Transcript Διαφάνεια 1

ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΑΣΒΕΣΤΩΣΕΙΣ
ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΣΤ. ΑΣΚΕΠΙΔΗΣ
Επιμελητής νεφρολογικής κλινικής Γ. Νοσ. «ΠΑΝΑΓΙΑ»
Θεσσαλονίκης
Κατανομή ασβεστιου(Cα)
Οστά
99% του συνολικού Ca
(990 g)
Ενδοκυττάριο Ca
0,9% του συνολικού Ca
Διάμεσο Ca
0,075% του συνολικού Ca
(0,75 g)
Ca πλάσματος
0,025% του συνολικού Ca
(0,25 g)
Ολικό ασβέστιο σώματος = 1000 g
• Συστηματική διαταραχή του μεταβολισμού
των οστών και των αλάτων λόγω ΧΝΑ
– Βιοχημικές διαταραχές
Ca, P, ΑLP, PTH, βιταμίνης D
– Διαταραχές οστικού μεταβολισμού
Οστική εναλλαγή, επιμετάλλωση του οστού,
όγκο, γραμμική ανάπτυξη, δύναμη
– Αγγειακές επασβεστώσεις
Βιοχημικές
διαταραχές
Δευτεροπαθής
Υπερπαραθυρεοειδισμός
Επασβεστώσεις
Οστική
νόσος
1. Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953; 2. Goodman WG. Semin Dial. 2004;17:209-216; 3. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl
3):S1-S201; 4. Goodman WG, et al. Kidney Int. 2008;74:276-288; 5. Urena Torres P, et al. Kidney Int. 2008;73:102-107.
Χαρακτηριστικά των Α.Ε.
ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ
• Μεγάλες και μεσαίου
μεγέθους αρτηρίες
• Εστιακή βλάβη
• Μέρος της διαδικασίας
αθηροσκλήρυνσης
• Σχετίζεται με
παραδοσιακούς
παράγοντες κινδύνου
ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ
• Όλων των μεγεθών
αρτηρίες
• Διάχυτη βλάβη
• Επακόλουθο γήρανσης
• Σχετίζεται με ΣΔ, ΧΝΑ
Αμφότερες απαντώνται σε ασθενείς με ΧΝΑ
Επασβέστωση της έσω στοιβάδας
Αθηροσκλήρυνση
Επασβέστωση της μέσης στοιβάδας
Αρτηριοσκλήρυνση
Κλινική σημασία των Α.Ε.
Αρτηριακές επασβεστώσεις
Επασβεστώσεις της έσω
στοιβάδας
Αθηροσκλήρυνση
Στένωση, αποφράξεις
Έμφραγμα, ισχαιμία
Επασβεστώσεις της μέσης
στοιβάδας
Αρτηριοσκλήρυνση
Δυσκαμψία
Συστολική πίεση, ταχύτητα σφυγμικού
κύματος και εύρους σφυγμού
Μεταβολή της αιμάτωσης των
στεφανιαίων αγγείων, υπερτροφία της
αριστερής κοιλίας
London GM et al, Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:525–531
Νεότερα δεδομένα που αύξησαν το
ενδιαφέρον για τις Α.Ε.
• Σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα και νοσηρότητα
• Τα λεία μυϊκά κύτταρα μπορούν να μεταστραφούν σε
κύτταρα με οστεοβλαστική δραστηριότητα
• Πρωτεΐνες «κλειδιά» ρυθμίζουν ή εμποδίζουν τις Α.Ε.
• Συσχέτιση ανάμεσα σε ΧΝΑ, οστική επασβέστωση και
αγγειακή επασβέστωση
• Παρεμβάσεις για αντιμετώπιση της νεφρικής
οστεοδυστροφίας, επιταχύνουν την εξέλιξη των Α.Ε.
Ο κίνδυνος ασβεστοποίησης αυξάνεται στους
αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς
Μέση τιμή ασβεστίου στη
στεφανιαία αρτηρία
2500
Χωρίς Κ/Α
Με Κ/Α
Αιμ/θαρση
2000
1500
1000
500
0
28-39
40-49
50-59
Ηλικία (έτη)
60-69
Eπασβεστώσεις στεφανιαίων σε HD ασθενείς
N
37
205
71
43
104
53
101
% Diabetes
Mellitus
0%
30%
34%
9%
38%
40%
9%
Adapted from Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.
