JKTP_kap-4.-Procesy-ve-farmaceutické

download report

Transcript JKTP_kap-4.-Procesy-ve-farmaceutické

4. Procesy ve farmaceutických výrobách

JIŠTĚNÍ KVALITY TECHNOLOGICKÝCH PROCESŮ

JKTP 2014 pd

OBSAH

     Procesy ve farmaceutických výrobách Základy výrob lékových forem Procesy a zařízení PLF Ukázky zařízení Témata a otázky

JKTP 2014 pd

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH

   Jak chápat obecně pojem proces. Proces změně objektu.

je sled událostí, operací, činností… vedoucí k jednomu nebo více stupňům opracování materiálu obecněji změny stavu objektu nebo lépe vedoucí k cílené (např. smíchání surovin; destilace; přenos materiálu z místa A na místo B; vylepšení kvality vody; vyčištění prostoru……).

Komplexní pohled je třeba zdůraznit tím, že jde o procesy, které jsou součástí technologie výroby léků a léčivých látek a to zejména vazby procesů se zařízeními, prostředím, řízením...

Podívejme se např. na práci lékárníka, když roztírá v misce pomocí tloučku (dezintegruje ) účinnou látku a smíchává ji (homogenizuje) s ostatními ingrediencemi ( plnidly, rozvolňovadly apod.) a následně tuto směs rozděluje – dávkuje do kapsle .. ( dávkuje, plní, lisuje, tabletuje ) na dávky pro použití- aplikaci. Jde o navazující procesy vedoucí k cílenému výsledku.

JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH    Řada procesů – jednotkových procesů- které jsou předmětem Chemického inženýrství jsou ve farmaceutické výrobě aplikované ve vlastní výrobě.

Jde vedle navažování o granulace, rozpouštění, sušení, mletí, homogenizace atd. Tyto procesy se často zařazují do oblasti Farmaceutického inženýrství.

Výrobní technologii (tedy soubor navazujících procesů) a soubor zařízení je nutné mít pod kontrolou

JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH  Výrobní procesy probíhají na zařízeních. Procesy mění materiál - jeho vzhled a vlastnosti.

Procesy a jeho jednotlivé fáze tedy přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu jednotlivých stupňů meziproduktu až po výsledný produkt.

Správně nastavené jednotlivé / postupné procesy resp. jeho fáze určují tedy kvalitu , ale rovněž i další nedílné součásti výrobních dějů.

 Vezmeme si příklad jednoho technologického stupně / procesu: Homogenizace (míchání ) směsi pevných (sypkých) látek. Vlastní proces proběhne bez problémů, pokud je k dispozici správné zařízení , správné jednotlivé složky směsi ( kvalitativně a kvantitativně ) ), rychlost procesu, efektivitu……Jeho fáze je např.

, jednotlivé součásti směsi jsou připraveny …atd. Vliv na kvalitu ( homogenitu směsi nasypání správného ( parametricky popsaného) frekvencí otáčení .

materiálu do kvalifikovaného homogenizačního zařízení, které je parametricky popsané např.

JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH    Každá fáze, která je součástí nastavena tak, aby parametricky řídit.

procesního stupně má být celý proces bylo možno To znamená, že každá operace musí být definována vstupními parametry materiálu a procesními parametry.

Pokud nejsou vstupní parametrické hodnoty dostatečně dobře stanovené a prověřené procesu.

, je veškerá snaha řízení procesu neúspěšná a dochází k nereprodukovatelnosti Stejně tak musí být (parametrů) procesu nastaveny hodnoty veličin správně a odpovídající skutečnosti (metrologické ověření) .

JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH   Výrobní procesy vyžadují souhru mnoha prvků. Když vyloučíme ekonomické a této fázi výkladu je to nezbytné: bezpečnostní, ochranu pracovníka a okolí, tak nám zůstávají technologické prvky. Nechceme, abyste se však ve svém pohledu na výrobní procesy úzce soustředili jen na následující, ale v Prvky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit procesy výrobní technologie – výrobu :     Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )

JKTP 2014 pd

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH

Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )

JKTP 2014 pd

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH MATERIÁLY

 Suroviny:  Účinné látky ( API Active Pharmaceutical Ingredients )    Pomocné látky ( např.: Plniva (mléčný cukr, škrob ); Rozvolňovadla (škrob a deriváty škrobu, NaHCO 3 );Pojiva (mikrokrystalická celulóza) ; Vlhčiva používaná při vlhké granulaci ( želatina , škrobové deriváty);Kluzné látky ( mastek, stearan hořečnatý ); media – utility; ..barviva; vonné látky – aromáty….atd. ) Obalové materiály ( např.: hliníkové a plastové folie; skládačky, letáky, etikety, kolky, lahvičky, ampule, tuby, kelímky ….) Technické prostředky jsou další materiály používané pro výrobu konečného produktu a mezi ně patří materiály např. pro dávkování, označování , tisky apod.

 :

JKTP 2014 pd

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH ZAŘÍZENÍ

     Pojmem zařízení se míní veškeré instalované a mobilní výrobní zařízení spolu s pomocnými zařízeními Výrobní zařízení ( od vah, např. k homogenizátorům až po adjustační linky ….).

Kontrolní zařízení ( pro průběžnou kontrolu procesů, monitorování operací a hodnot parametrů) , laboratorní zařízení ( měřící a pomocná vybavení) Transportní zařízení ( vozíky, transportéry…) Skladovací zařízení ( regálová vybavení, chladící jednotky…)

JKTP 2014 pd

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH PROSTORY

    Kvalitu produktu ovlivní prostředí ve kterém je materiál opracováván resp. krátkodobě nebo dlouhodobě uložen.

Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska nedílnou součástí výrobních procesů Je to vše co obklopuje a vně chrání opracovávaný materiál a personál.

Není to tedy jenom čistý prostoru, ale rovněž vzduch proudící do pracovního kvalita místností , jejich stropů, stěn, podlah, dveří a rovněž jejich údržba mezi níž patří i úklid , mytí, desinfekce….a způsob pohybu lidí a toku materiálů

JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH ŘÍDÍCÍ PRVKY  Na kvalitu produktu má vliv způsob provádění procesu:   Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými výhodami i nevýhodami .

Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou činnost ale rovněž zastávají úlohu kontrolní . Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně.

 Proces je ovlivňován ( řízen ) zpravidla souhrou člověka a automatu   Optimální je dobře vymyšlený a odladěný řídící sw ( samostatná přednáška ) Optimální je dobře  proškolený pracovník Tady si povšimněme důležitého prvku ( tedy rovněž parametru procesu ) a to kvalifikace ( proškolení, výcvik) pracovníků . Tento prvek je v rámci SVP významnou součástí jištění jakosti

JKTP 2014 pd PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH ÚLOHA OPERAČNÍHO LISTU Každý proces a jeho fáze jsou jak už bylo uvedeno součástí operačního listu celek; často se označuje pojmem ( tento název není závazný, jedná se o podrobný protokol sledující výrobní proces jako výrobní záznam, záznam o výrobě…, manufacturing record ) a jsou zde závazné hodnoty parametrů uvedeny    Materiálu (vstupní parametry surovin) Zařízení ( druh zařízení, objem nádoby, druh míchadla ) Technologie výroby ( velikost vsádky, doba míchání, frekvence otáčení míchadla, teplota procesu apod. )

JKTP 2014 pd

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH VÝROBNÍ ŠARŽOVÁ DOKUMENTACE

 Tok materiálu konečné výrobou je sledován zaznamenáván do operačního listu a je součástí výrobní šaržové dokumentace a , která obsahuje informace a doklady o:     přípravě výroby produktu – Výrobní příkaz navažování materiálů – Výdejky a doklady o navažování procesech opracování materiálu ( množství ) o změnách a odchylkách Výrobní šaržová dokumentace je tedy dokonalým přehledem o pohybu a zpracování materiálu a všech stupňů meziproduktů.

