.a.
Immunmodulatoren
+ Biologika
Azathioprin/6-MP
Methotrexat
Tacrolimus/Cyclosporin
Adalimumab/Infliximab
Chirurgie
z.B. bei Stenosen, Dysplasien, Karzinom, refraktäre Verläufe, Therapienebenwirkungen
Cortisonpräparate
•
•
•
•
gute Kurzzeitergebnisse
schlechte Langzeitergebnisse
keine Remissionserhaltung
hohe Nebenwirkungsrate (Cushing, Osteoporose,
Infektionen)
• keine Mukosaheilung
• keine Veränderung des Krankheitsverlaufes
• Budesonid bei leichter/mäßiger Aktivität mit
weniger Nebenwirkungen
5-ASA (Mesalazin)
• Morbus Crohn
• nur bei leichter Aktivität
• Colitis ulcerosa
• Standardtherapie mit guten Kurz- und
Langzeitergebnissen
• Veränderung des Krankheitsverlaufes
• Chemoprotektiv hinsichtlich Darmkrebs
Azathioprin/6-MP, Methotrexat
•
•
•
•
Induktionstherapie
Langzeittherapie
Reduktion Steroidbedarf
Veränderung des Krankheitsverlaufes evtl.
bei fühzeitigem Einsatz (MTX verändert bei
rheumatoider Arthritis den Krankheitsverlauf !)
• Postoperativ
• Reduktion des Darmkrebsrisikos
TNF α Antikörper
Adalimumab / Infliximab
•
•
•
•
Induktionstherapie
Langzeittherapie
Mukosaheilung
Veränderung des Krankheitsverlaufes ?
Behandlungstrategien bei
Morbus Crohn
Medikamente
(Aminosalicylate)
• Sulfasalazin
• Mesalazin
Steroide
Immunsuppressiva
Biologika
• Prednisolon
• Prednison
oder
• Budesonid
• Azathioprin
• 6-Mercaptopurin
oder
• Methotrexat
• Adalimumab
• Infliximab
Morbus Crohn
Probleme der Therapie
– Aminosalicylate (5-ASA/Sulfasalazin)
• Geringe Effektivität
• Toxizität gering
– Steroide
• Nebenwirkungen bei Langzeittherapie, kein Remissionserhalt
– Budesonid
• Kein Nutzen im Remissionserhalt bei mittelschwerem und schwerem Morbus
Crohn
– Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, Methotrexat)
• Langsamer Wirkeintritt
• Dosisabhängige Toxizität
• Methotrexat: nicht bei geplanter Schwangerschaft oder Schwangerschaft
(teratogen)
– TNF-ɑ-Inhibitoren
• Wirkverlust
• Infusionsreaktionen (Infliximab), Injektionsreaktionen (Adalimumab),
Infektionsrisiko
)
Morbus Crohn:
Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität – ileocoecaler Befall Remissionsinduktion
5-ASA
oder
3 – 4 g/Tag
9 mg/Tag
Kein Ansprechen
Therapieerfolg
nach 10 - 14 Tagen
Prednisolon
Evtl.
evtl.
Azathioprin
2 – 3 mg/kg KG/Tag
Budesonid
50 – 60 mg/Tag
Evtl.
Therapieerfolg
Morbus Crohn:
Schub mit hoher Aktivität –
Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie
Prednisolon ± Azathioprin
Therapieerfolg
Kein Ansprechen
Steroidreduktion
TNF Blocker ± Azathioprin
nach 10 - 14 Tagen
≥ 12 Wochen
Azathioprin
Therapieerfolg
2 – 3 mg/kg KG/Tag
Kein Ansprechen
*Bei häufigen Schüben: ≥ 4 Jahre
TNF Blocker ± Azathioprin
Alternativer TNF-Blocker
Therapieübersicht Morbus Crohn
Leichter bis mäßig schwerer Schub
Mesalazin,
Sulfasalazin
Ansprechen
ja
nein
nein
ja
Dauerbehandlung?