Επασβεστώσεις στεφανιαίων σε νέους
HD ασθενείς
Calcification Score–
by Age
Calcification Score–
by Duration of Dialysis (Years)
10,000
1,000
100
10
1
0.1
N = 39
The stepped dashed line indicates the proportion
of patients with evidence of coronary-artery calcification
within each interval of approximately 4 years.
"Young adult" in the study was defined as <30 years of age.
The curved line reflects estimates derived by logisticregression analysis.
Coronary-artery calcification assessed by electron-beam computed tomography (CT).
Adapted from Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342:1478-1483
Θνητότητα και Α.Ε. σε HD ασθενείς
All-Cause Survival
1.00
NC
0.75
P < 0.001
0.50
AMC
P < 0.01
0.25
AIC
0.00
Cardiovascular Survival
0
25
50
75
NC
0.75
AMC = arterial medial
calcification
(n = 54)
AIC = arterial intimal
calcification
(n = 75)
100
1.00
NC = no calcification
(n = 73)
P < 0.01
AMC
P < 0.001
0.50
AIC
0.25
0.00
0
N = 202
25
50
75
100
Time (months)
London et al, Nephrol Dial Transplant 2003;18:1731-1740.
Cardiovascular Calcification and
Mortality in Dialysis Patients
•
•
Score ranges from 0 (absence of calcium deposits) to 4
(calcifications present in all arterial segments examined)
Arterial sites studied included common carotid, abdominal
aorta, iliofemoral axis, and legs
Calcification
Score
Probability of Survival
1.00
0
1
2
0.75
0.50
3
0.25
4
0.00
0
20
N = 110
x2 = 42.66
P < 0,0001 comparison between curves
40
60
80
Duration of Follow-up (months)
Adapted from Blacher et al, Hypertension. 2001;38:938-942.
Μηχανισμοί σχηματισμού των Α.Ε.
Αγγειακό λείο
μυϊκό κύτταρο
Promoters
Cbfa-1
BMP-2
Αυξημένα επίπεδα
ουραιμικών παραγόντων
Matrix Deposition
Χαμηλά επίπεδα αναστολέων
•Fetuin-A
Matrix Gla Protein
Υπερφωσφαταιμία
Υψηλά επίπεδα Ca
Αυξημένο Ca x P
Καρδιαγγειακή νοσηρότητα στη ΧΝΑ
Παραδοσιακοί παράγοντες
κινδύνου
Μη-παραδοσιακοί παράγοντες κινδύνου
Οικογενειακό ιστορικό
Υπέρταση
Δείκτες φλεγμονής
(CRP, IL-6, TNF)
Οξειδωτικό stress
Κακή διατροφή
Ανεπάρκεια Fetuin-A
Αυξημένη πρόσληψη
Ca
Αυξημένα επίπεδα
PTH
Δυσλιπιδαιμία
Παχυσαρκία
Κάπνισμα
Διαβήτης
Hackam et al, JAMA. 2003;290:932-940
Fruchart et al, Circulation. 2004;109(suppl III):15-19
Διαταραχή μεταβολισμού των αλάτων
Busch et al, Kidney Int. 2004;66:338-347
Reynolds et al, J Am Soc Nephrol. 2005;16:2920-2930
Mezzano et al, Kidney Int. 2001;60:1844-1850
Kalantar-Zadeh, Semin Dial. 2005;18:365-369
Menon et al. Kidney Int. 2005;68:1413-1418
Απέκκριση φωσφόρου και Α.Ε.
