Transcript Diapositiva 1 - SMIBA - Sociedad de Medicina Interna de
Anemia de los procesos crónicos
Anemia de los procesos crónicos
Anemia leve (moderada) hiporregenerativa normocítica, normocrómica que se instala en presencia de patologías: - autoinmunes (AR) 6 % - infeciosas (SIDA) 35 % neoplásicas 19 % INFLAMACION
1ª en frecuencia en pacientes internados 2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)
Anemia de los procesos crónicos Sinonimia Anemia of chronic disorders (Cartwright 1966 Seminars in Hematology) Anemia of chronic diseases Anemia de la inflamación Anemia secundaria
Las anemias adquiridas Anemia crónica simple son todas secundarias
Citoquinas inflamatorias - afectan eritropoyesis - IL-1 - FNT
- Ifn
infliximab (AR) revierte efectos proapoptóticos afectan síntesis de hepcidina - IL-6 - LPS
Anemia de los procesos crónicos
Formas ¿NO? inflamatorias - Senilidad NHANES III: 20 % ancianos con anemia tienen criterio APC Marcadores inflamatorios
en ancianos
en ancianos con anemia " Sindrome de reutilización defectuosa primaria del hierro" (sin evidencia de componente inflamatorio) Insuficiencia cardíaca congestiva Insuficiencia renal crónica Hiperhepcidinemia ¿por disminución filtrado glomerular?
SÍ Secuestro de hierro = hiperhepcidinemia ¿responsable de anemia?
Modelo murino transgénico de hepcidina
APC: perfil de hierro + anemia leve NO Enfermedad de Crohn pediátrica - con enfermedad activa (N: 6) - hepcidina urinaria aumentada - Hb: 11.6 g/dL - sin enfermedad activa (N: 10) - hepcidina urinaria normal - Hb: 11.7 g/dL
Anemia de los procesos crónicos Fisiopatología
Anemia de los procesos crónicos Patogenia
Hipoproliferación eritroide secreción inadecuada de Epo rHuEpo - menor respuesta medular a la Epo - Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV síntesis aumentada de hepcidina síntesis aumentada de ferritina liberación de lactoferrina Hiperhemólisis leve
Anemia de los procesos crónicos Hiperhemólisis de causa extracorpuscular - GR paciente APC
persona normal = vida 1/2 normal - GR persona normal
paciente APC = vida 1/2 acortada Habitualmente la hiperhemólisis es leve y no detectable por laboratorio.
Anemia de los procesos crónicos Inflamación Macrófago activado IL-1 FNT
O
2
Linfocito T Fibroblasto Epo
-Ifn
-Ifn CFU-E
Anemia de los procesos crónicos IL-1 y FNT
-
acividad ligante de GATA
inhibe el promotor del gen EPO Ifn
y FNT
- desregulan EpoR en progenitores eritroides
sensibilidad de EpoR a Epo -
NO sintasa
NO
inhibición eritropoyesis
Anemia de los procesos crónicos
1) Aumento de síntesis de hepcidina Alimentos GR Tf Fp Fe Hf enterocito Fp Fe macrófago Cp Fp Fe hepatocito Cp
Hepcidina IL-1 IL-6
Anemia de los procesos crónicos 2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda) ¿quelante de hierro sérico?
3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos pool de liberación lento pool de liberación rápido Fe +++ Lactoferrina Transferrina macrófago eritroblasto
Fe GR Anemia de los procesos crónicos IL-1 IL-6 Hepcidina macrófago enterocito Fe Fe Fp Fe Fp LfR Lf Fe dieta Tf TfR Fe eritroblasto
Hiposideremia en APC (hiposideremia
ferropenia) - Hierro: necesario para - transporte O 2 (Hb, mioglobina) “ electrones (catalasa, citocromos) síntesis ADN (ribonucleótido reductasa) - Hiposideremia
restringe desarrollo de: - microorganismos Hipersideremia
( ± sideróforos) células tumorales ¿favorece desarrollo?