OP
Ansprechen
Systemisch
wirksames Steroid
Budesonid
ja
Schwerer Schub
nein
ja
OP-Indikation?
nein
Anti-TNF +/Immunsuppressiva
Nein
ja
Dauerbehandlung mit
Immunsuppressiva oder/und anti-TNF
Colitis ulcerosa
Therapiestrategien
Fulminant
Schwer
Mittelschwer
Mild
Operation
Ciclosporin
Anti-TNF
Azathioprin/6-MP
Systemische Kortikoide
5-ASA
Aminosalicylate (oral u./o. rektal)
(5-ASA)
Grafik modifiziert nach Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(suppl 1):15–
21
Colitis ulcerosa
Therapieentscheidung
Trotz evidenzbasierter Medizin u. Leitlinien häufig individuelle
Entscheidungen notwendig
• Krankheitsaktivität
• Komplikationen, Begleiterkrankungen
• Krankheitsdauer
• Evidenzbasierte Leitlinien
• Bisherige Therapieerfolge und Nebenwirkungen
• Individuelle Erfahrung des Behandlers
• Patientenwünsche
• Alter / Lebensplanung
Behandlungstrategien bei C. ulcerosa
Medikamente
Aminosalicylate
Steroide
Immunsuppressiva
• Prednisolon
• Prednison
• Budesonid
• Azathioprin
• 6-Mercaptopurin
• Methotrexat
• Cyclosporin
• Tacrolimus
• Sulfasalazin
• Mesalazin
Bei Unverträglichkeit:
• Probiotika
(E. coli Nissle)
Biologika
• Adalimumab
• Infliximab
Zusammenfassung-DGVS-Leitlinie
Colitis ulcerosa 2011
5-ASA
Steroide
Aza/MTX/CyA/Tacrolimus/
Infliximab/Adalimumab
Proktitis
1. Wahl
2. Wahl
3. Wahl
Linksseiten-Colitis
1. Wahl
2. Wahl
3. Wahl
Ausgedehnte Colitis
1. Wahl
2. Wahl
3. Wahl
1. Wahl
2. Wahl, oder auch 1. Wahl
Hohe Aktivität
steroidrefraktär
Immunsuppressivarefraktär
1. Wahl oder Operation
Operation
Therapieübersicht Colitis ulcerosa
Leichter bis mäßig schwerer Schub
Schwerer Schub
Mesalazin >2 g/d oral+rektal
Steroid oral/i.v.
Ansprechen
ja
nein
ja
plus Steroid oral
ja
Ansprechen
Remissionserhalt
Ansprechen
Mesalazin
ja
nein
nein
Anti-TNF, CSA/Tacrolimus
nein
ja
nein
Aza, anti-TNF, Tacr.? Kolektomie
ja
nein
Biologika bei CED
Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am
Beispiel Adalimumab
Adalimumab verbindet sich mit dem
Botenstoff TNF-α und fängt ihn ab.
Das Zytokin kann nicht mehr an den
Rezeptor andocken.
Der Krankheitsmechanismus ist
unterbrochen, da der Rezeptor nicht
aktiviert wird und kein Signal für die
Entzündung gibt.
Die Entzündung kann abklingen und
die Beschwerden verschwinden.
Durch die Bindung wird TNF-ɑ
„markiert“ und so vom Immunsystem
als „schädlich“ erkannt und abgebaut.
Biologika bei CED
Infliximab
– Human/muriner (25% Maus), monoklonaler IgG1-Antikörper
– Applikation: Infusion
– Indikation Morbus Crohn
• Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder
Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden
• Aktiver MC mit Fistelbildung, wenn Antibiotika und Immunsuppressiva versagen
• Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwerer aktiver MC bei
Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller
Therapie
– Indikation Colitis ulcerosa
• Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder
Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)
• Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwere aktive CU bei
Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller
Therapie
Fachinformation Remicade®, Stand: März 2012
Biologika bei CED
Adalimumab
– Humaner monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1)
– Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den
Patienten
– Indikation Morbus Crohn
• Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen,
Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva
und Steroiden
– Indikation Colitis ulcerosa
• Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen,
Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen
Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)
Fachinformation HUMIRA®, Stand: April 2012
Biologika bei CED
Golimumab
– Humaner monoklonaler TNF-ɑ-Antikörper (IgG1)
– Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den
Patienten
– Indikation Colitis ulcerosa
• Mittelschwere bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen,
Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen
Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA)
Fachinformation Simponi®, Stand: April 2012
Anti-TNF-Therapie –
Mono oder Combo
?