Data from the Seattle Kidney
Study (n=25, eGFR = 41 mL/min,
prevalence CAC = 76%) show
that CAC (measured by EBCT)
and urinary P excretion are
significantly correlated1
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
89
88
23.2–32.9%
33.0–47.5%
50
8.6–23.1%
• In 132 pts CKD 1–5 followed for 4 years, death rate was associated
with CKD stage (p<0.01), BSAP (marker of bone formation; p=0,03)
and TRAP-5b (marker of bone resorption; p=0,05)2
• High P levels drive
vascular calcification
via 2 processes:
• They can transform
vascular smooth
muscle cells into
active mediators of
calcification
• They drive Ca-P
deposition in osseous
and extra-osseous
sites
Μείωση νεφρικής λειτουργίας και διαταραχές
επιπέδων PTH, P, Ca
CKD 2
CKD 3
CKD 4 & 5
Calcium < 8.4 mg/dL
Phosphorous > 4.6 mg/dL
Intact PTH > 65 pg/mL
N = 1,814
Adapted from Levin et al, Kidney Int. 2007;71:31-38.
Θνητότητα και επίπεδα PTH, Ca, P στη ΧΝΑ
Unadjusted
Case-mix
Case-mix & MICS
3.0
4.0
All-Cause Death Hazard Ratio
2.0
3.0
2.0
1.5
2.0
1.5
1.0
1.0
1
0.9
0.7
< 100
100–
199.9
200–
299.9
300–
399.9
400– 500–
499.9 599.9
600–
699.9
≥ 700
Serum Intact PTH
(pg/mL)
Cox time-dependent model.
HD = haemodialysis, CKD = chronic kidney disease,
MICS = malnutrition-inflammation-cachexia syndrome
0.7
< 8.0
8.0–
8.49
8.5–
8.99
9.0–
9.49
9.5– 10.0–
9.99 10.49
10.5–
10.99
Corrected Serum Calcium
(mg/dL)
≥ 11.0
< 3.0
3.0–
3.99
4.0–
4.99
5.0–
5.99
6.0–
6.99
7.0–
7.99
8.0–
8.99
≥ 9.0
Serum Phosphorous
(mg/dL)
N = 58,058
Adapted from Kalantar-Zadeh et al, Kidney Int. 2006;70:771–780.
PTH και επασβεστώσεις στεφανιαίας
Σε μία μελέτη με περίπου 200 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση, τα επίπεδα της PTH σχετίστηκαν
σημαντικά με τη σοβαρότητα των επασβεστώσεων της στεφανιαίας αρτηρίας
Agatston CAC score
2000
1872.7
1500
1202.8
1000
500
866.4
624.7
0
0-150
150-300
300-600
>600
Serum iPTH (pg/mL)
p=0,01
Επίπεδα PTH και 1,25(ΟΗ)2D3 και νεφρική λειτουργία
Median Values of Serum 1,25(OH)2D3 and iPTH by GFR1
CKD 4 & 5
1,25(OH)2D3 (pg/mL)
CKD 3
iPTH (pg/mL)
CKD 2
iPTH
1,25(OH)2D3
GFR (mL/min)
N = 1,814
iPTH = intact PTH; GFR = glomerular filtration rate.
1. Levin et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.
Βιταμίνη D και ΧΝΑ
Η αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα σχετίζεται με
μειωμένα επίπεδα βιτ. D
Barreto et al 2009
Τα μειωμένα επίπεδα 25βιτ.D και 1,25βιτ.D έχουν
αρνητική συσχέτιση με την εμφάνιση απώλειας
της ελαστικότητας του τοιχώματος των αρτηριών
London et al 2003
Σε παιδιά τα επίπεδα 1,25βιτ. D συσχετίζονται με
αγγειακές επασβεστώσεις
Shroff et al 2007
FGF23-Klotho
Ελέγχει την απέκκριση του Ρ από τους νεφρούς μέσω
ρύθμισης του συμμεταφορέα Να-Ρ
Τα επίπεδα FGF23 αυξάνουν από τα αρχικά στάδια της ΧΝΑ
Υψηλά επίπεδα FGF23 σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα
Σε πειραματόζωα η FGF23 επιδρά στον οστικό μεταβολισμό
ανεξάρτητα από τα επίπεδα Ρ
Sitara et al 2008
Σε πειραματόζωα η Κlotho φαίνεται να εμποδίζει τη
πρόσληψη Ρ από τα λ.μ.κ. με ευεργετικά αποτελέσματα
στη δημιουργία επασβεστώσεων
Ηu et al 2011
Επίπεδα FGF23 και νεφρική λειτουργία
Mean Log FGF-23*
7
CKD 2
CKD 3
CKD 4 & 5
6
5
4
3
2
FGF-23
> 60
60–45
44–30
< 30
eGFR (mL/min/1,73 m2)
N = 220
*Normal range for FGF-23 indicated by shaded area; GFR = glomerular filtration rate; eGFR = estimated GFR.