JKTP 2014 pd

ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM

 Základy výrob lékových forem  Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata )

JKTP 2014 pd

ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM

ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM 

Gastrointestinální léky

 Léky aplikované do zažívacího traktu  Tuhé léky pro perorální užití (hrubé disperzní systémy tuhé fáze ve fázi plynné )  prášky a granuláty   želatinové tobolky tablety  PLF ( SDF Solid dosage forms )  Kapalné léky pro perorální užití  roztoky ,emulze, suspenze ve formě kapek, sirupů, kloktadel ad.

 TLF nebo PTLF ( LDF , SSDF )

JKTP 2014 pd

PEVNÉ LÉKOVÉ FORMY

 Tablety  Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování )  Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod.

JKTP 2014 pd

PEVNÉ LÉKOVÉ FORMY

 Želatinové tobolky  s pevným, obsahem kapalným nebo pastovitým  Tvrdé tobolky  Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální.

 Měkké tobolky  Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva.

Podávají se rektálně nebo orálně.

Navažování Tabletování Schéma výroby tablet JKTP 2014 pd Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Obdukce Adjustace

JKTP 2014 pd

ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM

ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM  

Parenterální léky

léky aplikované vpichem  Injekce, infúze  Tekuté lékové formy sterilní  TLF ( LDF Liquid dosage forms )

JKTP 2014 pd

TEKUTÉ LÉKOVÉ FORMY STERILNÍ

 Injekce ( sterilní roztoky, emulze, suspenze )  Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v )  Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy  Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )

Navažování Rozplňování Schéma výroby injekcí JKTP 2014 pd Rozpouštění Roztok Suspendace Sterilizace Filtrace Injekce Adjustace

JKTP 2014 pd

ZÁKLADY VÝROB LÉKOVÝCH FOREM

ROZDĚLENÍ LÉKOVÝCH FOREM  

Topické léky

Léky aplikovatelné povrchově  Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy  Polotuhé lékové formy nesterilní i sterilní  PTLF ( SSDF Semi-solid dosage forms )

JKTP 2014 pd

POLOTUHÉ LÉKOVÉ FORMY

  Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky neboli na určitém místě povrchu organismu Formy jsou založeny na aplikacích     Mastí Gelů Pěn Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o),  Suspenzí Ve formě :    balených mastí a krémů a gelů tekutých suspenzí čípků

Navažování JKTP 2014 pd Schéma výroby topických léků Směšování (Sterilizace) Homogenizace Suspendace Emulgace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace

JKTP 2014 pd PROCESY A ZAŘÍZENÍ PLF  V dalším výkladu se více zmíníme o některých procesech a zařízeních pro výrobu PLF   Seznámíme s výrobními procesy pro výrobu pevných lékových forem, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického inženýrství.

 Odkazujeme se na J.Hanika Farmaceutické inženýrství Partikulární látky a 4. Pevné lékové formy) kap.3.

Specifická zařízení,budou stručně popsána.

JKTP 2014 pd NAVAŽOVÁNÍ  Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem . Je nutné vnímat ho jednak  z p ohledu tokového materiálový pohyb), , tedy materiálového (tok materiálu – vstup materiálu , logistický pohled,  a z pohledu technologického druh, množství ).

procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, (o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky)

NAVAŽOVACÍ BOX

JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd

TRANSPORT SUDŮ V NAVAŽOVNĚ

JKTP 2014 pd

NAVAŽOVACÍ ZKOUŠKY TRÉNINK

JKTP 2014 pd PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE  Granulace  Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější plnícími.

distribuce částic.

Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a  Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace

JKTP 2014 pd PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE  Mokrá granulace  Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou.

Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod.) .

 Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárůstu příkonu míchadla  Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč. teploty a rychlosti dávkování

GRANULAČNÍ ZAŘÍZENÍ

JKTP 2014 pd

GRANULÁTOR

JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd PROCESY GRANULACE, SMĚŠOVÁNÍ A HOMOGENIZACE  Suchá granulace  Granulace např. lisováním, briketováním  Bez použití vlhčiva  Vhodná pro látky citlivé na vlhkost  Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnost látky Zařízení : válcové kompaktory

COMPACTOR

 Schéma kompaktace prášků JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd

SUŠENÍ

 Vlhkost materiálu  Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost  Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace  Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch  Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí

JKTP 2014 pd

SUŠENÍ A SUŠÍCÍ ZAŘÍZENÍ

    Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové ) Konvekční (fluidní, rozprašovací) Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace (přestup tepla konvekcí a difuzí)     Teplota materiálu Teplota výstupního vzduchu Průtok vzduchu Teplota vlhkého teploměru

SUŠÁRNA FLUIDNÍ

JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd

SÍTA A SÍTOVÁNÍ

     Velikost částic – definice dle Lékopisu dále - viz Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid) Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová, kuželová Nehybná ( prosévání proudem vzduchu ) Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace )

JKTP 2014 pd

SÍTOVACÍ ZAŘÍZENÍ VÁLCOVÉ S VRATNÝM POSUNEM

JKTP 2014 pd

MLÝNY A MLETÍ

 Kolíkový mlýn  Kulový mlýn  Fluidní mikromlýn  Mletí hrubé, jemné, velmi jemné

KOLÍKOVÝ MLÝN

 Příklad JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd

HOMOGENIZACE

 Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy.

 Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace.

JKTP 2014 pd

HOMOGENIZACE

       Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu - dostatečný prostor Vliv vlastností míseného materiálu Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace Stupeň promísení Segregace částic ( velikost, elektrostatické síly, proudění vzduchu ) měrná Velikost částic a granulometrické složení směsi hustota, Sypná hustota a setřesná hustota

JKTP 2014 pd

HOMOGENIZAČNÍ ZAŘÍZENÍ

 Mísící krychle  Dvojkužel, V mísič, válcový mísič  Hruška ( rotační homogenizátor )  Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích  Vertikální homogenizátory

JKTP 2014 pd

HOMOGENIZAČNÍ ZAŘÍZENÍ

 Převzato z článku „MÍSENÍ ZRNITÝCH LÁTEK“ CVUT Tomáš Jirout  Bubnové mísiče

KONTEJNER 500 L

JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd

TABLETOVÁNÍ

( viz též J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky )  Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp.

stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu.

  Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny) Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny

JKTP 2014 pd

TABLETOVÁNÍ

 Matrice a razidla , plnící botka  Tabletovací zařízení  Excentrické lisovací stroje  Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu  Fáze lisování:  Naplnění matrice  Lisování  Vysunutí hotové tablety

TABLETOVACÍ ZAŘÍZENÍ

JKTP 2014 pd

JKTP 2014 pd

POTAHOVÁNÍ

 Ochrana tablety  Retardace  Potahování : cukerné a necukerné  Cukerné dražování  Potahování filmotvornými látkami (eudragity (např. metakrylátové kopolymery); deriváty celulózy;….)…………………

COATER

JKTP 2014 pd

COATER

JKTP 2014 pd

TÉMATA A OTÁZKY

UVAŽUJTE PRAKTICKY ! JKTP 2014 pd  Vyberte si nějakou běžnou činnost a popište které procesy a nástroje + zařízení se uplatní při této činnosti ; které parametry považujete za kritické

TÉMATA A OTÁZKY

UVAŽUJTE PRAKTICKY ! JKTP 2014 pd  Výroba potahovaných tablet : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické

Navažování Tabletování Schéma výroby tablet JKTP 2014 pd Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Obdukce Adjustace

TÉMATA A OTÁZKY

UVAŽUJTE PRAKTICKY ! JKTP 2014 pd  Výroba emulzní masti : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické

Navažování JKTP 2014 pd Schéma výroby topických léků Směšování (Sterilizace) Homogenizace Suspendace Emulgace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace