Lékové formy

Pomůcky část 3

Topica

Dílčí část Úvod a rozdělení

9.1. Topica – úvod a rozdělení

• Důležité je zde místo podání.

• Můžeme je dělit i dle fyzikálních paramterů.

9.1.1. Úvod

• Topické přípravky se aplikují na povrch organismu. Většinou mají lokální účinek, ale mohou být i systémové.

• Topical = místní.

• Povrchem se rozumí kůže, ale i sliznice.

• Když se očekává jen místní účinek, někdy takové léky označujeme jako externa (externus = vnější).

Úvod

• Podání na kůži léku s místním účinkem je vesměs bezproblémové, na sliznice často také. Jen je třeba sledovat, jak je ošetřovaný povrch poškozen (otázka přidání protimikrobní látky).

• Při aplikaci na některé sliznice, zejména dolních cest dýchacích, je třeba překonávat obranné reakce organismu.

Úvod

• Při podání topického léku, ale s požadavkem systémového účinku, je prakticky vždy potřebné překonávat bariéry a obranné reakce organismu. Léčivá látka totiž musí projít do krevního řečiště.

• Na kůži je hlavní zábranou resorbce léčiva horní zrohovatělá vrstva (stratum corneum).

Úvod

• Při vhodné fomulaci léčivého přípravku se dostávají přes stratum coreneum do krevního řečiště běžná chemická léčiva, ale makromolekulární zatím ne. • Při požadavku systémového účinku se přes některé sliznice podařilo dostat již i hormony.

9.1.2. Rozdělení topických přípravků

• Můžeme je dělit podle místa podání, podle fyzikálních parametrů a dle typu lékové formy.

• Podle místa podání – máme přípravky určené na kůži, do dýchacích cest, přípravky oční, ušní, rektální, uretrální, vaginální. Zvláště pak jsou přípravky veterinární – kožní, do strukového kanálu krav apod.

Rozdělení topických přípravků

• Při dělení podle fyzikálních parametrů vychází se obvykle z vehikula – nosiče v lékové formě. Ale je nutné předesílat na které místo bude přípravek aplikován, protože tím se určuje i jeho jakost (např. je velký rozdíl mezi kapalinou podávanou na kůži a nebo do oka).

• Aerodisperze (inhalace, sprej na kůži, do ucha, do nosu, pěna na kůži a vaginální pěna).

Rozdělení topických přípravků

• Kapalné léky (roztoky, emulze, suspen-ze) – na kůži, do nosu, očí, uší, rektální roztoky a suspenze, vaginální roztoky, suspenze a emulze.

• Polotuhé léky (masti, gely, krémy, pasty) – na kůži, do nosu, ucha, oka, rektální a vaginální.

Rozdělení topických přípravků

• Tuhé léky – zásypy na kůži, do ucha, do nosu. Patří sem i rektální a vaginální tablety a tobolky, čípky, globule a uretrální tyčinky.

• Zvláštní skupinu tvoří transdermální náplasti.

• V přednášce budeme postupovat jen částečně dle učebnice . • Liquida cutanea, Topica solida, Emplastra transcutanea.

• Topica semisolida.

• Inhalanda a Nasalia.

• Ocularia, Auricularia.

• Rectalia, Vaginalia, • Máme ovšem i další typy přípravků, např. léčivé náplasti nebo léčivy impregnované obvazy a tampony.

Topické přípravky

Dílčí část – 9.2. KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY K APLIKACI NA KŮŽI

9.2. KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY 9.2.1. Definice a rozdělení

• Kožní tekutiny (liquida cutanea) jsou tekuté přípravky určené k místnímu účinku nebo transdermálnímu přenosu léčivých látek.

• Aplikují se na kůži (včetně kůže hlavy a vlasů) nebo nehty.

• Obsahují jednu nebo více léčivých látek a pomocné látky jako jsou protimikrobní látky, stabilizátory, emulgátory, regulátory viskozity.

• Jsou to roztoky, emulze, suspenze, léčivé aerodisperze a pěny.

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• U emulzí se mohou oddělovat fáze, které se protřepáním snadno zhomogenizují. Suspenze mohou obsahovat sediment, který lze snadno roztřepat.

• Liquida cutanea na rány a vážně poškozenou kůži musí být sterilní.

• Je zde více skupin přípravků.

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Mazání (linimenta)- kapalné až gelové (tají při teplotě těla!) tekutiny s derivačním účinkem. Natírají se na pokožku nebo vtírají do ní při reflexní terapii. • Obsahují tuky, mastné a éterické oleje, mádla atd. Příklad – Opodeldok = Linimentum saponato caphoratum. Jiné – na spáleniny Linimentum calcis (emulze lněného oleje s Camýdlem).

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Omývadla (lotiones) – kapalné suspenze s obsahem až 20% tuhé fáze. Vehikulem je voda ve směsi s ethanolem, glycerolem nebo propylenglykolem. Mohou být i systémy emulzní. V kosmetice pleťová mléka.

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Tekuté zásypy jsou koncentrované tixotropní suspenze. Obsah tuhé fáze až 50%. Vehikulum voda ve směsi s glycerolem, propylenglykolem nebo ethanolem. Na stabilizaci se hodí tixotropní bentonitová suspenze (magma bentoniti – 5% bentonitu ve vodě s přísadou kys.peroctové). Zinci oxidi suspensio – směs stejných dílů ZnO 2 , glycerolu 85% a magmabentoniti.

• Účinek vysušující (Suspensiones siccantes), nebo s přísadou mentholu chladivý účinek.

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Šampony (Saponata medicinalia) – přípravek určený na vlasy a následné omytí. Obvykle s vodou pění. Mohou být roztokem, emulzí, suspenzí, případně i polotuhé. Obsahují povrchově aktivní látky.

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Léčivá mýdla (sapones medicati) – soli jednomocných kovů s vyššími alifatickými kyselinami. Obsahují léčivé látky, nebo jsou součástí jiných lékových forem (např. čípků – již Galenos je znal).

• Mýdla patří do skupiny asociačních koloidů – ve vyšší koncentraci tvoří micely, které jsou schopné rozpouštět hydrofobní látky ( jsou solubilizátory). Ve vhodné koncentraci a směsi s další látkou tvoří gely (např. glycerolové čípky).

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Mýdlový líh (spiritus saponatus) a líh s draselným mýdlem (spiritus saponis calini) – roztoky mýdel v lihu s přísadou levandulové silice. • Použití mýdlových lihů– dezinfekce, detergence v dermatologii i jako kluzné látky v antirevmatických mazáních. • Kapaliny obsahují i dermální spreje a kožní pěny.

KAPALNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Definice a rozdělení

• Liquida cutanea ad usum veterinarium – Tekutiny pro kožní podání k veterinárnímu použití.

Jsou popsány v lékopisu. Patří sem: kožní pěny, koupelové koncentráty, přípravky pro nalévání na hřbet –pour-on, šampóny, přípravky na kůži – spot-on, -spreje, namáčecí koupele struků a spreje na struky, omývadla na mléčnou žlázu.

Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Koupelové koncentráty (Concentrata pro balneo) – předléky - přípravky s LL ve formě vodou smáčivých prášků, past, roztoků nebo suspenzí. Z přípravku se udělá zředěný roztok, suspenze nebo emulze. Zředěný přípravek slouží ke koupeli zvířat.

• Přípravky pro nalévání na hřbet – pour-on (Infusiones dorsales). Nalévají se po délce hřbetu zvířete (více než 5 ml). Slouží k prevenci nebo léčbě ektoparazitálního nebo endoparazitálního zamoření zvířete.

Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Přípravky na kůži – spot-on (Praeparata cutanea). Opět k prevenci nebo léčbě ektoparazitálního nebo endoparazitálního zamoření zvířete. Podávají se v množství pod 10 ml na malou plochu na hlavě nebo hřbetě zvířete.

Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Namáčecí koupele struků (Balnea maceratoria mammilarum). Dezinfekční přípravky – roztoky k namáčení struků před dojením (i po dojení). Často jako koncentrované předléky. Obsahují i změkčovadla, látky zjemňující kůže a zlepšující hojení lézí v nichž se usazují bakterie.

• Spreje na struky (Aerodispersiones pro mammilis) – podobné přípravky jako namáčecí koupele.

Liquida cutanea ad usum veterinarium

• Omývadla na mléčnou žlázu (lotiones pro gladula mammaria). Obvykle koncentrované předléky s dezinfekčními účinky – po zředění se roztokem omývají a čistí vemena a struky od špíny před aplikací namáčecích koupelí nebo sprejů na struky.

9.2.2. Vlastnosti kožních tekutin roztoky

• Roztoky vodné nebo olejové. • Vehikulum vodné, vodně-ethanolové, nebo směs vody s jinými vodorozpustnými kapalinami (izopropanol, aceton).

• Olejové roztoky - vehikulum jsou oleje rostlinné, tekutý parafin, kapalné estery glycerolu a kapalné vosky.

9.2.3. Vlastnosti kožních tekutin emulze

• Emulzní systémy – barevnost – bezbarvé, bílé nebo jinak barevné.

• Průzračnost - průsvitné, opalizující, průsvitné až neprůhledné kapaliny a to podle koncentrace a velikosti kapek vnitřní fáze a indexu lomu obou fází.

Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Stálost (vhodný emulgátor a poměr obou fází). Typ emulze určuje rozpustnost emulgátoru. Bancroftovo pravidlo – vnější spojitou fází bude kapalina v níž je emulgátor lépe rozpustný. Vnitřní fází obvykle fáze přítomná v menším množství. • Několik pojmů: Krémovatění, agregace, koalescence, inverze fází.

Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Krémovatění – nemění se velikost kapek ale jen se kapky vydělují (a klesají na dno nebo stoupají k hladině). Krémovatění se bráníme změnou obsahu emulgátora, nebo nalezením vhodnějšího, změnou hustoty vnitřní fáze, zmenšením velikosti kapek (vnitřní fáze) a zvýšením viskozity vnější fáze.

Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Agregace – Kapky se vydělují, nemění velikost, ale vzájemně se na sebe lepí nebo tvoří řetězce. Bráníme se agregaci obvykle zvýšením koncentrace emulgátoru.

Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Koalescence – spojování kapek dispergované fáze. Často následuje po krémovatění. Tedy první je zabránit krémovatění. Za druhé se zvyšuje tloušťka a pružnost vrstvy tenzidu na rozhraní fází.

• Gibbsův a Marangoniho efekt = lokální fluktuace tenzidového filmu. To vyvolá koalescenci. Obrana – směs tenzidů, ochrana rozhraní fází tekutými krystaly, použití makromolekulárních tenzidů (adsorbují se nevratně na fázové rozhraní).

Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Inverze fází (výměna vnější a vnitřní fáze). Důvody: příliš vysoké množství vnitřní fáze, špatný tenzid, vysoká teplota.

• PIT – phase-inversion-temperature. Požaduje se alespoň 70-80°C. Zvyšuje se vhodným emulgátorem a jeho koncentrací, přidáním vhodných pomocných látek. PIT ovlivňuje i míchání tenzidů (směs s vysokým a nízkým číslem HLB), poměr o-v fází.

Vlastnosti kožních tekutin- emulze

• Ostwaldovo stárnutí emulzí – hnací sílou je rozdílná rozpustnost malých a velkých kapek.

• Pro kvalitu emulze je rozhodující výběr emulgátoru!!!! Sledujeme požadovaný emulzní typ, polaritu olejové fáze a požadovanou viskozitu emulze.

• Emulzi narušují též elektrolyty, odstřeďování, elektrické pole a acidita látek.

9.2.4. Vlastnosti kožních tekutin suspenze

• Suspenzní systémy – neflokulované,flokulované a flotující.

• Neflokulované – kapalina dobře smáčí tuhou fázi a solvatační obal brání shlukování do vloček – flokul. Sediment bývá těžce roztřepatelný.

• Flokulovaná suspenze – vločkovité agregáty prostoupené kapalnou fází. Sediment objemný, ale dobře roztřepatelný.

Vlastnosti kožních tekutin suspenze

• Flotace částic – částice nadlehčované nevytěsněným vzduchem plavou k povrchu. • Hlavní projev nestálosti – sedimentace. Teorie – Stokesův zákon => stabilizace zmenšením velikost suspendovaných částic a zvýšením viskozity kapalné fáze.

Vlastnosti kožních tekutin suspenze

• Hlavní projev nestálosti – sedimentace. Teorie – Stokesův zákon => stabilizace zmenšením velikost i suspen dovaných částic a zvýšením viskozity kapalné fáze.

• v=rychlost sedimentace částice o poloměru r a hustotě ρ. Hustota vehikula je ρ o a η jeho viskozita.

v

 2 (    9 

o

)

r

2

g

9.2.5. Vlastnosti kožních tekutin aerodisperze

• Aerodisperze (obecně) = disperze kapaliny nebo tuhé látky v plynu. Může se tvořit z tlakových balení, nebo různými zařízeními.

• Kapalina se dá do rozprašovače (účinek stlačených plynů, ultrazvuk apod.). Vznikají mlhy, které jsou aplikovány na místo účinku.

Kožní aerodisperze

• Aerodisperze (kožních tekutin) z tlakových balení jsou kapaliny v plynu s částicemi rozměrů molekulových až hrubé disperze (nad 5 µm) k ošetření zdravé, poraněné, nebo patologicky změněné kůže, sliznice a obnažených tkání.

• Aerosoly – částice rozměrů koloidních.

• Spreje – hrubé disperze.

Kožní aerodisperze

• Kožní aerodisperze v tlakovém balení byly vyvinuty padesátých létech 20. století na základě požadavků US Army – insekticida pro vojska v Asii. Dnes se používají pro více farmakologických skupin LL.

Kožní aerodisperze

• Na dalších obrázcích je tlaková nádobka s náplní a ventil tlakové nádobky v dávkovacím provedení. Ovšem u kožních aerodisperzí se často používá kontinuální ventil (dokud je stisknutý, vychází aerodisperze).

Kožní aerodisperze

• Tlakovka – prázdná tlaková nádoba se všemi funkčními prvky.

• Jádro – obvykle roztok nebo směs léčiv a pomocných látek.

• Propelent – hnací plyn, může být v tlakovce v kapalném stavu.

• Náplň tlakovky –jádro s propelentem.

Kožní aerodisperze

• V jádru aerodisperze bývají některé specifické pomocné látky, jako jsou přísady filmotvorné, podporující přilnavost na kůži a rozprostíratelnost, změkčovadla, zvláčňovadla, čichová korigencia apod.

• Propelent – hnací plyn (viz pomocné látky).

9.2.6. Kožní pěny

• Léčivé pěny (Spumae medicatae) – velké množství plynu dispergované ve vodní fázi. Obsahují i povrchově aktivní látky.

• Kulová pěna – podle tvaru bublin. Důležitá viskozita disperzního prostředí.

• Polyedrická pěna – filmy kapalin jsou tak tenké, že tvoří polyedrické tvary.

Kožní pěny

• Destrukce pěny – koalescence bublin pěny, drenážování kapaliny a praskání filmů.

• Pěny se získávají z kapalných směsí při výstupu z tlakové nádoby.

• Pěny na vážně poškozenou kůži nebo na větší otevřené rány jsou sterilní.

• Tvorba pěny dispergací nebo kondenzací.

9.2.7. Výroba kapalných kožních přípravků

• Výroba roztoků – klasické operace rozpouštění, míchání a homogenizace v kotlích (duplikátorech), filtrace, plnění.

• Výroba emulzí. Kontinentální metoda pro typ o/v – emulgátor do olejové fáze, přidat trochu vodné fáze – mícháním jádro emulze a pak další přidávání vodné fáze. Anglická metoda – pro oba typy emulze – emulgátor se dá do vnější fáze a pak se postupně přidává fáze vnitřní.

Výroba kapalných kožních přípravků

• Průmyslově se příprava a sterilizace vodní i olejové fáze dělá v duplikátorech. Přidá se emulgátor. Složky emulze se po filtraci přivádějí do homogenizátorů.

• V malém se emulze připravují v rychloběžných míchačkách a velikost dispergovaných kapek se upravuje v tlakových homogenizátorech.

Výroba kapalných kožních přípravků

• Výroba suspenzí. V lékárně třenka stěrkou, případně tříštivý mlýnek – tedy dispergací. Suspenze se může připravit i krystalizací léčivé látky z molekulové nebo iontové disperze.

• V průmyslu – disperzní prostředí v duplikátorovém kotli. V homogenizátoru se vytvoří suspenzní jádro (směs povrchově aktivních látek + tuhá fáze), které se rozdrobní s případnou částí tekutiny a pak se přidává celý objem a vše se dokonale zhomogenizuje, promíchá a odpění evakuací.

Výroba kapalných kožních přípravků

• Výroba mýdel – neutralizace vyšších alifatických kyselin, nebo zmýdelnění tuků a olejů. Tuhé (sodné) mýdlo se pak vysráží tzv. vysolováním (NaCl). Draselná mýdla jsou mazlavá.

Výroba kožních aerodisperzí

• Jádro v tlakové nádobce je koncentrát – směs léčivých a pomocných látek.

• Výroba jako u analogických roztoků, emulzí nebo suspenzí. Jako stroje s používají homogenizátory, mikronizery a míchačky.

• Zvlášť je třeba sledovat jak se projeví přidání propelentu na fyzikálních parametrech součástí jádra.

Výroba přípravku v tlakovém balení

• Jádro s propelentem se plní a adjustuje do tlakovek.

• A) Tlakové plnění. Do otevřené tlakovky se naplní jádro. Po uzavření se ventilem natlakuje propelent.

• B) Plnění za snížené teploty a normálního tlaku. Do otevřené tlakovky se nadávkuje směs jádra a propelentu ochlazená pod bod teploty varu propelentu. Tlakovka se pak uzavře.

Výroba přípravku v tlakovém balení

• C) Postup za podtlaku v uzavřeném systému.

• Náplň tlakovky může být dvou nebo vícefázový systém.

• Náplň tlakovky je vlastně předlék, vlastní lék – aerodisperze vzniká vypouštěním ventilem s rozprašovačem.

Výroba kožních pěn

• Pěny vznikají na principu metod dispergačních nebo kondenzačních v kapalinách o vhodných vlastnostech (povrchové napětí, viskozita a složení), např. v roztocích tenzidů. Máme tedy nejdříve předlék a teprve pacient vytváří vlastní lék.

Výroba kožních pěn

•

Dispergace

– rozptyluje se v kapalině plyn (vzduch) ve formě bublinek např. pohybem vrtulky, šlehače apod. Vlivem kapilárních sil se bublinky shlukují až se celý objem kapaliny změní na pěnu pomalu nebo rychle rozpadavou (podle objemu plynu je to pěna kulová až polyedrická).

Výroba kožních pěn

•

Kondenzace

– původní molekulárně disperzní roztok plynu, při změně tepelných a tlakových podmínek, uvolňuje plyn z roztoku v podobě bublinek. Pěna rychle nebo pomalu rozpadavá (příklad minerálka x pivo). Na stejném principu vzniká pěna z tlakových balení. Máme obvykle třífázovou náplň – plynná fáze je propelent, další dvě jsou kapalné. Jedna je zkapalněný propelent a jeho roztok. Zevní fáze je vodný roztok, případně i hydrofóbní (oleje). Můžeme mít i čtvrtou fázi – suspendované částice tuhého léčiva.

