Transcript aberraciones-cromosomicas

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
DR. FRANCISCO CRUZ MARIN
ANOMALIAS CROMOSÓMICAS
 A. Anomalías numéricas
 1. Aneuploidía - número anormal de
cromosomas debido a que faltan o hay de más.
P. ej.: trisomía (47 cromosomas)
monosomía (45 cromosomas)
 2. Poliploidía - el número de cromosomas es
cualquier múltiplo del número haploide (n)
P. ej.: triploidía (69 cromosomas).
SINDROME DE DOWN.
• El síndrome de Down (SD) es un trastorno
genético causado por la presencia de una
copia extra del cromosoma 21 (o una parte del
mismo), en vez de los dos habituales (trisomía
del par 21), caracterizado por la presencia de
un grado variable de discapacidad cognitiva y
unos rasgos físicos peculiares que le dan un
aspecto reconocible
JHON LANGDON DOWN
•
Down nació en Torpoint, Cornualles,
procedente de una familia irlandesa: Su
bisabuelo paterno había llegado a ser
obispo católico de Derry. John Down cursó
estudios en la escuela local (Devonport
Classical and Mathematical School), y con
14 años comenzó a formarse como
aprendiz de su padre, farmacéutico. A la
edad de 18 se traslada a Londres y
comienza a trabajar de ayudante para un
cirujano. Allí tendrá que extraer muestras
de sangre, dientes, dispensar fármacos,
hasta que finalmente entra a trabajar en
un laboratorio farmacéutico de
Bloomsbury Square. Por esa época conoce
a Michael Faraday y le ayudará con sus
experimentos con gases.
JERONE LEJEUNE.
Jérôme Lejeune
• Nacio en (Montrouge, París, 1926 - 3 de abril de 1994), médico genetista
francés.
• Descubridor de que el síndrome de Down se debe a la presencia de un
cromosoma de más.
• Estudia medicina y en 1952 comienza a trabajar como investigador del
CNRS, del que llegó a ser director diez años más tarde.
• Se convierte en experto internacional de Francia sobre radiaciones
atómicas.
• En 1958, a la edad de 32 años, descubre la primera anomalía cromosómica
en el hombre: la trisomía 21.
• Más tarde, con sus colaboradores, descubre el mecanismo de muchas más
enfermedades cromosómicas, abriendo así la vía a la citogenética y a la
genética moderna.
• En 1963 descubrió la enfermedad de los cromosomas conocida como
síndrome del maullido de gato o cri du chat
HOSPITAL DEL NIÑO ENFERMO.
 Établissement Hospitalier
Universitaire de
l’Assistance Publique Hôpitaux de Paris, l’hôpital
Necker dispose de
l’ensemble des spécialités
médicales et chirurgicales
pour les enfants et d’une
sélection de services
spécialisés pour les
adultes. Plus de 4 000
professionnels y sont à
votre service
• B.
- incidencia: 1/800 nacimientos vivos
- la causa más común de retraso mental
moderado
- características clínicas:
• 1. hipotonía
2. características faciales singulares
3. anomalías menores
4. enfermedad cardiaca congénita
5. atresia duodenal
6. retraso mental
JERONE LEJEUNE.
• En 1964, es el primer profesor de Genética Fundamental en la Facultad de
Medicina de París. Al año siguiente es nombrado jefe del servicio de la
misma especialidad en el hospital Necker-Enfants Malades, de la capital
francesa. Allí trabajó hasta su muerte en la atención a los niños enfermos,
buscando terapias eficaces contra las anomalías causantes de
subnormalidad e investigando sobre las afecciones de origen genético en
general.
• En 1974, ingresa como miembro de la Academia Pontificia de las Ciencias.
• En 1981, se integra en la Academia de Ciencias Morales y Políticas.
• En 1983 se incorpora a la Academia Nacional de Medicina
SINDROME DE DOWN.
-1. Trisomía 21 libre asociada con edad
materna avanzada.
2. Translocación de Robertson (2-4%
de los casos)
3. Mosaicismo (1-3% de los casos)
- concepción trisómica seguida de
pérdida del cromosoma extra en
algunas células durante la mitosis
EPIDEMIOLOGÍA
•
•
•
•
•
1,5 /1 000 nacimientos.