Anti-TNF Mono- oder Kombinationstherapie:
Klinische Remission
Adalimumab
OR: 0.88 (0.58, 1.35)
Certolizumab
OR: 0.93 (0.65, 1.34)
Infliximab
OR: 1.79 (1.06, 3.01)
0.1
0.3
Favours anti-TNF mono
1.0
3.0
10.0
Favours anti-TNF/IM combo
Systematic review of 11 RCTs in patients with luminal and/or fistulising CD who received anti-TNF therapy with/without concomitant IM therapy;
combination therapy was not associated with serious adverse events compared to monotherapy across all anti-TNF therapies
Jones JL et al. Gastroenterology 2013;144(Suppl. 1):S179
Versagen der Anti-TNF Therapie
• Primäres Nicht-Ansprechen (10 – 30%)
• Sekundärer Wirksamkeitsverlust
• Wahrscheinlich Zusammenhang mit niedrigen
Medikamentenspiegeln und Bildung von Antikörpern
gegen die eingesetzten TNF-Blocker Adalimumab oder
Infliximab (13 – 24%)
Murthy S et al. DDW 2012 Abstr. Sa2047
Reinisch et al. DDW 2012 Abstr. 566
Was tun, wenn die Anti-TNF Therapie versagt?
Bestimmung von Medikamententalspiegeln (ADA, IFX)
Talspiegel (ADA, IFX)
nachweisbar
Endoskopie
Aktive
Entzündung
Wechsel des
Therapieprinzips
(kein Anti-TNF)
keine
Entzündung
Suche nach
anderer
Ursache
(z.B. Stenose)
Talspiegel (ADA, IFX)
nicht nachweisbar
Bestimmung von Antikörpern
gegen ADA (ATA) oder IFX (ATI)
AK-Spiegel
hoch
Wechsel auf
anderen
TNF-AK
AK-Spiegel 0
oder niedrig
Optimierung
mit demselben
TNF-AK
(z.B. Dosiserhöhung,
Intervallverkürzung,
Zugabe Aza, etc.)
Unbeantwortete Fragen zur Therapie
bei CED
• Welche Patienten profitieren am ehesten von einem frühen Einsatz
der anti-TNF Therapie
• Kombinationstherapie: wann und wie lange ?
• Wann kann die Therapie wieder beendet werden?
• Therapie bei Symptomfreiheit aber Entzündungsaktivität?
• Therapieoptimierung durch Bestimmung von Medikamenten- u.
Antikörperspiegel?
Infektionen
•
das Infektionsrisiko unter einer Therapie mit
immunsuppressiven Medikamenten, einschliesslich
Kortisonpräparaten, ist erhöht
•
bei einer Kombinationstherapie aus mehreren
immunsuppressiven Medikamenten steigt das
Risiko mit Hinzunahme jedes weiteren
immunsuppressiven Medikaments deutlich an
•
ältere Patienten und Pat. mit Mangelernährung
sind durch Infektionen besonders gefährdet
Infektionen
Screening - Impfstatus
• bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer
immunsuppressiven Therapie soll bei allen
Patienten ein Impfstatus erhoben und ein
Infektionsscreening für Hepatitis B und
Tuberkulose durchgeführt werden
• vor Einleitung einer Therapie mit TNFa-AK muß
die TBC-Diagnostik aktualisiert werden
Immunsuppressiva u. Biologika bei CED
Impfungen
• Kontrolle und Auffrischung des Impfstatus am
besten bei Diagnose, spätestens vor
Therapiebeginn
• Keine Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B.
BCG, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff,
Windpocken) unter Biologika-Therapie
• Standardimpfungen analog Vorgaben der
Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert
Koch-Instituts
• Effizienz von Impfungen kann allerdings unter
Anti-TNF-α-Therapie abgeschwächt sein
Morbus Crohn
Ernährungstherapie
Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS
• Ernährungstherapie kann bei Morbus Crohn mit
Ileozökalbefall und leichter bis mäßiger
Entzündungsaktivität erfolgen
• Bei Mangelernährung ist eine enterale Sondenernährung
und/oder Trinknahrung mit hochmolekularen Lösungen
indiziert
• Ausgleich spezifischer Defizite (Spurenelemente,
Vitamine und Eisen), wobei die Gabe von Eisen bei
aktiver Erkrankung nur parenteral erfolgen sollte
Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146
Colitis ulcerosa
Anämie (Blutarmut)
Empfehlungen der ECCO
• Blutarmut ist am häufigsten Folge von Eisenmangel
und/oder chronischer Entzündung.