Výroba kožních pěn

• Při výtoku náplně tlakovky zkapalněný propelent prudce expanduje a vytvoří se aplikovatelná pěna. Podle vlastností je to pěna rychle nebo pomalu ztekucující nebo relativně stálá. Další rozdělení: pěna hydrofilní, hydrofobní, smáčivá nebo nesmáčivá.

9.2.8. Hodnocení jakosti kapalných kožních přípravků

• Zde i ve všech dalších případech při hodnocení jakosti uvádíme jen tzv. kontrolní metody farmaceutické technologie a nikoliv hodnocení analytická, biologická apod.

• U přípravků v jednodávkovém balení se zkouší využitelná hmotnost nebo objem.

• U emulze se určuje typ, stabilita, tokové (viskozitní) vlastnosti, případně roztřepatelnost.

• U suspenze – velikost částic, stejnoměrnost rozptýlení suspendovaných částic, tokové vlastnosti, rychlost sedimentace, případně roztřepatelnost.

Hodnocení jakosti kožní aerodisperze

• U nádob s dávkovacím ventilem se určuje velikost podané dávky. • Při hodnocení jakosti léčivých aerodisperzí (mimo lékopis)se uskutečňují různé laboratorní zkoušky, např. koncentrace částic v určitém objemu, jejich velikost a distribuce velikostí, chování kapénkového mraku z hlediska sedimentace, koagulace apod. Metody hodnocení přímé (např. průtokové) a nepřímé (po separaci částic).

Hodnocení jakosti kožní pěny

• Hodnocení podle lékopisu – relativní hustota pěny, doba napěnění. Další metody hodnocení – koeficient expanze (kolikrát je větší pěna než jádro), rheologické vlastnosti (viskozita, mez toku apod. u krémovitých pěn), drenážování pěny (odtok kapaliny), velikost a rozdělení velikosti bublin, stlačitelnost pěny, propustnost světla, elektrická vodivost, tloušťka membrán a další.

• Relativní hustota pěny se určuje vážením naplněné misky s plochým dnem nejdříve pěnou a pak vodou vše teploty 25°C. Podíl hmotností udává relativní hustotu. Navíc se tři měření neliší o více než 20% od průměru.

• Doba napění se určuje na zařízení dle ČL. Zkouška se dělá 3x. Maximální doba je vždy menší než 5 minut.

Topické přípravky Dílčí část 9.3. Zásypy

• 9.3. TUHÉ TOPICKÉ PŘÍPRAVKY ZÁSYPY – PULVERES ADSPERSORIÍ

9.3.1. ZÁSYPY- definice

• Jsou tvořené z pevných (tuhých), nespojitých, suchých částic LL a pomocných látek různého stupně rozdrobení, bez větších shluků.

• Jsou dodávány jako jednodávkové (dělené), nebo vícedávkové – nedělené.

• Zásypy určené na rány nebo silně poškozenou kůži jsou sterilní.

ZÁSYPY- definice

• Vícedávkové zásypy jsou dodávány v balení se sypacími víčky nebo i v tlakových baleních.

• S hlediska účinku lze rozlišovat zásypy terapeutické a kosmetické (ochranné a korekční).

9.3.2. Pomocné látky pro zásypy

• Mohou být indiferentní, nebo i s mírným účinkem terapeutickýcm, např. jako vysušovadla, adsorbenty. • Měly by zlepšovat tokové vlastnosti přípravku.

9.3.3. Výroba zásypů

• Suroviny rozdrobnit (práškovat, mlet na určitou velikost, sítovat) a homogenizovat.

• Má-li zásyp obsahovat menthol, kafr apod., rozpustí se tyto látky v těkavém rozpouštědle. Roztok se promíchává s ostatními složkami až do vypaření rozpouštědla.

9.3.4. Hodnocení jakosti zásypů

• Lékopis požaduje zkoušky na velikost částic, u jednodávkových přípravků stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahovou stejnoměrnost a hmotnostní stejnoměrnost. U sterilních přípravků zkoušku na sterilitu.

Topické přípravky

LF lekce 10 –

POLOTUHÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY K APLIKACI NA KŮŽI

10.1. Definice rozdělení

• Topické polotuhé přípravky Praeparata semisolida ad usum cutaneum) jsou určeny k aplikaci na kůži a slizniční povrchy.

• Léčivé látky účinkují místně nebo i systémově. Mohou mít i změkčující a ochranné účinky.

• Skládají se z jednoduchého nebo složeného základu, ve kterém jsou léčivé látky jemně dispergované nebo rozpuštěné. Složením základu lze ovlivňovat účinnost liberaci.

Definice rozdělení

• Základy – přírodní nebo syntetické látky v jednofázovém nebo vícefázovém systému.

• Podle povahy základu – mají přípravky hydrofilní nebo hydrofóbní (lipofilní) vlastnosti.

• Mohou obsahovat vhodné pomocné látky – protimikrobní látky, antioxidanty, emulgátory, smáčedla, zvláčňovadla, látky ovlivňující viskozitu a urychlovače penetrace LL.

Definice rozdělení

• Polotuhé přípravky určené na velké otevřené rány a na silně poškozenou kůži jsou sterilní.

• Podle lékopisu rozlišujeme: masti, krémy, gely, pasty, kataplazmata a náplasti s léčivy.

• Masti, krémy a gely mohou být hydrofobní a hydrofilní. Náplasti s léčivy byly uvedeny v předchozím.

Definice – Unguenta,masti

• Masti jsou disperze tuhých nebo kapalných látek v jednoduchých základech. Rozlišujeme hydrofobní masti, masti emulgující vodu a hydrofilní masti.

• Hydrofobní masti (Oleomasti, lipofilní masti) – mohou absorbovat jen malé množství vody (do 10%). Základ – parafíny, rostlinné oleje, živočišné tuky, syntetické triglyceroly, vosky a tekuté polyalkylsiloxany.

Definice – Unguenta, masti

• Hydrofilní masti (hydromasti)- základ mísitelný s vodou – obvykle směs makrogolů (polyethylen glykoly). Mohou obsahovat určité množství vody.

• Masti emulgující vodu – podobné jako hydrofobní krémy. Hydrofobní základ + emulgátory v/o (alkoholy tuku z ovčí vlny, estery sorbitanu, monoacylglyceroly…) nebo emulgátory o/v (sulfatované mastné alkoholy, polysorbáty, cetostearomakrogoly nebo estery mastných kyseliny a makrogoly).

Definice – Cremores, krémy

• Krémy jsou vícefázové systémy obsahující vodnou a lipofilní fázi.

• Hydrofobní krémy (oleokrémy) mají vnější (kontimuální) fázi lipofilní. Obsahují emulgátory v/o jako jsou alkoholy tuku z ovčí vlny, estery sorbitanu a monoacylglyceroly.

• Hydrofilní krémy (hydrokrémy) mají vnější fázi vodnou. Obsahují emulgátory o/v jako mýdla, sulfonované mastné alkoholy, polysorbáty, kombince emulgátorů…).

Definice – Gelata, gely

• Gely se skládají z kapalin a gelotvorných látek.

• Hydrofobní gely (oleogely) – obvykle tekutý parafin a polyethylenglykol, nebo olej a koloidní oxid křemičitý (aerosil) nebo zinečnaté či hlinité mýdlo.

• Hydrofilní gely – základ voda, glycerol, propylenglykol (málo ethanolu). Gelotvorné látky jsou celulosové deriváty, karboxyvinylové polymery, bentonit. Škrobový glycerol je glycerolová mast.

Definice – Pastae, pasty – Cataplasmata, kataplazmata

• Pasty – polotuhé přípravky s vysokým obsahem tuhé fáze jemně dispergované ve vhodném základu.

• Kataplasmata – mají hydrofilní základ zadržující teplo, v něm dispergovány pevné nebo tekuté LL. Obvykle se natírají v silné vrstvě na obvaz, před aplikací se zahřívají.

Definice Emplastra medicata

• Náplasti s léčivy (širší pojem než emplastra transcutanea) – pružné přípravky – zajišťují kontakt s kůží, aby LL se mohly vstřebávat a/nebo mít ochranný nebo keratolytický účinek.

• Mimo transdermální systémy máme tedy náplasti i s místními účinky, případně s lokálně derivačními. U těchto typů náplastí bývá léčivá látka přímo v lepivé vrstvě (adhezivní látky často akryláty nebo silikonová lepidla). Příkladem je „capsicinová derivační náplast“.

10.2. Pomocné látky

• Vehikulem jsou základy. Požaduje se roztíratelnost, přilnavost, homogenita, kompatibilita s LL, snášenlivost na kůži, odstranitelnost zbytků, schopnost uvolnit LL. Sterilita je nutná při podání na rány, popáleniny a u očních mastí. V průmyslu žádány vhodné rheologické parametry k plnění do tub. Chemick a fyzikální stabilita je základním předpokladem.

• Základy mohou mít i vlastní terapeutický účinek. Uvolňující vodu působí chladivě. Lipofilní složky promašťují kůži. Hydrofilní základy často kůži vysušují.

Pomocné látky

• V základech polotuhých topik se často nacházejí kapalně-krystalické struktury. Lipofilní základy s cetyl a stearylalkoholem jsou při teplotě místnosti krystalické. Při roztavení vzniká tzv. Α fáze mastných alkoholů, která je termotropní kapalně-krystalická, po ochlazení vznikne opět krystalická β-fáze.

• Jsou i další teorie o struktuře topik, některé prakticky využívány. Příklad Voltaren- emulgel. V něm se uvolňuje diclofenac zpomaleně (prodloužená liberace).

Pomocné látky

• Zvlhčovadlo (humektant) – hygroskopická látka zabraňuje vyschnutí základů a mastí s vodou.

• Změkčovadlo (emolient) – se přidává k tvrdým drobivým látkám, které pak stávají plastickými nebo elastickými. Bývají to vícesytné alkoholy.

• Urychlovače absorpce (enhancery) – ovlivňují průnik do hlubších vrstev kůže. Přidávají se zejména do transdermálních náplastí.

10.3.

Výroba polotuhých topických přípravků

• Cíl je vždy stejný – výrobek s LL rozpuštěnou nebo velmi jemně rozptýlenou v celém objemu základu.

• V lékárně se pracuje střenkou, těrkou, kopistkou, kartou.

• Průmyslově – zařízení na rozdrobňování, třídění,míchání a homogenizaci. Hotové disperze se plní do vhodných obalů.

Výroba polotuhých topických přípravků - masti

• Výroba mastí. Postup podle toho zda je to roztoková mast nebo suspenzní mast.

• Roztoková mast – roztavený základ se postupně přidává k LL. Míchání do vychladnutí. Těkavé látky až k vychladlé masti.

• Suspenzní mast – roztavit základ (nejdříve látky s nevyšší teplotou tání), přefiltrovat. Pak se obvykle přidává mletá LL (40-80µm), granulometricky homogenní. Jsou i jiné varianty výroby. Zařízení – duplikátorové kotle s míchadly. Koloidní mlýny. Zařízení pro plnění a adjustaci.

Výroba polotuhých topických přípravků

Výroba polotuhých topických přípravků - krémy

• Výroba krémů – tři operace: primární emulgování, homogenizování a odvzdušnění. Lze pracovat jednotlivě, anebo v jedné aparatuře (viz další obr.).

• Primární emulgování – tavenina (65-80°C) tuky, vosky + rozpustné další látky. Přeplnění do další aparatury spojené s filtrací. Za míchání se přidává zahřátá vodná fáze.

Výroba polotuhých topických přípravků - krémy

• Homogenizace – v zařízení (např. koloidním mlýně). Teplota 55- 65°C. Termolabilní látky se přidají až při nižší teplotě.

• Odvzdušnění – protože jsou zde povrchově aktivní látky, v krému se dispergují i plyny, které se odstraní.

• Orientační schéma (bez fáze odvzdušnění, ale s plněním do tub a balením) je na dalším obrázku.

Schéma výroby krémů

Výroba polotuhých topických přípravků - gely

• Výroba hydrogelů.

• A) Celulosové deriváty – látka se nasype na část vody s konzervační látkou a nechá se bobtnat asi 12 hod. Přidají se za míchání LL a další pomocné látky. Pak se směs odvzdušní. Druhý způsob je přidání gelotvorné látky k teplé vodě za míchání v homogenizátorech.

Výroba polotuhých topických přípravků - gely

• B) Polyakryláty (karbomery). Za pomalého míchání se látka disperguje ve vodě (a dalších polárních rozpouštědlech) a pak neutralizuje roztokem hydroxidu sodného. Tím vznikne transparentní gel do něhož se přidají další složky léčivého přípravku.

Výroba polotuhých topických přípravků - pasty

• Výroba past. Pasty jsou v podstatě koncentrované suspenzní masti a vyrábějí se stejnými postupy.

• Dnes není určeno procento obsahu tuhých látek. Za pravou pastu se považuje hraniční koncentrace, kdy v systému je jeho kapalná fáze ještě koherentní.

Výroba polotuhých topických přípravků

• Kataplazmata – výroba podobná jako u hydrofilních mastí.

• Výroba náplastí s léčivy je vesměs chráněna patenty jednotlivých výrobců. Pokud se nejedná o terapeutické systémy s řízeným uvolňováním LL a systémovým účinkem, mohou být náplasti dodávány v různých velikostech a třeba i odstřiženy požadované velikosti či tvary z větších kusů.

10.4. Hodnocení polotuhých topických přípravků

• U přípravků dodávaných v jednodávkovém balení lékopis vyžaduje zkoušku na využitelnou hmotnost nebo objem případně i na dávkovou stejnoměrnost. • Uskutečňuje se řada dalších fyzikálních a fyzikálně-chemických zkoušek. Např. rheologická měření (penetrometrie), termoanalytická měření (teplota tání a tuhnutí, DTA..), disperzita mikroskopicky. Vztah k vodě…

Hodnocení polotuhých topických přípravků

• Na dalších dvou obrázcích jsou dvě lékopisné zkoušky.

2 a) -

2.9.9 Měření konzistence penetrometricky

• • ČL 2002 str. 419-22 Měří se hloubka průniku kuželů vhodného tvaru za 5 s do polotuhého materiálu při teplotě 25 ±0,5 o C.

2 a) -

2.9.13 Mikroskopická limitní zkouška velikosti částic

• ČL 2002 str. 426 • Používá se např. u suspenzních polotuhých očních přípravků. • Prohlíží se plocha pole s nejméně 10 µg pevné fáze. Max. 20 částic s průměrem nad 25 µm z nich nejvýše 2 nad 50 µm a žádná nad 90 µm.

TOPICKÉ PŘÍPRAVKY • Dílčí část 10.5. TRANSDERMÁLNÍ NÁPLASTI

10.5.1. Definice transdermálních náplastí

• Transdermální náplasti (Emplastra transcutanea) patří do skupiny léčivých náplastí (Emplastra medicata).

• Lepí se na zdravou kůži.

• Obsahují LL, které procházejí do podkoží ke krevním kapilárám a krevním řečištěm jsou dopravovány na místa účinku. Působí systémově.

Definice transdermálních náplastí

• Patří do skupiny léčiv s řízeným uvolňováním – pokud lze konstantní rychlostí (kinetická rovnice 0.řádu).

• Ze zásobníku (náplasti) se obvykle využije jen 10-20% LL.

• Po odstranění náplasti klesá obsah LL v organismu podle jejich farmakokinetických parametrů.

10.5.2. Popis - konstrukce

• Je celá řada patentů. V zásadě jsou tyto

základní součásti: vnější krycí vrstva, část (zásobník) obsahující LL a ochranná folie

(odstraní se před přiložením na kůži).

• Krycí vrstva je nepropustná pro LL a obvykle i pro vodu. Zároveň je nosičem i ochranou pro přípravek. Je nejméně stejně velká jako je zásobník. Je-li větší, okraje jsou přehnuté a natřené lepivými látkami, které zajistí přilnutí náplasti ke kůži.

Popis - konstrukce

• Zásobník obsahuje LL a pomocné látky (stabilizátory, solubilizátory, látky upravující liberaci a transdermální penetraci). Může zde být jednovrstvá nebo vícevrstvá tuhá nebo polotuhá matrice. Někdy zde mohou být i látky adhezivní, které zajistí přilnutí náplasti na kůži. Přípravek ve formě polotuhé matrice může mít na jedné straně membránu, která řídí uvolňování a difuzi LL ze zásobníku.

Popis - konstrukce

• Ochranná odstranitelná vrstva bývá tvořena plastickým nebo kovovým (hliník) materiálem. Při odstranění se nesmí odtrhnout zásobník nebo jeho část (např. membrána), nebo adhezivní vrstva.

Popis - konstrukce

• APLIKACE: Po odstranění ochranné vrstvy se přiloží náplast na čistou, suchou a neporušenou kůži. Ke kůži přilne po jemném přitlačení dlaní nebo prsty. Náplast lze odstranit bez většího poškození pokožky nebo odloupnutí části náplasti.

• Doporučuje se lepit náplast na pokožku v místě s nízkou vrstvou stratum corneum. Náplast nesmí kůži dráždit ani alergizovat při opakovaných podáních.

Popis – konstrukce zásobníku

• Podle uspořádání a struktury části s LL: náplast se samolepivou matricí, náplast s uvolňováním LL řízeným membránou, náplast s řízením uvolňování lepivou vrstvou, náplast s LL dispergovanou v inertní polymerové matrici, řízení uvolňování vrstvou na mikročástice LL.

Popis – konstrukce zásobníku

• A) Náplast se samolepivou matricí. Tvoří ji adhezivum citlivé na tlak, v něm dispergovány LL. Adhezivum akryláty a/nebo silikonová lepidle. Kinetika liberace není 0.řádu (spíše odpovídá 1.řádu).

• B) Náplast s řídící membránou má zásobník s kapalným nebo polotuhým obsahem. Membrána je ethylenvinylacetátový kopolymer nebo ze silikonů. Kinetika liberace je 0.řádu.

Popis – konstrukce zásobníku

• C) Náplast s uvolňováním řízeným lepivou vrstvou – jen některá adheziva dokáží převzít řídící funkci liberace.

• D) Náplast s LL dispergovanou v inertní polymerové (akryláty) matrici. Adhezivní vrstva je vesměs na přehnuté části krycí vrstvy. Kinetika liberace jako v bodě A.

• E) Náplast s matricí obsahující mikročástice LL. Uvolňování řídí společně stěna nanesená na mikročástice a polymerová matrice. Tím je zaručena maximální variabilita liberace.

Popis údajů na přípravku

• Každá náplast musí mít údaje o obsahu LL, rychlosti jejího uvolňování a velikosti plochy z níž se LL uvolňuje.

10.5.3. Penetrace - permeace

• • průnik do kůže průnik kůží pak přestup do cévního řečiště Léčivo na kůži Léčivo v epidermis Léčivo ve škáře a hypodermis

• Penetrace je buď jednoduchý průnik do materiálu (např. průnik kuželu do masti v přístroji penetrometru), nebo pronikání agregátů, nosičových systémů (liposomů niosomů, transferosomů…) přes kůži.

