SINDROME X FRAGIL

D R . S E R G I O J U I C A A V E L L O B E C A D O N E U R O L O G I A

INTRODUCCION

Es una anomalía hereditaria ligada al cromosoma X.

Con una frecuencia estimada de 1:4.000 en varones 1:6.000 en mujeres, quienes manifiestan un fenotipo cuyo principal característica es el retardo mental.

Su nombre se debe a la presencia de una “lesion" en el extremo distal del cromosoma X (Xq27.3).

Trastornos del neurodesarrollo (s í ndrome X fr á gil) y neurodegenerativos (s í ndrome de temblor/ataxia) asociados al ‘ crecimiento ’ de un gen, REV NEUROL 2005; 40 (7): 431-437 431

GENETICA

El SXF se produce por una expansión inestable de repeticiones del triplete citosina-guanina guanina (CGG) en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1 gene) del cromosoma X (Xq27.3) Trastornos del neurodesarrollo (s í ndrome X fr á gil) y neurodegenerativos (s í ndrome de temblor/ataxia) asociados al ‘ crecimiento ’ de un gen, REV NEUROL 2005; 40 (7): 431-437 431

GENETICA

Trastornos del neurodesarrollo (s í ndrome X fr á gil) y neurodegenerativos (s í ndrome de temblor/ataxia) asociados al ‘ crecimiento ’ de un gen, REV NEUROL 2005; 40 (7): 431-437 431

GENETICA

Individuos con mutación

completa: a ) Varones: en general no se reproducen; b) Mujeres: tienen un 50% de riesgo de transmitir su mutación completa en cada embarazo Mujeres con premutación: El riesgo de tener un descendiente afectado depende del numero de repeticiones.

Varones con premutación: La premutación la heredan todas sus hijas y ninguno de sus hijos

GENETICA

SINDROME X FRAGIL

La proteína FMRP, producto del gen FMR1, falta en los pacientes afectados. Se expresa básicamente en las neuronas. También en los testículos y en los linfocitos.

La FMRP se liga selectivamente al ARN mensajero. Su función es participar en el transporte de ARNm desde el núcleo hacia los polirribosomas, principalmente localizados en las dendritas proximales, donde participa en la traducción de las proteínas. ( Citoesqueleto y transductoras de señales).

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SÍNDROME PREMUTACIÓN X FRÁGIL CON TEMBLOR/ATAXIA

Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome: Clinical Features, Genetics, and Testing Guidelines,

Movement Disorders

Vol. 22, No. 14, 2007, pp. 2018 – 2030.

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

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Fragile X-Associated Tremor Ataxia Syndrome: The Expanding Clinical Picture, Pathophysiology, Epidemiology, and Update on Treatment. Hall, O ’ Keefe. Tremor and Other Hyperkinetic Movements

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En sujetos con PXF, se ha demostrado una disminución en la producción de FMRP1 y una elevación de las concentraciones de FMR1 en ARNm produciendose acumulación intranuclear de material anómalo en neuronas y células gliales Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome: Clinical Features, Genetics, and Testing Guidelines,

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SFX PXF Déficit de FRMP

DESARROLLO

Exceso de FRMP ARNm

DEGENERATIVA

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Los cuerpos de inclusión se encuentran distribuidos por la corteza y el tronco del encéfalo, con mayor densidad en el hipocampo y en la corteza frontal.

También se ha constatado una pérdida de células de Purkinje, gliosis y afectación de la sustancia blanca, cerebral y cerebelosa

Intranuclear inclusions stained with anti-ubiquitin antibodies (original magnification 10006). FXTAS, Fragile X-associated tremor ataxia syndrome.