• Eisenmangel kann im Blut nachgewiesen werden (Ferritin
< 30 mcg/ml, Transferrinsättigung < 16%). Bei aktiver
Entzündung kann auch bei höheren Ferritinwerten ein
Eisenmangel bestehen (bis 100 mcg/g).
• Zum Ausgleich des Eisenmangels ist intravenös
gegebenes Eisen wirksamer und verträglicher als
Tabletten oder Kapseln.
• Bei schwerer Blutarmut (Hb < 10 g/dl) sollte Eisen immer
intravenös gegeben werden.
Van Assche et al. JCC 2013; 7: 1 – 33
Anämie und CED
KlinischesBild und Lebensqualität:
•
•
•
•
•
•
Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel
Cognitive Dysfunkton
Tachykardie
Dyspnoe
Menorrhagien, Amenorrhoe
Potenzstörungen
Lebensqualiät
wie bei Tumoranämie !
Anämie bei CED
Definition der Anämie
Hämoglobin and Hämatokrit-Minimalwerte zur Anämiebestimmung.
Hämoglobin
Hämatokrit
Alter oder Geschlecht
(µg/L) (mmol/L)
Kinder 6 Monate bis 5 Jahre
Kinder 5-11 Jahre
Kinder 12-13 Jahre
Frauen
Schwangere
Männer
11.0
11.5
12.0
12.0
11.0
13.0
WHO/UNICEF/UNU 1998
6.83
7.14
7.45
7.45
6.83
8.07
%
33
34
36
36
33
39
Anämie und CED
Eisenmangelanämie
Anämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel
Anämie chron. Erkrankungen (ACD)
Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren:
Eisen wird im RES zurückgehalten – Einfluss auf Erythropoese und
Überleben der Erythrozyten
Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
Eisenstoffwechsel des Menschen
Stein et al., Z Gastroenterol 2008
Anämie bei
CED
Stein et al., Z Gastroenterol 2008
Eisenresorption
Anämie bei CED
Hepcidin in der Regulation der Eisenresorption
Abb. 3
Stein et al., Z Gastroenterol 2008
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Eisenmangelanämie
Eisenresorption bei MC
Remission
Serumeisen (µg/dl)
Schub
18 %
0
1
Semrin et al. Inflamm Bowel Dis 12: 2006
2
3
4
5 (h)
Anämie bei CED
Ätiologie von Anämien bei CED
• Häufig
– Eisenmangel
– Anämie chronischer Erkrankungen
• Gelegentlich
– Vitamin B12-/ Folsäuremangel
– Medikamenten-induziert (Sulfasalazin, Thiopurine)
•
Selten
–
–
–
–
–
Hämolyse
Myelodysplastisches Syndrom
Chronische Niereninsuffizienz
Aplasie (meist Medikamenten-induziert)
Angeborene Hämoglobinopathien oder Störungen der Erythropoese
Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
Anämiescreening
Statement 1B
• Hämoglobin, Ferritin and CRP als Screeningparameter
• Bei Patienten in Remission oder mit mildem Verlauf sollten die
Parameter alle 6-12 Monate bestimmt werden
• Bei ambulanten Patienten im akuten Schub sollte die Bestimmung
alle 3 Monate erfolgen
• Risikopatienten für Vitamin B12- oder Folsäuremangel (z.B.