Adapted from Gutiérrez et al, Circulation. 2009;119:2545-2552.
Μηχανισμοί αγγειακών επασβεστώσεων
1. Loss of inhibition
- MGP
- OPN
- Fetuin/a2-HS- Mycoprotein
- Pyrophosphate
- Others
Hyperphosphatemia
Hypercalcemia
Ca × Pi
Vascular
calcification
3. Circulating
nucleational
complexes
Remodeling bone
- Pi
- Lipids
- Inflammatory
cytokines
- Others
- RUNX2
- MSX2
2. Induction of bone formation
- Vascular osteoblast/
chondrocyte-like cells
Ca/Pi loaded
Matrix vesicles
Apoptotic bodies and
necrotic debris
4. Cell death
Active
Inducers
Active
Inhibitors
Active
Inhibitors
Active
Inducers
Normal
CKD
Πιθανοί «επαγωγείς» και «αναστολείς» των Α.Ε.
Επαγωγείς
Αναστολείς
Phosphate
Uremic serum
Core-binding factor alpha 1
(cbf1)
Bone morphogenetic protein-2
(BMP-2)
Interleukin-1 (IL-1) and IL-6
Type I collagen
Cyclic adenosine
monophosphate
Oxidative stress
Hypercalcemia
Matrix Gla protein (MGP)
Osteopontin(ΟΡΝ)
Pyrophospate(PPi)
Phosphonoformic acid (PFA)
Parathyroid hormone–related
protein (PTHrp)
C-natriuretic protein
High-density lipoprotein (HDL)
BMP-7
Fetuin-Α
MGP
Εμποδίζει τον σχηματισμό κρυστάλλων απατίτη
Μειώνει δραστηριότητα ΒΜΡ-2 (και ΒΜΡ-4) συνδεόμενη απ’
ευθείας μαζί της
Η βιταμίνη Κ είναι ουσιαστικός παράγων που ενέχεται στη
παραγωγή της
ΒΜΡ-7
Είναι μέλος της οικογένειας των TGF-β
Προστατεύει από τη δημιουργία επασβεστώσεων
Αυξημένα επίπεδα σε ασθενείς με ΧΝΑ
Φαίνεται να ασκεί ανασταλτική δράση στην εξέλιξη της ΧΝΑ
FETUIN-A
Δυνητικός αναστολέας του σχηματισμού υδροξυαπατίτη
Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς τα μειωμένα επίπεδα σχετίζονται
με αύξηση των επασβεστώσεων
Σε ύπαρξη φλεγμονής μειώνονται τα επίπεδα της
Pyrophosphate(PPi)
Εμποδίζει τον σχηματισμό υδροξυαπατίτη
Έλλειψη του ενζύμου ΕΝΡΡ-1, που ρυθμίζει την σύνθεση του,
οδηγεί σε μαζικές επασβεστώσεις
Σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μειωμένα επίπεδα, σε
αντίστροφη σχέση με την έκταση των επασβεστώσεων
OPN
Δυνητικός αναστολέας ανάπτυξης κρυστάλλων απατίτη
Έλλειψη ΟΡΝ οδηγεί σε εμφάνιση έκτοπων επασβεστώσεων
Οι ασθενείς με ΧΝΑ παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ΟΡΝ
Σε καταστάσεις φλεγμονής παρουσιάζει αυξημένη
δραστηριότητα, που ίσως ευνοεί τη δημιουργία
αθηροσκληρυντικών αγγειακών βλαβών
OPG/RANKL-RANK
Μέλος της οικογένειας των TNF receptor
Η OPG εμποδίζει τη σύνδεση του RANKL με τον υποδοχέα RANK
Ο RANKL ευοδώνει την οστεοκλαστική δραστηριότητα
Τα επίπεδα OPG είναι αυξημένα σε ασθενείς με ΧΝΑ
Η σχέση OPG/RANKL ελέγχει τον σχηματισμό των Α.Ε. ;
Μέθοδοι διάγνωσης των Α.Ε.