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 En aproximadamente el 30% de los abuelos maternos de los niños o niñas con el síndrome del cromosoma X frágil se presenta un

ataxia (FXTAS).

síndrome caracterizado por temblor intencional o

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Inicialmente, el FXTAS se definió como un cuadro:

Temblor intencional progresivo, ataxia cerebelosa y deterioro cognitivo en varones

con PXF, de inicio tardío (50-60 años de edad) Posteriormente, se han documentado:

Parkinsonismo, neuropatía disfunción vegetativa,

conducta y demencia.

periférica, trastornos de

Manifestaciones neurol ó gicas en el adulto con premutaci ó n X fr á gil Neurolog í a. 2010;25(4):222 — 227

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 La mayoría de los casos tienen:

Trastornos de la marcha (95%) Temblor (80%)

Parkinsonismo (57%) Neuropatía en las extremidades inferiores (60%).

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

Las dificultades en la marcha

son, fundamentalmente, disartria.

por ataxia cerebelosa acentuadas por el parkinsonismo o/y la neuropatía periférica. La afección cerebelosa se traduce también en alteraciones posturales, dismetría y Manifestaciones neurol ó gicas en el adulto con premutaci ó n X fr á gil Neurolog í a. 2010;25(4):222 — 227

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 El temblor suele ser intencional (3-5 Hz), pero es de reposo en el 10% y mixto en el 30%.

Generalmente, se inicia en la mano dominante y, en pocos años, es bilateral. La severidad del temblor contrasta con los otros síntomas.

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 El parkinsonismo se expresa como moderada bradicinesia, ligera rigidez en las extremidades superiores y temblor de reposo que, en algunos casos, es indistinguible del parkinsonismo idiopático Manifestaciones neurol ó gicas en el adulto con premutaci ó n X fr á gil Neurolog í a. 2010;25(4):222 — 227

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 La neuropatía se manifiesta por debilidad proximal de las piernas, hipoestesia en calcetín (en ocasiones, con calambres o quemazón), abolición de los reflejos osteotendinosos Manifestaciones neurol ó gicas en el adulto con premutaci ó n X fr á gil Neurolog í a. 2010;25(4):222 — 227

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 Las alteraciones cognitivas son frecuentes el tipo más característico de la demencia visto en FXTAS es un

síndrome disejecutivo.

La trastornos neuropsiquiátricos FXTAS consiste en trastornos de ansiedad, trastornos del animo, principalmente depresion. En algunos casos estos cuadros constituyen el pródromo de los síntomas clasicos.

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EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD   El temblor generalmente es el primer síntoma ( 60 años).

Desde la aparición del signo motor inicial: -Inicio de la ataxia fue en promedio dos años.

-Aparición de caídas, de seis años.

-La dependencia de un ayuda para caminar, los 15 años -La muerte, 21 años).

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EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD  En los meses antes de la muerte los pacientes se encuentran postrado en cama con disartria, disfagia sin control de esfínteres y con severo parkinsonismo (rigidez, temblor de reposo, bradicinesia ).

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TRATAMIENTO

   Actualmente

no hay tratamiento modifiquen la enfermedad.

que

Los tratamientos estan enfocados al manejo sintomatico del temblor, ataxia, alteraciones cognitivas y psiquiatricas.

El nivel de evidencia es escaso y solo se sustenta en reporte de casos y series pequeñas.

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TRATAMIENTO

 Algunos pacientes con FXTAS han mostrado una mejora en ataxia de la marcha con amantadina en informes anecdóticos.

 Los betabloqueantes, primidona, topiramato y se han utilizan para tratar el temblor.

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TRATAMIENTO

  Para la ralentización del declive cognitivo en se han usados inhibidores de la acetilcolinesterasa.

La terapias (depresión, combinada de donepezilo y la venlafaxina se ha informado que mejora y estabiliza la demencia y las alteraciones del estado de ánimo ansiedad, agitación hostilidad, y irritabilidad).

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TRATAMIENTO

  Tanto el trastorno de ansiedad y los trastornos depresivos asociado con FXTAS pueden beneficiarse del con medicamentos serotonina.

antidepresivos, como

inhibidores selectivos de la recaptación de

Debido a la naturaleza progresiva de FXTAS y su asociación con la demencia, las benzodiacepinas (y sus riesgos asociados a la función cognitiva), y antidepresivos tricíclicos (que son anticolinérgico) se debe utilizar con precaución Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome: Clinical Features, Genetics, and Testing Guidelines,

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