• Permeace je jednoduchá difúze individuálních molekul, které neovlivňují kožní bariéru.

Látky urychlující permeaci a penetraci

• Organismus má obranné mechanismy proti cizorodým látkám a částicím na celém svém povrchu a tedy i na kůži. Zde je to především stratum corneum – zrohovatělá vrstva na povrchu kůže, která se odlupuje a stále obnovuje. V kůži je i určitá aktivita enzymů.

• Urychlovače permeace a penetrace enhancery – pomáhají bariéry překonat.

Látky urychlující permeaci a penetraci

• Enhancery rozrušují organizované struktury kůže – lipidy v intercelulárních prostorách, zvyšují fluiditu lipidové vrstvy. Interagují s intercelulárními proteiny kůže (keratinem), optimalizují rozdělovací koeficient LL mezi přípravkem a kůží, hydratací kůže snižují difúzní odpor kožních membrán.

• Vzhledem k šíři efektů jsou chemicky nejednotná skupina.

Látky urychlující permeaci a penetraci

• Podle chemické struktury rozlišujeme: alkylsulfoxidy (dimethylsulfoxid), alkoholy (ethanol, propanol…), dioly a acetaly (propylenglykol..), alifatické kyseliny a jejich estery (k.olejová, undecylenová), deriváty hydroxykyselin (hexadecylalktát), amidy kyselin (dimethylformamid), aminokyseliny a deriváty (Azone),

pokračování

• deriváty močoviny (deriváty imidazolinu), aminy (analoga Azonu), ketony (cyklopentadekanon), terpeny (askaridol, eukalyptol), deriváty sacharaidů (2 hydroxypropyl-D-cyklodextrin).

10.5.4. Transdermální náplasti – výhody a nevýhody

• Výhody: snadná aplikace, řízený přívod léčivé látky, vynechání průchodu LL játry, kompliance pacienta, možnost přerušit přívod LL prostým odlepením.

• Nevýhody: senzibilizace pokožky, využití menšího objemu LL než u parenterálí, jen některé léčivé látky lze takto podávat.

10.5.5. Hodnocení jakosti

• Stejnoměrnost obsahu LL v dávkovaných léčivých přípravcích dle ČL. Je nutná i zkouška disoluce, která je rovněž popsaná v lékopisu.

2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních přípravků,

ČL 2002, Dopl. 2004 str.7429-7433

Topické přípravky

Dílčí část 11.1.– INHALACE LF Lekce 11

11.1.1. Inhalanda úvod

• Inhalanda – Inhalační přípravky - jsou určené k podání do dolních cest dýchacích. Vdechují se a vyvolávají účinek místní nebo systémový. Vyrábějí se a dodávají jako kapaliny nebo tuhé přípravky, které se při aplikaci mění na aerodisperze.

• Mohou obsahovat hnací plyny, kosolventy, protimikrobní látky, solubilizátory a stabilizátory. Pomocné látky nesmí negativně působit na epitel dýchacího traktu.

Inhalanda úvod

• Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových baleních. Jsou-li v tlakovém balení odpovídají požadavkům na Paeparata pharmaceutica in vasis cumpressu.

• Přípravky určené k podání ve formě aerosolů se aplikují některým z těchto zařízení: - rozprašovačem (nebulizerem), dávkovacím tlakových inhalátorem, inhalátorem pro suchý prášek.

Inhalace úvod

• Inhalace – stará známá věc. Vdechovaly se páry, kouře z rostlin apod. • Skutečně terapeuticky zaměřené inhalace od 30.let 20. století.

• 50.léta – začátek tlakových balení LP. V Československu od 60.let.

• Po důkazu škodlivých vlivů freonů na atmosféru se hledalo náhradní řešení – vdechování tuhých prášků z inhalátorů.

Přehled některých aerodisperzí

Přípravky parotvorné Aerosoly páry (vapores) Hrubé aerodisperze -- mlhotvorné dýmotvorné kouřotvorné prachotvorné suché mlhy a spreje (nebulae siccae) dýmy, kouře (fumi) rozprachy, pra chové mraky vlhké mlhy a spreje (nebulae humidae) vlhké dýmy a kouře (fumi) rozprachy, pra chové mrak

Inhalace úvod

• Lidské tělo má řadu obranných mechanismů i v případě vdechovaných léčiv. Musím je znát, abychom věděli jak obranu překonat.

• Začněme trochou anatomie. Rozlišujeme horní a dolní cesty dýchací. Horní – nos, nosní a čelní dutiny, ústa, hrtan. Dolní – od trachey přes průdušky, průdušinky až po alveoly.

11.1.2. Inhalace – dolní cesty dýchací

• Trubice a alveoly z hladkého svalstva jsou inervovány. Vysoké prokrvení. Na povrchu specializované buňky (produkce hlenu, pohyb cilií - řasinek) • Alveoly- velký povrch asi 70 m vysoké koncentraci).

2 . Je jich asi 300 milionů- při tom v alveolárních kapilárách je v daném okamžiku jen 80 ml krve (absorpce kyslíku nebo léčiv ve

Inhalace – dolní cesty dýchací

• Mucus na epithelu má určitou enzymatickou aktivitu, ale plícní enzymatická nitrobuněčná aktivita je velmi nízká.

• Dva typy sekrečních buněk pro mukus (jedny gelovitý, druhé produkují serózní hlen). Důležité pro antitusica a expectorantia.

Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy

• Aby bylo možné dostat inhalandum až na místo účinku v dostatečné koncentraci, je třeba překonat obranné mechanismy organismu: • Kýchání a kašel (lék nesmí dráždit příslušné receptory).

• Zředění. Vdechovaný vzduch (běžně 300 ml) se temperuje a míchá se starým (asi 2500 ml). Léčivo nepůsobí v přímo podané koncentraci.

Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy

• Řasinkový epitel. Je v dýchací trubice až do bronchiolů o průměru 0,3 mm. Řasinky kmitají a dopravují cizorodé částice ven. Některé látky působí cilostaticky (např. cigaretový kouř).

• Měnící se průřez cest – snižování směrem k alveolám jednak zvyšuje odpor, ale na druhé straně u alveol nižší rychlost proudění vzduchu. Otázka peristaltiky a vazokonstrikce je významná zvláště u astmy.

Dolní cesty dýchací- obranné mechanismy

• Sterilita alveolů. V alveolách téměř chybí epitel a a plícní kapiláry jsou kryty jen retikulárními buňkami. Makrofágy z těchto buněk fagocytují pevné částice.

• Mukus. Je na povrchu epitelu. Na něj se nalepí pevné částice a díky řasinkám jsou dopravovány ven rychlostí asi 1 cm/min. Mukus má i určitou metabolickou aktivitu (např. je zde peptidáza).

11.1.3. Obecné faktory pro účinek aerodisperze

• U léčiv je nutné vědět, kam až se má inhalandum dostat. Vzhledem k vlastnostem dýchacích cest a rychlosti proudění vzduchu významnou roli hrají: • Vlastnosti částic : průměr, hustota, tvar, náboj, chem. složení, rozpustnost, hygrskopičnost.

• Vlastnosti aerodisperze: koncentrace, typ částic,výstupní rychlost, vypařování propelentů.

Obecné faktory pro účinek aerodisperze

• Vlastnosti respiračního traktu: proměnlivost, vlhkost, onemocnění.

• Dechové parametry: doba pozdržení, objemové tokové rychlosti, dýchání ústy nebo nosem.

Místa dosahu – depozice částic

• Pozor, částice velikosti 0,3 µm člověk z 80% vydechne.

Průměr částic v µm nad 30 Místo nos, dutiny 20-30 trachea bronchy 10-20 2 – 5 3 a méně bronchioly alveoly

11.1.4. Inhalace - klasifikace

• Inhalanda dělíme na kapalné a tuhé.

• Kapalné jsou a) aplikované jako páry (aerodisperze plyn v plynu), b) disperze kapalné fáze v plynné fázi, c) inhalanda z tlakových balení (dispergovaná látka může být kapalná i tuhá). • Tuhé inhalace jsou prášky na inhalaci, disperze tuhých látek ve vzduchu.

Inhalanda vaporem formantia

• Dle lékopisu inhalační přípravky tvořící páry jsou roztoky, disperze nebo i tuhé přípravky, které se obvykle přidávají do horké vody a výpary se inhalují.

• Páry na inhalaci se získávají nejsnáze z prchavých, nízkovroucích kapalin v zařízeních (např. ether – inhalační narkotikum), nebo z roztoků tekutin (silic) určených k převedení na páru při vyšší teplotě. Roztoky silic se nanesou na hladinu horké vody a vdechuje se jemná aerodisperze, která se tvoří při kondenzaci páry.

Kapaliny pro rozprašování

• Liquida nebulam formantia jsou určeny k přeměně na aerosoly rozprašovačů. pomocí kontinuálně pracujících nebulizerů nebo dávkovacích • Protože se často připravují koncentrované přípravky, které se před přidáním do rozprašovačů ředí, lze ke zlepšení rozpustnosti LL přidat vhodná rozpouštědla a solubilizátory.

• Kapaliny pro rozprašování se mohou v čase potřeby připravit z prášků.

Kapaliny pro rozprašování

• Vodné tekutiny v kontinuálních rozprašovačích mají pH 3 až 8,5. Dodávají se vesměs ve vícedávkových obalech. Pokud přípravek nemá protimikrobní vlastnosti, může obsahovat vhodnou protimikrobní přísad • Suspenze a emulze se snadno zhomogenizují protřepáním a jsou stabilní pro podání správné dávky.

Inhalanda disperze kapalné fáze v plynné

• Kapalina (předlék) se dá do rozprašovače. V něm účinkem stlačených plynů, ultrazvukem apod. vznikají mlhy, které jsou vdechovány až do alveol. Do dávkovacího rozprašovače se dá takový objem kapaliny, aby vzniklý aerosol byl inhalován jedním vdechnutím. Do kontinuálních rozprašovačů se dává kapaliny samozřejmě více.

Výhody a nevýhody kapalin pro rozprašování

• Výhodou je použitelnost pro široké farmakologické spektrum, použitelnost u dětí a možnost spojit terapeutické působení systémové s působením na dýchání. • Jsou zde i nevýhody: • Nepřesné či nejisté dávkování pacientem kontinuálními rozprašovači. Problém hygieny, když přístroj používá více pacientů.

• Zejména u dávkovacích nebulizerů rozprašuje se jen malé množství roztoku, který je tedy dosti koncentrovaný (nehodí se pro kortikosteroidy).

11.1.5. Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Jsou to vlastně předléky ve formě roztoků, emulzí nebo suspenzí dodávaných ve speciálních nádobách. Teprve pacient tím, že stiskne tlakový ventil vytvoří aerodisperzi – vlastní lék - který pacient vdechuje.

• Obsahují kromě LL i pomocná rozpouštědla jako ethanol, propylenglykol, makrogoly zvyšující rozpustnost v hnacích plynech. Často obsahují i další pomocné látky, např.stabilizátory. Přípravek je udržován pod tlakem vhodnými hnacími plyny nebo směsí zkapalněnných propelentů (mohou být zároveň rozpouštědlem). • Součásti balení jsou popsány na dalších stranách.

Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Tlakovka – prázdná tlaková nádoba se všemi funkčními prvky.

• Jádro – obvykle roztok nebo směs léčiv a pomocných látek.

• Propelent – hnací plyn, může být v tlakovce v kapalném stavu.

• Náplň tlakovky –jádro s propelentem.

Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Ventil – (dnes většinou dávkovací) umožňuje tlakové plnění, tlakovku hermeticky uzavírá, náplň po dávkách, případně plynule, vypouští a spolu s rozprašovačem ji disperguje.

• Rozprašovač – je nasazen na uzávěrku ventilu a přetváří náplň tlakovky na aerodisperzi.

Dávkovaná inhalanda z tlakových balení

• Krytka – chrání před nežádoucím otevřením ventilu a jeho znečištěním.

• Aplikátory – jednoúčelové konstrukce po nasazení na ventil ulehčují podání disperze do úst, nosu, tělních dutin.

11.1.5.1. Výroba jádra

• Jádro je koncentrát – směs léčivých a pomocných látek.

• Výroba jádra jako u analogických roztoků, emulzí nebo suspenzí. Jako stroje s používají homogenizátory, mikronizery a míchačky.

• Zvlášť je třeba sledovat jak se projeví přidání propelentu na fyzikálních parametrech součástí jádra.

11.1.5.2. Výroba přípravku v tlakovém balení

• Jádro s propelentem se plní a adjustuje do tlakovek. Tři metody plnění: • A) Tlakové plnění. Do otevřené tlakovky se naplní jádro. Po uzavření se ventilem natlakuje propelent.

• B) Plnění za snížené teploty a normálního tlaku. Do otevřené tlakovky se nadávkuje směs jádra a propelentu ochlazená pod bod teplotu varu propelentu. Tlakovka se pak uzavře.

Výroba přípravku v tlakovém balení

• C) Postup za podtlaku v uzavřeném systému.

• Náplň tlakovky může být dvou nebo vícefázový systém.

11.1.5.3. Příprava aerodisperze

• Náplň tlakovky je vlastně předlék, vlastní lék – aerodisperze vzniká vypouštěním ventilem s rozprašovačem.

• Aplikace do plic je pro pacienta přijatelnější než injekční podání. Navíc nosit tlakovku a použít lék lze kdykoliv.

• U inhalanda s dávkovacím ventilem je zaručena přesnost dávkování a optimální účinnost při správné manipulaci.

• Kladem je ochrana léčiv v tlakovém balení a ochranné atmosféře inertního plynu před účinky kyslíku, mikroorganismů, světlem a vlhkostí.

• Rychlost nástupu účinku při pulmonálním podání je srovnatelná s parenterální aplikací (obrovská plocha alveol a jejich prokrvení).

Příprava aerodisperze

• Jsou zde i negativa – obtížná koordinace vdechu a uvolnění ventilu, podráždění nízkou teplotou může vyvolat spasmus průdušek, nepoužitelnost pro dítě.

• Při inhalačním podání systémového léčiva, dosáhne místo účinku jen asi 10% látky (u injekcí až 100%). Ale pozor, při perorální aplikaci dosáhne místo účinku jen 1%, či méně.

Příprava aerodisperze

• Negativa spojená s ochlazováním a nutnou koordinací dechu a uvolnění ventilu mají odstraňovat expandery a spacery.

11.1.6. Tuhá inhalanda

• Tuhá léčiva mohou být součástí vícefázových dávkovaných přípravků z tlakových balení. Ale dnes jsou často připravovány Pulveres ad inhalationem zásobníku.

– prášky k inhalaci - díky novým inhalačním pomůckám, které mohou představovat buď předem dávkované systémy, nebo zařízení odebírající dávky prášku ze • Je též snaha vyhýbat se freonům v tlakových baleních a nezkapalnitelné hnací plyny nejsou vždy vhodné pro insuflace.

Prášky k inhalaci

• Jsou to přípravky ve formě jedno-dávkových prášků nebo vícedávkových prášků. LL může být kombinována s vhodným nosičem. Dávky bývají naplněny do tobolek a odtud se nasypou do součástí zařízení označeného jako inhalátor s předem dávkovaným systémem. Vícedávkové přípravky se dávají přímo do zásobníku inhalátoru odkud si zařízení odebere vždy jednu dávku, kterou pak pacient vdechne.

Tuhá inhalanda

• Nelze použít každou LL. Významnou roli hrají fyzikální vlastnosti aplikovaných léčiv: průměr, hustota, tvar, náboj, rozpustnost a hygroskopičnost.

• Společným znakem nových inhalačních pomůcek je dispergování tuhého léčiva proudem vzduchu vyvolaného vdechem. Tím odpadá synchronizace nutná u tlakových inhaland.

Tuhá inhalanda

• Vdechovaný vzduch má proudit určitou rychlostí (0,5-2,0 l/sec).

• Celá řada patentů chrání zařízení pro tyto inhalace (nejstarší je Spinhaler využívající práškové léčivo v tobolce).

• Požaduje se jednoduché ovládání, dávkovací mechanismus eliminující nezpozorovanou násobnou aplikaci.

• Inhalátor musí být robustní.

11.1.7. Léky k inhalaci

• Skupiny používaných léčiv: bronchodilatancia, parasympatolytica, antiastmatika, glukokrtokoidy, antibiotika, léky protizánětlivé.

• Ve stádiu klinického hodnocení je i přípravek s insulinem (asi obsahuje cyklodextrin jako pomocnou látku a nosič).

11.1.8. Hodnocení jakosti inhaland

• U inhalace s dávkovacím ventilem – stejnoměrnost podané dávky, dávka jemných částic a počet dávkových jednotek v nádobce. V lékopisu je i termín odměřená dávka.

• Těsnost uzávěrů se zkouší při teplotě 50-55°C.

• Stejné zkoušky jsou předepsány u prášků k inhalaci (i když se použijí zásobní tobolky).

Hodnocení jakosti inhaland

• U sprejů (hrubých aerodisperzí) se hodnotí i další parametry zkouškami, které nejsou v platném ČL. Např. úhel rozprašování aerodisperze, chladivý efekt hnacího plynu, rychlost výstupu aerodisperze z nádoby. Při použití hořlavých propelentů se hodnotí hořlavost aerodisperze.

Nosní léčivé přípravky

Část 11.2. -Nasalia

11.2.1. Nosní přípravky – úvod a definice

• Nosní přípravky (nasalia) jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k podání do nosní dutiny k dosažení místního nebo systémového účinku.

• U horních cest dýchacích nemáme tolik obranných mechanismů jako u dolních cest. Snad nesmíme zapomenout jen na kýchání, smrkání a účinek mukosy. Také je vhodné, aby léčivé přípravky se zbytečně nedostávaly do dolních dýchacích cest.

Nosní přípravky – úvod a definice

• Nasalia nesmí dráždit a porušovat funkce nosní sliznice a jejich řasinek a mukosy.

• Dodávají se ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech, podle potřeby s aplikátory. Obsah nádoby je chráněn před mikrobiální kontaminací. Jsou-li ve vícedávkových obalech mají obsahovat protimikrobní přísady.

Definice – nosní přípravky

• Rozlišují se: • -nosní kapky a tekuté nosní spreje, • -nosní zásypy, • -polotuhé nosní přípravky, • -nosní omývadla, • -nosní tyčinky.

Definice – nosní přípravky

• Nosní kapky a kapalné nosní spreje (Rhinoguttae et liquida nasalia pro aerodispersione) – roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo vstřikování do nosních dutin. Emulze a suspenze mají mít potřebnou fyzikální stabilitu, protřepáním se obnovuje homogennost. Spreje se dodávají v nádobkách s rozprašovači nebo v tlakových nádobách obvykle s dávkovacím ventilem. Velikost dispergovaných částic má umožňovat jejich lokalizaci v nosní dutině.

Definice – nosní přípravky

• Vodné nosní přípravky jsou obvykle izotonické a mohou obsahovat pomocné látky např. k úpravě pH, viskozity, tonicity, pro zvýšení stability a rozpustnosti LL.