Proporción (por Sexo):
3 varones/2 hembras.
Media de Edad materna incrementada (34
años).
•
EPIDEMIOLOGÍA
• Máximo de nacimientos con trisomía 21 en
madres con edad de:
• 28 años (pero esto es sólo porque el máximo
rango de nacimientos es en esta edad
materna).
2. Trisomías y edad de la madre
- mayor incidencia de la mayoría de las
trisomías con edad materna avanzada
(p.ej., el riesgo de síndrome de Down a los
35 años es ~1/400, a los 40 es ~1/100)
- Probablemente debido a un aumento de
la no disyunción en las mujeres mayores
•
EPIDEMIOLOGÍA
• Alrededor de 37 años.
• El riesgo se incrementa con la edad materna:
<0.1% por debajo de 30 años; entre 0.1% y 1%
a edades de 30-40 (0.2% a los 34 años, 0.5% a
los 38 años, 0.7% a los 39 años); >1% por
encima de los 40 años (5% a los 46 años, 15%
a los 50 años).
CROMOSOMA 21. GENES.
• 1. APP (proteína precursora de placa amiloide), localizada en
21q21 cuya mutación produce un tipo hereditario de la
enfermedad de Alzheimer.
2. DSCR1 (Down syndrome critical region protein
• 1) es una proteína cuyo gen está en 21q22 y se expresa
exclusivamente en cerebro y corazón sugiriendo una
influencia en retardo mental y propensión a enfermedades
cardiovasculares .
• 3. T1AMP1 (gen del mieloma del linfocito T1) produce
leucemia, que estaría ligado a la alta incidencia en el síndrome
de Down. Leucemias tipo ALL and AML son 10-20 veces más
comunes y leucemia megacariocítica aguda llega a 200 veces
la frecuencia normal, felizmente es temporal desapareciendo
en los primeros meses de vida.
CROMOSOMA 21: GENES.
• 6. SIM (Single-minded Drosophila homolog). Gen homólogo
de Drosophila, el mutante presenta problemas en "tests de
memoria".
• 7. COL18A1, COL6A1, COL6A2 (colágenos), expresados en
tejido óseo y conectivo; quizás asociados con características
faciales, corporales y está probada la actividad de COL6A1
yCOL6A2 en tejido cardiaco fetal en ratón. También se
demostró una propensión a problemas cardiacos asociados a
alelos de COL6A1 en pacientes Down.
8. CRYAA (Crystallin aA). Mutaciones producen catarata
familiar
CROMOSOMA 21: GENES.
• 9. IFNR1, IFNR2, IFNR3 (receptores de interferón), CPA1 (b integrina o
CD18) involucrados en la respuesta inmune, que puede ser asociado a la
alta propensión de infecciones en los pacientes Down.
• Esquema de cromosoma 21 con la posición relativa de los genes APP1,
SOD1, IFNR y CRYA1. Los cromosomas se dividen en bandas que contienen
genes específicos.
• El brazo corto se designa p y el brazo largo q. En el síndrome de Down ,
existe generalmente 3 cromosomas 21 en vez de 2, ocasionalmente hay
trisomía parcial que involucra solamente 21q21 y 21q22 indicando que
ésta es la región crítica para los síntomas.
GENES CROMOSOMA 21
• 4. SOD1 (sulfóxido dismutasa 1).
• Gen mutante en esclerosis lateral múltiple familiar.
• Ratones mutantes en SOD1 tienen lenguas engrosadas y
"envejecimiento prematuro" de articulaciones.
5. MNBH (Minibrain Drosophila). Homólogo encontrado en
una cepa mutante de mosca de fruta Drosophila melanogaster
que presenta un cerebro pequeño y problemas en "test de
aprendizaje".
Síndrome Dismórfico
• Microcefalia frecuente, cuello corto, occipucio
plano y braquicefalia;
• Cara con forma de luna;
• Puente nasal plano;
• Ventanas nasales antevertidas;
• Hipertelorismo (o pseudo-hipertelorismo);
• Epicanto (disminuye con la edad);
DISMORFISMO
• Fisuras palpebrales;
• Iris punteado (detectable en ojos azules).