• Με απλή ακτινογραφία για τον έλεγχο της βαρύτητας
των αγγειακών επασβεστώσεων
• Με αξονική τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων (EBCT)
και αξονική τομογραφία πολλαπλών ανιχνευτών
(MDCT)
– δεν διακρίνουν τον τύπο της επασβέστωσης
• Με υπερηχογραφική μέτρηση του πάχους του
αρτηριακού έσω-μέσω χιτώνα και της ταχύτητας του
σφυγμικού κύματος
EBCT : Το πολύτιμο εργαλείο για την εκτίμηση της
Στεφανιαίας Ασβεστοποίησης
• Η Υπολογιστική Τομογραφία (CT) και το NMR scanning δεν
προλαβαίνουν να οπτικοποιήσουν τον καρδιακό παλμό
– Ένας ολόκληρος κύκλος διαρκεί λιγότερο από 1 sec
– Δε μπορούν να ληφθούν εικόνες των στεφανιαίων αρτηριών
σε χρόνο μεγαλύτερο του 1 sec
• Η ανίχνευση με EBCT λαμβάνει εικόνες σε 250 έως 750 ms
• Λαμβάνεται μία εικόνα ανά καρδιακό παλμό
RCA
LADA
LADA
Αντιμετώπιση των Α.Ε.
Έλεγχος μεταβολισμού των οστών
Έλεγχος μεταβολισμού των αλάτων
Άμεση στόχευση στη διαδικασία εξέλιξης των Α.Ε.
Μπορεί η θεραπεία να υποστρέψει τις ήδη υπάρχουσες
βλάβες;
Έχει επίδραση η θεραπεία στη φυσιολογική
ασβεστοποίηση;
Θεραπευτική φαρέτρα για την
αντιμετώπιση των Α.Ε.
Δεσμευτικά φωσφόρου
VDR ενεργοποιητές
Ασβεστιομιμητικά
Διφωσφονικά
Άλλα: Στατίνες, sodium thiosulfate
Δεσμευτικά φωσφόρου και Α.Ε.
Vascular calcification progression
in HD patients over 1 yr (TTG)
Vascular calcification
progression
in predialysis patients
Μελέτη
Είδος
πληθυσμού
Διάρκεια
Θεραπεία
(No. randomized)
Αποτελέσματα
Chertow et al 2002
(TTG study)
New HD
12 mo
Sevelamer (99) vs.
CaCO3 or CaOAc (101)
↑CAC and AC with
CaCO3/CaOAc vs. sevelamer
Braun et al 2004
Prevalent
HD
12 mo
Sevelamer (55)
vs. CaCO3 (59)
↑CAC and AC with
CaCO3 vs. sevelamer
Block et al 2005
(RIND study)
Incident
HD
18 mo
Sevelamer (73)
vs. CaCO3 or CaOAc
(75)
More rapid and severe CAC with
CaCO3/CaOAc vs. sevelamer
Russo et al 2007
Pre-Dialysis
24 mo
PR diet + sevelamer
(30)
vs. PR diet + CaCO3
(30) vs. PR diet alone
(30)
CAC progression rate:
PR diet > PR diet + CaCO3
> PR diet + sevelamer
Barretto et al 2008
Prevalent
HD
12 mo
Sevelamer (52)
vs. CaOAc (49)
No difference in CAC progression
with CaOAc or sevelamer
Takei et al 2008
Prevalent
HD
6 mo
Sevelamer (22)
vs. CaCO3 (20)
↑CAC progression
with CaCO3 vs. sevelamer
Qunibi et al 2008
(CARE-2 study)
Prevalent
HD
12 mo
Sevelamer + statin
(100) vs. CaOAc +
statin (103)
No difference in CAC progression
with CaOAc or sevelamer
VDR ενεργοποιητές - Ασβεστιομιμητικά
Με ποιο μηχανισμό παρεμβαίνουν στην εξέλιξη
των αγγειακών επασβεστώσεων:
Διαφέρουν τα αποτελέσματα ανάλογα με τον
χρησιμοποιούμενο VDR ενεργοποιητή:
Ενεργοποίηση των VDR και ευεργετικές δράσεις
στη δημιουργία των Α.Ε.