• Nosní kapky – aplikace vkápnutím nebo (moderní) vstříknutím do nosu a nosní dutiny. Jsou obvykle dodávány ve vícedávkových obalech opatřených vhodným aplikátorem.

Definice – nosní přípravky

• Nosní zásypy (Pulveres nasales) se vefouknou –insuflují - do nosních dutin vhodnou aplikační pomůckou. Velikost částic se volí tak, aby byly deponovány jen do nosní dutiny (doporučuje se od 40 µm).

• Polotuhé nosní přípravky (Nasalia semisolida) – obecně splňují požadavky na masti, krémy, gely a pasty a vyrábějí se stejnými výrobními postupy.

Definice – nosní přípravky

• Nosní omývadla (Lotiones nasales) jsou obvykle vodné roztoky na čištění nosních dutin. Přípravky na poraněnou sliznici, nebo před chirurgickým zákrokem jsou sterilní.

• Nosní tyčinky (Styli nasales)- jsou, jako jiné tyčinky, tuhé léky na místní aplikaci. Zpravidla konický tvar. Skládají se základu a LL. Při teplotě těla tají nebo se rozpouštějí.

11.2.2. Pomocné látky

• Základním vehikulem nosních kapek a sprejů je čištěná voda.

• Hypotonické roztoky se izotonizují vhodnou látkou.

• Může se upravit i aktuální acidita tlumivými roztoky citronanovými, fosforečnanovými a trometamolovými, ale nemají se požívat kyselina boritá a její soli.

Pomocné látky

• Do vícedávkových vodných kapek se přidávají protimikrobní látky (podobné jako u kolyrií).

• Jako lipofilní vehikulum se hodí rostlinné, případně syntetické oleje. Nemá se používat parafin a lněný olej.

• U emulzí se upřednostňuje systém o/v. Emulgátory např. lecithin, deriváty celulosy, neiontové tenzidy (polysorbáty).

Pomocné látky

• Lze přidávat látky zvyšující viskozitu.

• U přípravků se systémovým účinkem se přidávají enhancery.

• Ve skupině polotuhých přípravků se upřednostňují hydrogely (karbomerové, deriváty celulosy). Hodí se i hydromasti s makrogolovým základem.

11.2.3. Výroba

• Používají se běžné výrobní postupy pro jednotlivé lékové formy. Nádoby musí být z materiálů kompatibilních s použitými složkami přípravků.

11.2.4. Hodnocení

• U jednodávkových přípravků se hodnotí hmotnostní a obsahová stejnoměrnost.

• U omývadel se hodnotí využitelnost objemu z obalu.

• Dávkované nosní spreje podléhají zkoušce na stejnoměrnost podané dávky.

Oční přípravky a ušní přípravky

Lekce 12 Dílčí část 12.1.-Ocularia (Ophtalmica)

12.1.1. Definice

• Jsou to přípravky určené na oční bulvu, na spojivku nebo do spojivkového vaku.

• Oční přípravky musí být sterilní. Odděleně dodávané aplikátory jsou rovněž sterilní.

• Rozlišují se: oční kapky, oční vody, polotuhé oční přípravky, prášky pro oční kapky a oční vody, oční inzerty.

Oční kapky

• Oční kapky (Oculoguttae) jsou sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze LL určené ke vkapávání do oka. Mohou obsahovat pomocné látky např. na úpravu tonicity, viskozity, úpravu pH, zvýšení rozpustnosti a stability LL. Tyto látky jsou bez vedlejších účinků a nedráždivé. Vodné oční kapky ve vícedávkových obalech obsahují protimikrobní přísady (pokud samé nemají tyto vlastnosti).

Oční kapky

• Jsou-li předepsány bez protimikrobních látek, přednostně se dodávají v jednodávkových baleních. Když jsou určené k použití při chirurgických výkonech jsou bez protimikrobních látek a dodávány v jednodávkových baleních.

Oční kapky

• Oční kapky jako roztoky jsou čiré, prakticky bez viditelných částic. Jako suspenze mohou mít jen snadno roztřepatelný sediment, aby pak bylo možné správné dávkování. Vícedávková balení, nejvýše 10 ml, musí být opatřeny nástavcem pro podávání kapek.

Oční kapky

• Oční kapky ve formě suspenze se kontrolují na velikost částic. Nanese se vhodné množství suspenze do měřící kyvety nebo na podložní sklíčko a prohlédne se mikroskopem oblast odpovídající 10 µg pevné fáze. Přípravek vyhovuje když nejvýše 20 částic má největší průměr nad 25µm a nejvýše 2 z těchto částic mají největší průměr nad 50µm, žádná částice nemá největší průměr nad 90µm.

Oční kapky

• V označení na vícedávkovém obalu se uvádí doba od prvního otevření, po níž se již přípravek nesmí používat. Tato doba nesmí být delší než 4 týdny, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Oční vody

• Oční vody (Aquae ophtalmicae) jsou sterilní vodné roztoky určené k mytí nebo vyplachování očí, nebo k napouštění očních obkladů. • Pomocné látky slouží k úpravě osmotického tlaku, viskozity nebo pH. Nesmí nepříznivě ovlivňovat terapeutické použití nebo dráždit.

Oční vody

• Ve vícedávkových baleních obsahují vhodné protimikrobní látky ve vhodné koncentraci, kromě případu, kdy samotný přípravek má tyto vlastnosti. Protimikrobní látky jsou kompatibilní s dalšími složkami přípravku a účinkují po celou dobu použitelnosti.

• Jsou-li předepsány bez protimikrobních látek, dodávají se v jednodávkových baleních.

Oční vody

• Jsou-li určeny k použití při chirugických zákrocích nebo k ošetření formou první pomoci nesmí obsahovat protimikrobní látky a jsou v jednodávkových obalech.

• Oční vody vizuálně kontrolované jsou prakticky čiré a prakticky bez částic.

• Nádoby pro vícedávkové přípravky neobsahují více než 200 ml oční vody, pokud není předepsáno a schváleno jinak.

Oční vody

• V označení na vícedávkovém obalu se uvádí doba od prvního otevření, po níž se již přípravek nesmí používat. Tato doba nesmí být delší než 4 týdny, není-li předepsáno a schváleno jinak.

Polotuhé oční přípravky

• Polotuhé oční přípravky (Ocularia semisolida) – sterilní masti, krémy nebo gely k aplikaci na spojivku. Obsahují jednu nebo více LL rozpuštěných nebo dispergovaných ve vhodném základu, který nesmí dráždit. Mají homogenní vzhled. Dodávají se v tubách s obsahem do 5 g, opatřených vhodným aplikátorem. Mohou být i v jednodávkových obalech.

Polotuhé oční přípravky

• Tuby jsou dobře uzavřeny (zabezpečený obal) k zabránění mikrobiální kontaminace. Obaly nebo hubice tub ve tvaru, který usnadní podání bez kontaminace.

Polotuhé oční přípravky

• Když obsahují dispergované pevné částice kontroluje se jejich velikost. Množství přípravku odpovídající nejméně 10 µg pevné fáze se rozetře do tenké vrstvy a prohlédne se pod mikroskopem. V oblasti odpovídající 10 µg pevné fáze může být nejvýše 20 částic o největším průměru nad 25 µm a nejvýše 2 z těchto částic mají největší průměr nad 50µm, žádná částice nemá největší průměr nad 90µm.

Prášky pro oční kapky a oční vody

• Prášky pro oční kapky a oční vody (Pulveres pro oculoguttis et aquis ophtalmicis) sterilní suché prášky se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vhodné kapalině. Kromě LL mohou obsahovat i pomocné látky (na zlepšení rozpouštění, úpravu osmotického tlaku a pH, nebo viskozity, k zabránění shlukování). Jsou vhodné pro nestálé LL.

Oční inzerty

• Oční inzerty (Oculoinserta) jsou sterilní tuhé nebo polotuhé přípravky určené na vložení do spojivkového vaku s účinkem na oko. Zpravidla jsou tvořeny matricí s LL nebo zásobníkem LL spojeným s řídící membránou. Léčivá látka se uvolňuje po stanovenou dobu (rozpouští se ve fyziologických kapalinách). Přiřazují se k terapeutickým systémům.

12.1.2. Vlastnosti ocularií

• Většina kapalných ocularií je tvořena roztoky ve vodě. Jsou na ně kladeny požadavky z hlediska osmotického tlaku, pH, viskozity, povrchového napětí a sterility.

• Osmotický tlak – požadavek aby byl podobný jako u slz. Výpočty, úpravy stejně jako u parenterálií, i když zde (z hlediska bolesti) by bylo přípustné širší rozmezí.

Osmotický tlak

• Existují fyzikálně-chemické metody měření osmotického tlaku. Buď se jedná o přímá měření, nebo se použijí jiné, tzv. koligativní vlastnosti roztoků. Jsou to ebulioskopie sledování zvýšené teploty varu roztoku oproti samotnému rozpouštědlu, nebo kryskopie – snížení teploty tuhnutí roztoku oproti samotnému rozpouštědlu, případně tenze par nad roztokem (např. parními osmometry) .

Osmotický tlak

• Výpočty pomocí kryoskopických dat jsou nejčastější.

• Snížení ΔT teploty tuhnutí roztoku oproti čisté vodě : ΔT = K.c (K je kryoskopická konstanta pro vodu je 1,86 a c je molární koncentrace). • U elektrolytů nastává elektrolytická disociace a zavádí se osmotický koeficient

i

: ΔT=

i

.K.c. Při zjednodušeném výpočtu nahrazujeme

i

teoretickou hodnotou n – počet částic (iontů) vznikajících z molekuly.