Dünndarmbefall oder –resektion) brauchen adäquates Monitoring
• Vitamin B12- und Folsäure-Serumlevel sollten mindestens jährlich,
oder beim Auftreten einer Makrozytose bestimmt werden
[Grad D]
Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
Anämieabklärung
Statement 1C
• Anämieabklärung sollte bei verminderten Hämoglobinwerten erfolgen
• Die Minimalabklärung erfasst Serumferritin, Transferrinsättigung
und CRP
• Weiterführende Abklärung, wenn diese Untersuchungen nicht die
Anämieursache aufzeigen, oder die therapeutischen Interventionen
keinen Erfolg zeigen
• Weiterführende Abklärung erfasst Serumtransferrin, Vitamin B12,
Folsäure , Haptoglobin, Laktat Dehydrogenase, Kreatinin,
Retikulozyten und Leukozyten-Differentialblutbild
• Bleibt die Anämieursache weiterhin unklar sollte ein Hämatologe
hinzugezogen werden
[Grad D]
Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämie bei CED
Eisenstatus beim Erwachsenen
(=>Serum-Ferritins und Transferrin-Sättigung)
Serum Transferrin
Ferritin Saturation
(µg/L)
%
Verminderte Einsenspeicher beim gesunden
Erwachsenen oder bei CED-Patienten in Remission <30
<16
Verminderte Eisenspeicher bei aktiver CED
<16
<100
Adäquate Eisenspeicher
>100
16-50
Mögliche Eisen-Überladung
>800
>50
[Grade B]
Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Anämietherapie bei CED Patienten in Europa
Stein et al
# Mo 1097
CED Patienten mit Anämie
Eisensubstitution
Empfehlung
Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7,599-610 (2010)
Zusammenfassung
• Anämie als häufigste extraintestinale Komplikation der CED
(Prävalenz 8.8 – 73.7%)
• Anämie
erhebliche Beeinträchtigung AZ, Lebensqualität,
Zunahme der Hospitalisierung
• Ursache: Eisenmangelanämie und/oder Anämie der
chronischen Erkrankung
• Erfassung des Eisenstatus: Transferrin –Transferrinsättigung,
Serumferritin
• Therapie: am ehesten Fe i.v.
Alternative Verfahren –
Empfehlungen der DGVS I
– Probiotika wie E.coli Nissle, Lactobacillus GG oder
Saccharomyces boulardii sind in ihrer Wirksamkeit zur
Remissionserhaltung nicht gesichert.
allerdings: Kleine Studie zur Therapie mit E. coli Nissle bei Morbus Crohn mit
Kolonbefall zeigt positiven Effekt auf Remissionserhaltung1; positiver Effekt von
Probiotika in Colitis ulcerosa-Studien publiziert.
– Omega-3-Fettsäuren können zur Remissionserhaltung nicht
empfohlen werden.
allerdings: In einer Studie zur Remissionserhaltung mit 78 Morbus-Crohn-Patienten
wurde die Wirksamkeit von Fischöl-Präparaten bewertet. Es konnte eine signifikante
Reduktion der Rezidivrate gezeigt werden2; Studie von Nakazawa und Hibi belegt einen
Benefit von Fischölpräparaten bei Morbus Crohn.3
Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146; 1 Malchow HA. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 653–658; 2 Belluzzi A et al., N Engl J Med 1996; 334:
1557–1560; 3 Nakazawa A, Hibi T, J Gastroenterol 2000; 35: 173–175
Alternative Verfahren –
Empfehlungen der DGVS II
– Trichuris suis ovata (TSO) führt bei leichter bis mäßiggradiger
Krankheitsaktivität (MC / CU) zu einer Remissionsinduktion.
allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen und kann nicht empfohlen
werden.
– Weihrauch (Boswellia serrata) ist im akuten Schub (MC) einer
Therapie mit Mesalazin zur Reduktion der Krankheitsaktivität
nicht unterlegen.
allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen; Berücksichtigung bei der
Wirksamkeitsbewertung von Boswellia serrata, dass auch Mesalazin bei der sTherapie
des akuten Schubes nur gering wirksam ist.
– Akupunktur kann im akuten Schub komplementär zur
Reduktion der Krankheitsaktivität eingesetzt werden.
Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: 1094-1146
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa
Operative Maßnahmen
• Bei Versagen medikamentöser Therapie
(therapierefraktärer Verlauf)
• Bei Komplikationen
• Bei hohem Darmkrebs-Risiko
(Colitis ulcerosa: Dysplasien, Karzinom)
Morbus Crohn
Colitis ulcerosa
Komplikationen:
Fisteln, Perforation, Blutungen,
Stenosen/Strikturen
Komplikationen:
Toxisches Megakolon, Perforation,
Blutungen, Nachweis intraepithelialer
Neoplasien
Therapierefraktärer Ileozökalbefall
(Ileozökalresektion)
Therapierefraktärer Verlauf (Kolektomie
mit anschl. Anlage ileoanaler Pouch)
CED: operative Maßnahmen
– Resektion = Entfernung eines Teils des Darms
– Anastomose = Zusammennähen verbleibender
Darmanteile
– Pouch = Operativ im Bauchraum angelegtes Reservoir als
Ersatz für entfernte Darmabschnitte
 Sinn: Sammeln von flüssigem Darminhalt des
Dünndarms im Reservoir für verzögerte
Darmentleerung
 meist ileoanaler Pouch (Dünndarmreservoir vor dem
Anus)
– Indikationen: i.d.R. narbige Verengungen (Strikturen),
Darmverschluss (Ileus) aufgrund von Strikturen,
Perforation, konservativ nicht beherrschbare
Entzündungen, Blutungen
CED: operative Maßnahmen
Ileoanaler Pouch
Postoperative Rezidivprophylaxe
des Morbus Crohn
Niedriges Rezidivrisiko
nichts
Versagen/
Unverträglichkeit
5-ASA
Hohes Rezidivrisiko*
Ggf. Koloskopie
nach 3-6 Mo Azathioprin/6-MP
Azathioprin/6-MP
Anti-TNFs
(MTX?)