Επασβέστωση
VDR δράση
Επαγωγείς
Cbfa1
Type 1 collagen
IL-1, IL-6
BMP-2




Αναστολείς
MGP
Osteopontin
Type IV collagen



VDR ενεργοποιητές- Ασβεστιομιμητικά
Οι δόσεις καλσιτριόλης που απαιτούνται για μείωση της ΡΤΗ οδηγούν σε
αύξηση των Α.Ε.
Ο΄Νeil et al 2009
Σε πειραματικά μοντελα χαμηλές δόσεις καλσιτριόλης και παρακαλσιτόλης
έχουν ευεργετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε., ενώ πολύ υψηλές δόσεις
ευνοούν τον σχηματισμό Α.Ε.
Mathew et al 2008
Μελέτες έχουν δείξει ότι οι διάφορες μορφές VDR ενεργοποιητών έχουν
διαφορετική επίδραση στην εξέλιξη των Α.Ε.
Mizobuchi et al 2007
Σε πειραματόζωα η χορήγηση ασβεστιομιμητικών φαίνεται να προστατεύει
από την εμφάνιση Α.Ε.
Lopez et al 2006
Ο συνδυασμός cinacalcet με χαμηλές δόσεις vit. D επιβραδύνει την εξέλιξη των Α.Ε. σε
αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς
ADVANCE study 2010
VDR activators and Vascular Calcification in Uremic Rats
Aortic calcification
Aortic Ca content
†‡
mg/g of wet wt. tissue
45
40
Control
Calcitriol 0.04 μg/kg
†‡
35
30
25
20
15
1-OH-D2 0.16 μg/kg
10
Paricalcitol 0.16 μg/kg
5
0
NC
UC
Calcitriol
0.04
μg/kg
1α-OH-D2
0.16
μg/kg
Paricalcitol
0.16
μg/kg
*The different effects of VDR activators on vascular calcification cannot be accounted for by differences in Ca x P
product
NC, normal control; UC, uremic control
p<0.0001 by analysis of variance; †p<0.01 vs UC; ‡p<0.01 vs paricalcitol by post hoc, Scheffe test
Mizobuchi M et al. Kidney Int 2007;72:709–15
1.2
*
1.0
0.8
*
0.6
0.4
0.2
0.0
Normal
Control
CalciPari1α-OH-D2
triol
0.16 μg/kg calcitol
0.04 μg/kg
0.16 μg/kg
Uremic
OC mRNA/GAPDH mRNA
Runx2 mRNA/GAPDH mRNA
VDR ενεργοποιητές και οστεοβλαστική
δραστηριότητα
7
**
6
5
**
84
3
2
1
0
Normal
Control
CalciPari1α-OH-D2
triol
0.16 μg/kg calcitol
0.04 μg/kg
0.16 μg/kg
Uremic
Έχουν θέση τα διφωσφονικά στην αντιμετώπιση
των Α.Ε. ;
Σε κάποιες πειραματικές και κλινικές μελέτες έχει φανεί ότι:
- Επιβραδύνουν την εξέλιξη των Α.Ε.
- Εμποδίζουν τη δράση ενζύμων που ενέχονται στη
της χοληστερόλης
βιοσύνθεση
- Μειώνουν την ικανότητα των μακροφάγων να
την LDL στη διαδικασία αθηροσκλήρυνσης
αξιοποιούν
Χρειάζονται περισσότερες μελέτες ειδικά για ασθενείς με ΧΝΑ
σοβαρού βαθμού