• Macroglosia; glositis exfoliativa (lengua
geográfica); lengua escrotal en niñez tardía y
en madurez;
SINDROME DE DOWN.
• Fisuras palpebrales;
• Iris punteado (detectable en
ojos azules).
• Macroglosia; glositis
exfoliativa (lengua
geográfica); lengua escrotal
en niñez tardía y en
madurez
DISMORFISMO
• Boca abierta frecuentemente;
• Paladar muy arqueado y estrecho;
• Dientes malformados/ de aparición tardía
(anomalías en cuanto a número, agenesia de
los incisivos laterales...);
MANOS Y PIES
•
•
•
•
•
Cortos y anchos;
Braquimesofalangia del 2º y 5º dedo;
Clinodactilia del 5º dedo;
Pies planos;
Primer dedo separado de los otros por un
espacio con un pliegue.
TRANSLOCACION 21-14.
TRANSLOCACIÓN
ROBERTSONIANA
TRANSLOCACIÓN 14-21
TRISOMIA 18 O SINDROME DE
EDWARDS.
Síndrome de Edwards (Trisomía 18)
- incidencia: 1/6.000 nacimientos vivos
- características clínicas:
1. crecimiento prenatal deficiente
2. características faciales singulares
3. anomalía peculiar en las manos
4. enfermedad cardiaca congénita
5. hernia de diafragma
6. retraso mental severo- superviencia:
50% de mortalidad a 1 mes
10% vivos a 1 año
Síndrome de Patau (Trisomía 13)
- incidencia: 1/10.000
- características clínicas:
1. holoprosencefalia
2. labio o paladar leporino
3. microftalmia
4. polidactilia
5. aplasia del cutis- supervivencia:
similar a la de la trisomía 18
TRISOMÍA 13
TRISOMÍA 13
TRISOMIA 22.
• La trisomía 22 es un síndrome poco frecuente (se
observa en 1/30.000-1/50.000 nacidos vivos),
aunque se encuentra en el 6% de los especímenes
estudiados en los abortos espontáneos.
• Los sujetos vivos afectados de esta trisomía
presentan retraso mental grave (100%), anomalías
cardíacas (83%), anomalías renales (82%) o
anomalías genitales (89%
TRISOMIA 22.
• retraso mental más acusado que en el síndrome de Down
(100%), dismorfismo facial (paladar hendido en el 80% de los
casos), microcefalia, holoprosencefalia, ausencia de cuerpo
calloso, pliegue nucal marcado y anomalías cardíacas (83%),
siendo la más frecuente los defectos del tabique
interventricular, anomalías genitourinarias (89%) y digestivas
(las más frecuentes, atresia de ano y hernia diafragmática), así
como anomalías esqueléticas. Morrison et al describen un
caso de trisomía 22 en un feto de 37 semanas que
únicamente presentaba un RCI severo
SINDROME OJO DE GATO.
Anomalías en cromosomas sexuales
Consecuencias fenotípicas:
Malformaciones congénitas infrecuentes
Crecimiento - variable
Intelecto - comúnmente normal
` Infertilidad
Monosomía
Síndrome de Turner
- incidencia: 1/5.000 nacimientos femeninos vivos
(la mayoría de las concepciones se pierden
prenatalmente)
- características clínicas:
1. corta estatura
2. anomalías menores de cara y extremidades
3. linfedema (manos/pies al nacer; cuello webbed)
4. enfermedad cardiaca congénita (20%) - colapso de la
aorta
5. anomalías renales (50%)
6. disgénesis gonadal (ovarios en streak) - carencia de
caracteres sexuales secundarios; amenorrea; infertilidad
7. intelecto normal - dificultad en la percepción
espacial
etiología: 1. ~50% de los casos tienen genotipo
45,X
- no disyunción (lo más común -> pérdida del X
paterno)
2. 30-40% de los casos son mosaicos
- 45,X/46,XX lo más común
- 45,X/46,XY menos común (con riesgo de
gonadoblastoma)
3. 10-20% de los casos tienen una anomalía
estructural en X
- 46,X,i(Xq)
SINDROME DE TURNER.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
RCIU.
BAJATALLA.