*Rauchen
Vor-OP
Penetrierender Verlauf
Perianale Erkrankung
Ausgedehnte Dünndarmresektion
Therapie morgen
Ergebnisse mit neuen „Biologika“ bei CED
Mechanismus
Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Golimumab
Anti-TNF
+
Vedolizumab
Anti-Integrin
a4ß7
(+)
Ustekinumab
Anti-IL12/23 p40
+ (nach anti-TNF-
+
Versagen)
Secukinumab
Anti-IL17
Nachteilig!
Tofacitinib
JAK-Inhibitor
-
+
Beispiel für eine neue Substanz:
Ergebnisse mit dem neuen Adhäsionsmolekülblocker
Vedolizumab
• Kurzfrstige Ansprechrate nach 6 Wochen:
• Morbus Crohn 31% (versus 26% unter Placebo)
• Colitis ulcerosa 47% (versus 26% unter Placebo)
• Langfristige Remissionsrate der nach 6 Wochen
ansprechenden Patienten:
• Morbus Crohn 36% (versus 22% unter Placebo)
• Colitis ulcerosa 42% (versus 16% unter Placebo)
Stuhltransplantation bei CED
DDW 2013
1. Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
2. Häufigkeit
3. Ursachen
4. Verlauf und Prognose
5. Diagnose
6. Therapie – Therapie morgen
7. Exit - Strategien
Wann kann die Therapie beendet
werden ?
Vorschläge des EPACT-2 update panels für MC:
V. Pittet et al ECCO 2013, OP 22
• Grundsätzliche Überlegung: nach 4 Jahren Therapie möglich
• Anti-TNF
nach 2 Jahren klinischer und endoskopischer Remission
nach 4 Jahren klinischer Remission
• AZA bzw. MTX
nicht innerhalb der ersten 2 Jahre, unabhängig von klinischer/
endoskopischer Remission bzw. früherer chir. Intervention
Wann kann die Therapie beendet
werden ?
Praktisches Vorgehen
Steroidfreie klinische Remission
Entzündungsserologische Parameter (CRP, Thrombozyten etc.) im
Normbereich
Faekale Marker (z.B. Calprotectin) im Normbereich
Endoskopisch / histologisch Mukosaheilung
Trotz „deep remission“ muß mit einer Rezidivrate von 30 – 50% / Jahr
gerechnet werden
Wie verändert die Therapie
• den Verlauf der CED
• die Kostenstruktur
Operationswarscheinlichkeit bei 13 185 dänischen Patienten
mit M.Crohn in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Diagnose
Rungoe C et al. Gut doi:10.1136/gutjnl-2013-305607
Versorgung von CED Patienten: Kostenanalyse Univ.
Kliniken und Allgemeinkrankenhäuser in England
van der Valk M E et al. Gut 2014;63:72-79
Behandlungsziele
M.Crohn
C.ulcerosa
Historische Ziele:
Klin.Besserung / Remission
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Aktuelle Ziele:
Steroidfreie Remission
Endoskopische Heilung
Weniger Krankenhaus
Weniger Chirurgie
Zukünftige Ziele:
Weniger Strikt:/Fisteln/Absz.
Verhinderung Dysplasie / Krebs
Normale Darmfunktion
Weniger Infektionen
Aktionstag
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014
Kontakt: Gastro-Liga e.V.
www.gastro-liga.de
Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen,
Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Friedrich-List-Str. 13, 35398 Gießen
Aktionstag
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014
Mit freundlicher Unterstützung von
• AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden
• Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg i. Br.
• Shire Deutschland GmbH, Berlin