Eritropoyesis hierro-restricta - Adquirida: - ferropenia - secuestro Congénita: - absoluta - falta de aporte
pérdidas
requerimientos malabsorción - relativa:
rHuEpo Hpc - APC adenomas hepáticos
Cp - deficiencia de cobre - mutaciones DMT1 - deficiencia de hem oxigenasa - enfermedad por ferroportina - IRIDA (
hepcidina) Blood 2010-116-4754 - hipotransferrinemia - aceruloplasminemia - mutaciones ALAS2
Anemia de los procesos crónicos Diagnóstico
Anemia de los procesos crónicos
2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestro eritropoyesis de hierro 1 pilar diagnóstico secuestro de hierro ¿Siempre están presentes los dos pilares?
Anemia de los procesos crónicos
Diagnóstico - NO hay estudio confirmatorio positivo ¿¿hiperhepcidinemia??
- > < sospecha a partir del perfil de hierro (no siempre presente) - Descartar otros mecanismos de anemia
Anemia de los procesos crónicos
Eritropoyesis hierro-restricta Ferremia baja Protoporfirina eritrocitaria libre
Sideroblastos MO
Reservas de Fe normales Cap.transporte
% sat. normal Ferritina normal o
sTfR normal o
Hemosiderina MO normal o
Astenia Hb VCM Fe Tf Diagnóstico diferencial AF APC % sat Ft HS SB Hpc
-
+++
-
- --
--
N
N
--
APC: Observaciones diagnósticas - VCM bajo sin evidencia de talasemia y con perfil de hierro dudoso es muy sugestivo de ferropenia y amerita prueba terapéutica con hierro.
- La ferremia es un estudio con mayor margen de error que la transferrina.
- Hipertransferrinemia es muy sugestiva de ferropenia - Hipotransferrinemia es muy sugestiva de APC.
Ferremia muy disminuída con transferrina disminuída es más sugestiva de hiperhepcidinemia que de ferropenia.
¡¡¡Hiposideremia (dato semiológico) NO es sinónimo de ferropenia (enfermedad carencial)!!!
APC +/- ferropenia Dosaje de ferritina - < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos - < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia - 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia sTfR = requerimiento de hierro de los EB sTfR / log Ft
0.8
5.4
+/ +/ 3.2
APC AF AF + APC Corte: 2.0
Hepcidina : >
por ferropenia que
por inflamación Prueba terapéutica con hierro : ¿oral? ¿intramuscular? ¿endovenoso)
Epo (mU/l) 10000 Epo predictible según hematocrito 1000 100 10 APC rango de referencia IRC 1 20 40 60 Hto(%) Anemia Síntesis - Consumo = [Epo ] sérica (riñón) (MOE) IRC - APC AAS - AEP - SMD AF - AM - AH
+ - + < predictible > predictible predictible
Anemia de los procesos crónicos
Reactantes de fase aguda Positivos: Proteína C reactiva (VSG) Ferritina Ceruloplasmina Haptoglobina Fibrinógeno Negativos: Transferrina
Hepcidina: potencial diagnóstico y terapéutico Condición Hpc A. ferropénica APC AF + APC
N
IRC Ferrop. funcional
IRIDA A c/sobrecarga Fe
A c/sobrec. Fe+Tf N
%sat Ft
Var
Var
Manejo Fe
N
N
Fe oral/EV Fe EV Fe EV Var Fe EV Fe EV Fe EV Quelantes Quelantes Hepcidina No Antagonist Antagonist Antagonist Antagonist Antagonist Agonista Agonista
Diagnóstico
sintomático Anemia Anemia Anemia fisiopatológico etiológico ferropénica megaloblástica de la inflamación por...
por...
por... !!!
Anemia de los procesos crónicos Tratamiento
APC: ¿Necesidad de corregir anemia?