INFATILISMO GENITAL.
AUSENCIA OVARIOS.
PTERIGION COLLI.
TORAX EN ESCUDO.
FSH Y LH ELEVADAS.
EDEMA PRETIBIAL.
ESTERILIDAD.
SINDROME DE KLINEFELTER.
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) incidencia: 1/1.000 nacimientos masculinos
vivos - características clínicas:
1. estatura alta
2. Habitus eunucoide.
3. ginecomastia (riesgo aumentado de
cáncer de mama)
4. atrofia testicular (carencia de caracteres
sexuales secundarios; infertilidad)
5. intelecto (~2/3 tienen dificultades de
aprendizaje)
etiología:
1. El cromosoma X extra es de origen
materno en la mayoría de los casos
(mayor incidencia con edad materna
avanzada)
2. 15% de mosaicismo
Adele Markham.
•
Adele Markham, de 31 años, se describe
como una "chica normal" que le gusta la
ropa y un día de espera para casarse.
•
Pero durante 28 años Adele era conocido
como Mateo y vivía como un hombre
hasta que un descubrimiento médico
sorprendente reveló su verdadera
identidad sexual.
Para Adele nació con un gen sexual extra y
aunque técnicamente masculina - y crecer
como un "niño" - que siempre había
dudas sobre quién era realmente.
•
Adele en Markham de 18 años (izquierda) y nueve (derecha) cuando fue llamado
Mateo. Ella fue diagnosticada con síndrome de Klinefelter sólo cuando ella tenía 28
AÑOS.
SINDROME XYY.
E
s
t
a
f
o
t
o
n
o
p
e
r
t
e
n
e
c
e
a
l
a
v
e
r
s
i
ó
n
o
r
i
g
i
n
a
l
d
e
D
i
n
u
l
o
s
y
H
o
r
w
i
i
n
c
i
d
e
n
Mujer 47,XXX –
incidencia: 1/1.000 nacimientos femeninos
vivos
- características clínicas:
1. pueden ser más altas que la media
2. la infertilidad es común, pero se conocen
casos con descendencia
3. intelecto: ~2/3 tienen dificultades de
aprendizaje
E
s
t
a
f
o
t
o
n
o
p
e
r
t
e
n
e
c
e
a
l
a
v
e
r
s
i
ó
n
o
r
i
g
i
n
a
l
d
e
D
i
n
u
l
o
s
y
H
o
r
w
i
incidencia: 1/1.000 nacimientos masculinos
vivos
- características clínicas:
1. pueden ser más altos que la media
2. fertilidad normal
3. intelecto: ligera reducción en el CI
4. los problemas de comportamiento pueden ser
más frecuentes- etiología: No es resultado de
no disyunción materna, y por lo tanto no
aumenta su incidencia con edad materna
avanzada
SINDROME X FRAGIL.
• El síndrome X frágil
constituye la mayor causa
genética heredable de
retraso mental. Se trata de
una mutación dinámica y se
debe al incremento del
número de tripletes CGG en
el exón 1 del gen FMR1,
localizado en xq27.3, y a la
hipermetilación de la región
genómica
3. Polisomía en cromosomas sexuales (es
decir, 49,XXXXX)
- a mayor número de cromosomas
sexuales, aumenta la incidencia de retraso
mental y anomalías físicas
Citogenética Molecular (continuación) G.
Anomalías cromosómicas estructurales 1.
Equilibradas
- la reorganización no produce pérdida ni
ganancia de material cromosómico
- normalmente no hay efecto fenotípico
(aunque es posible que el punto de ruptura
interrumpa un gen)
- riesgo de gametos desequilibrados
P.ej.: Inversiones
Translocaciones (recíproca y de Robertson)
2. Desequilibradas
- la reorganización provoca una pérdida o
una ganancia de material cromosómico
- normalmente hay efectos fenotípicos
severos
P.ej.: Deleciones
Duplicaciones
Translocaciones
- intercambio de material genético entre
cromosomas no homólogos
- incidencia: 1/500 individuos
Translocaciones recíprocas
• Animación que muestra las consecuencias
meióticas de una translocación equilibrada• ruptura de cromosomas no homólogos con
intercambio recíproco de material cromosómico
(los cromosomas resultantes se denominan
cromosomas derivados) - el portador de una
translocación recíproca es por lo común
fenotípicamente normal
• - riesgo de gametos desequilibrados y fenotipo
anormal en la descendencia
Translocaciones de Robertson

Animación que muestra las consecuencias meióticas de
una translocación de Robertson (que, en este caso,
implica al cromosoma 21 y conduce a un síndrome de
Down)
• - los brazos largos de dos cromosomas
acrocéntricos se funden por los centrómeros, con
pérdida de ambos brazos cortos - restringida a los
cromosomas 13,14,15, 21 y 22
• - habitualmente el fenotipo es normal porque los
brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos
contienen copias redundantes de los genes de
RNA ribosómico (material genético no esencial)
• - riesgo de fenotipo anormal en la descendencia
• 4. Inversiones
• - resultado de dos rupturas en un cromosoma,
seguidas de reinserción del fragmento en su sitio
original pero en orden inverso
• - incidencia: 1/1.000 individuos
• - el portador de la inversión es por lo común
fenotípicamente normal
• - descendencia con riesgo de deleciones o
duplicaciones cromosómicas y fenotipo anormal
• Pericéntrica = la inversión incluye el centrómero
Animación que muestra las consecuencias
meióticas de una inversión perincentromérica
Paracéntrica = la inversión no implica al
centrómero
5.
Deleciones
- causadas por la ruptura en un
cromosoma con pérdida subsiguiente de
material genético
- conduce a un fenotipo anormal (se
pierden uno o varios genes)
Terminal = ruptura única que conduce a la
pérdida de un extremo del cromosoma
Deleción Terminal (p)
Intersticial = tienen lugar dos cortes que conducen a
la pérdida del material genético entre ambos
Síndrome del maullido (Cri-duchat) (5p-)
• - incidencia: 1/50.000 nacimientos vivos
• - características clínicas:
• 1. llanto infantil que recuerda a un gato
2. crecimiento deficiente
3. microcefalia
4. apariencia facial peculiar
5. retraso mental profundo
• etiología: 1. de novo (85-90%)
2. descendiente de un portador de translocación
(10-15%)
SINDROME CRI DU CHAT.
Síndrome de Wolf-Hirschorn
(4p-)
• incidencia: 1/50.000 nacimientos vivos
• - características clínicas:
• 1. microcefalia
2. asimetría craneal
3. apariencia facial peculiar
4. enfermedad cardiaca congénita
5. retraso mental• etiología: 1. de novo (85-90%)
2. descendiente de un portador de translocación (1015%)
Síndromes de Microdeleción
• Síndrome Velocardiofacial (Síndrome
CATCH22/DiGeorge) (del22q11.2)
• - incidencia: 1/10.000-1/20.000 nacimientos vivos
• - características clínicas:
• 1. velo: paladar leporino submucoso/abierto
(submucous/overt cleft palate)
2. cardio: defecto cardiaco conotroncal
3. facial: apariencia facial peculiar
4. problemas de aprendizaje / enfermedad
psiquiátrica- etiología: deleción 22q11.2 en el 7590% de los casos
Síndrome de Prader-Willi
(del15q11-q13)
• - incidencia: 1/15.000 nacimientos vivos
• - características clínicas:
• 1. hipotonía, alimentación pobre y falta de desarrollo en la
infancia
2. obesidad en la infancia temprana
3. hiperfagia
4. características faciales singulares
5. hipogonadismo
6. retraso mental / problemas de comportamiento- etiología:
1. microdeleción de 15q11-q13 paterno (~75% de los casos)
2. disomía uniparental materna (20-25% de los casos)
7. Duplicaciones
• duplicación de material
genético
• - conduce a fenotipo
anormal
• - etiología:
• 1. de novo - resultado de
entrecruzamiento
desigual durante la
meiosis
2. tiene lugar en la
descendencia de
portadores de
translocación
8. Cromosomas anulares
• se originan por la
pérdida de material
genético de amos
extremos del
cromosoma, con fusión
de ambos extremos inestable durante la
mitosis y se puede
perder
9. Inserciones
• Inserción de un
segmento de DNA un
cromosoma no
homologo.