Relación lineal entre - anemia y - morbimortalidad ¿causa o efecto?
La mejoría de la anemia NO mejora la - morbimortalidad ni la - expectativa de vida La mejoría de la anemia +/- mejora la - calidad de vida
Anemia de los procesos crónicos Tratamiento Corregir el freno eritropoyético ¿Agentes estimulantes de la eritropoyesis?
- Corregir el secuestro de hierro ¿Hierro?
¿Antagonistas de la hepcidina?
Anemia de los procesos crónicos
Indicaciones de ESAs Anemia por quimioterapia en cáncer - Anemia por azidotimidina en HIV Anemia prequirúrgica ≠ ESAs en IRC sólo efecto beneficiosos ESAs en APC efectos beneficiosos + deletéreos
Cancer y anemia
rHuEpo en cáncer: 3 instancias - Aumentar Hb para mejorar eficacia de RT - QT Hipótesis de la reducción de la hipoxia - Tratamiento de la anemia del cancer Objetivos mejorar valores eritrocíticos
mejorar síntomas NO disminución del requerimiento transfusional Indicación NO aprobada - Tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia Disminución del requerimiento transfusional en un 50 %
Indicación aprobada
Estudios (2007 - 2011)que relacionaron - agentes estimulantes de la eritropoyesis con sobrevida libre de progresión o con - sobrevida global
Eritropoyetina en APC Dosis - epoetina 450 UI / Kg / semana o 10000 UI 3 veces por semana - darbepoetina o 40000 UI 1 vez por semana 2.25 ug / Kg / semana o 200 ug cada 2 semanas o 500 ug cada 3 semanas NO iniciar Epo con Hb >= 10 g/dL NO elevar Hb en más de 1 g/dL en 2 semanas NO elevar Hb más allá de 12 g/dL NO continuar si
Hb <= 1 g/dL en 6-8 semanas Agregar hierro si: parenteral si: - ferritina < 60 ug/L % saturación Tf < 20 % - TfR/log Ft > 3.2
hemosiderina disminuída en MO malabsorción por enfermedad subyacente - intolerancia al hierro oral anemia severa o sintomática
Anemia de los procesos crónicos
Tratamiento con hierro El tratamiento con hierro NO es esencial para la efectividad de rHuEpo en APC Spivak - J Clin Onc 2011;29:97-105
Hepcidina: diana terapéutica
- Agonistas de la hepcidina:
anemias con sobrecarga de hierro - Antagonistas de la hepcidina:
anemias hierro restrictas
Agonistas de la hepcidina
(anemias con sobrecarga de hierro) péptidos pequeños que imitan la acción de la hepcidina (minihepcidinas) Unión entre - hepcidina: 9 aminoácidos iniciales ferroportina: 4º loop extracelular que contiene C326 Estimulantes de la síntesis de hepcidina - BMP6: requiere dosis altas Tratamiento crónico
calcificaciones peritoneales inactivación transgénica parcial de matriptasa (Inactivación completa
IRIDA)
Antagonistas de la hepcidina Antagonistas de la regulación por hierro (BMP) - glicanos: glucosaminoglicano heparina o proteoglicanos sulfatados - noggina: de la familia BMP - forma soluble de hemojuvelina - componente ALK3 del receptor BMP tipo I - dorsomorfina: antagonista actividad kinasa del BMP-R Antagonistas de la regulación por inflamación (IL6) - Ac anti IL6, IL6 R, vía señalización (mejora APC) Antagonistas de la regulación por eritropoyesis - inhibidores prolilhidroxilasas
HIF
hepcidina Inhibidores síntesis hepcidina basados en ácidos nucleicos - ESAs oligonucleótidos antisentido o Si ARNs dirigidos contra hepcidina y/o sus reguladores - AcMo anti hepcidina (Lilly - Amgen) - AcMo anti loop extracelular de ferroportina (LY2928059) - Andamiajes proteicos/no proteicos atrapantes de hepcidina