• Osmotický tlaktělních tekutin odpovídá ΔT=0,520°C. Tedy isotonické jsou roztoky parenterálií které mají stejné ΔT.

Osmotický tlak

• Teoreticky vypočítáme snížení teploty tuhnutí léčiva (elektrolytu) , Δ 1 = n 1 .K. g 1 .1000/(M 1 .L) , Δ 2 =0,520 a g 2 = Δ 2 .M

2 .L/(n 2 .K.1000), kde Δ 1 je Δ 1 snížení teploty tuhnutí léčiva, n 1 a n počet iontů na které se rozpadá léčivo a izotonizační přísada, L je hmotnost 2 rozpouštědla a izotonizační přísady, M 1 a M 2 jsou relativní molekulové hmotnosti léčiva a izotonizační přísady.

Osmotický tlak

• Snížení teploty tuhnutí léčivých látek bývají také tabelovány.

• Pro odstranění bolestivosti není bezpodmínečně nutná izotonizace na osmotický tlak slz. Experimenty ukázaly, že roztok NaCl při kapání na oko je bolestivý jen při koncentracích pod 0,4% a nad 1,7%. Fyziologický roztok má koncentraci 0,9%.

Vlastnosti ocularií

• U hypertonických roztoků se ale osmotický tlak neupravuje (bylo by je nutné ředit a tím by se mohla ztratit účinnost).

• Aktuální acidita. pH slz průměrně je 7,4. Roztoky o pH 5,8 až 11,4 citelně oko nedráždí. Bolestivost spíše v kyselé oblasti. Ale některá léčiva je nutné mít při nižším pH vzhledem ke stabilitě.

Vlastnosti ocularií

• Viskozita. I po rozpuštění LL mají oční kapky viskozitu jako voda. Oko se brání cizím látkám slzením. Aby přípravek nebyl ihned odplaven, je dobré zvýšit jeho viskozitu (15 – 30 mPa.s). Roztoky s viskozitou nad 50 mPa.s ucpávají slzní kanálky. Jako pomocné látky zvyšující viskozitu se používají různé polyméry.

Vlastnosti ocularií

• Povrchové napětí slz je 462µN/cm. Vyšší terapeutický účinek s lepším rozprostřením přípravku na rohovce se dosáhne u přípravků s nižším povrchovým napětím.

• Sterilita očních přípravků je dnes samozřejmostí.

12.1.3. Pomocné látky

• Rozpouštědlem je čištěná sterilizovaná voda, v odůvodněných případech lze použít vodu na injekci . Součástí hydrofilních přípravků může být ethanol, propylenglykol, polyethylenglykoly. • Olejová kolyria se připravují z vybraných rostlinných olejů.

Pomocné látky

• Na úpravu osmotického tlaku – NaCl, dusičnan draselný, glukosa… • Na úpravu pH – fosforečnanové tlumivé roztoky.

• Na úpravu viskozity – polysacharidy rostlinné (kys. alginová a její soli), živočišné (kys. hyaluronová), mikrobiální (dextran, gelan). Polosyntetické polymery (methylcelulosa…). Syntetické polymery (karbomery, povidon…).

Pomocné látky

• Na úpravu povrchového napětí (snížení) se hodí neiontové tenzidy (Polysorbát 80, povidon).

• Protimikrobní látky – požaduje se široké spektrum aktivity proti bakteriím a houbám, trvalý účinek který se nemění sterilizací, musí být kompatibilní s LL a nesmějí mít účinky alergizující, senzibilizující, toxické a dráždivé.

Pomocné látky

• Jako protimikrobní látky se používají benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, cetrimid, karbethopendecinium bromid a některé další (např. fenylrtuťnaté soli). Parabeny raději nepoužívat. • Základ polotuhých očních přípravků může mít povahu oleomasti nebo hydrogelu.

Pomocné látky

• LL je v oleomasti suspendována nebo po rozpuštění v hydrofilním rozpouštědle emulgována (základ emulgující).

• Hydrogelový základ – bobtnající polymer v hydrofilním rozpouštědle (karbomery, deriváty celulosy).

12.1.4. Výroba ocularií

• Oční přípravky se vyrábějí za použití materiálů a metod zajišťujících a zabraňujících kontaminaci a množení mikroorganismů.

• Během přípravy se sterilizují, nebo se vyrábějí za aseptických podmínek ze sterilních složek.

Výroba ocularií

• Po rozpuštění se uskuteční filtrace filtry o porozitě 0,4 až 0,6 µm. Když se použije filtr O,22 µm, slouží současně filtrace ke sterilizaci roztoku.

• Průmyslově plnění očních kapek a očních vod , při zařazení průtokového filtru těsně před plnící stroj, probíhá za aseptických podmínek do sterilních lékovek, které se zavírají sterilními těsnícími vložkami, uzávěry nebo kapacími nástavci.

Výroba ocularií

• Příprava očních suspenzí je obtížná, protože je nelze sterilizovat filtrací. Tepelná sterilizace bývá spojena s riziky fyzikálních i chemických změn.

• Jedinou skupinou léčiv, které se musí podávat jako oční suspenze, jsou kortikoidy.

• Suspenze se mají skladovat za rovnoměrné teploty, protože změny teploty často vyvolají fyzikální nestabilitu (např. změna velikosti částic, sedimentace apod.).

12.1.5. Kapaliny na čočky

• Mají mnoho společného s očními kapkami. Musí být sterilní, izohydrické a izoosmotické se slzami, případně mít nižší povrchové napětí.

• Smáčející kapaliny jsou určené na nové a suché čočky. Uchovávací (skladovací) roztoky se používají pro čočky mimo oko, aby nevysychaly a zůstaly dobře smáčitelné.

12.1.6. Hodnocení jakosti ocularií

• U všech se hodnotí sterilita.

• Oční suspenze (včetně polotuhých přípravků) musí splňovat kriteria mikroskopického hodnocení velikosti částic. V 10 µg tuhé fáze nesmí být více než 20 částic s největším průměrem větším než 25 µm, nejvíce dvě do 50 µm a žádná nad 90 µm.

Hodnocení jakosti ocularií

• Tekuté a polotuhé oční přípravky vyhovují zkoušce na využitelnou hmotnost nebo objem.

• Jednodávkové prášky pro oční kapky a oční vody vyhovují zkouškám na stejnoměrnost dávkových jednotek, na hmotnostní stejnoměrnost nebo obsahovou stejnoměrnost.

Hodnocení jakosti ocularií

• Prášky pro oční kapky a oční vody po rozpuštění nebo dispergaci vyhovují požadavkům na oční kapky nebo oční vody.

Hodnocení jakosti ocularií

• Oční inzerty vyhovují zkoušce na dávkovou stejnoměrnost a kde je to vhodné na obsahovou stejnoměrnost.

• Lékopis pro oculoinserta nepředepisuje zkoušku na disoluci, ale výrobci obvykle ověřují disoluční parametry.

Ušní přípravky

LF Část 12.2. -Auricularia

12.2.1. Definice

• Ušní přípravky (Auricularia) jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé přípravky určené k podání do ušního zvukovodu nebo k ušnímu výplachu • Forma podání – instilace, rozprašování, insuflace.

Definice

• Obvykle obsahují jednu nebo více LL ve vhodném vehikulu a mohou obsahovat pomocné látky např. k úpravě pH, viskozity, tonicity, pro zvýšení stability a rozpustnosti LL, případně protimikrobní látky. Pomocné • Auricularia se dodávají ve vícedávkových nebo jednodávkových obalech, podle potřeby s aplikátory. Obsah nádoby je chráněn před mikrobiální kontaminací. Jsou-li ve vícedávkových obalech mají obsahovat protimikrobní přísady.

Definice

• Ušní přípravky na poraněné ucho, zejména na perforovaný bubínek, nebo při chirurgickém zákroku jsou sterilní , bez protimikrobních přísad a dodávají se v jednodávkovém obalu.

Definice

• Rozlišují se: • -ušní kapky a spreje, • -zásypy do ucha, • -polotuhé ušní přípravky, • -ušní omývadla, • -ušní tampony s léčivy.

Definice

•

Ušní kapky a spreje (Otoguttae et Preparata auricularia pro aerodispersione)

podávat i pomocí tamponu.

– roztoky, emulze nebo suspenze na kapání nebo vstřikování do zvukovodu. Vhodné vehikulum je voda, glykoly, oleje, které nevyvolávají nežádoucí tlak na ušní bubínek. Mohou se • Emulze a suspenze mají mít potřebnou fyzikální stabilitu, protřepáním se obnovuje homogennost.

Definice

• Ušní kapky se dodávají obvykle ve vícedávkových obalech (skleněných, plastových) s vhodným kapacím zařízením (může být i oddělené).

• Spreje se dodávají ve vícedávkových obalech s vhodným aplikátorem.

Definice

• •

Zásypy do ucha (Pulveres auriculares)

se dodávají v obalech s vhodným zařízením umožňujícím aplikaci –insuflují.

Polotuhé ušní přípravky (Auricularia semisolida)

– obecně splňují požadavky na masti, krémy, gely a pasty. Podávají se přímo do zvukovodu nebo v tamponu.

Definice

• •

Ušní omývadla (Lotiones auriculares)

jsou obvykle vodné roztoky s pH ve fyziologické oblasti. Slouží k výplachu zvukovodu. Přípravky na poraněné části ucha, nebo před chirurgickým zákrokem jsou sterilní.

Ušní tampony (Tampona auricularia)

vložení do zevního zvukovodu. Jsou impregnovány léčivem.

na

12.2.2. Pomocné látky

• Pomocné látky nesmějí ovlivňovat nepříznivě léčebný účinek, dráždit nebo být toxické.

• Vehikulem může být čištěná voda, ale častěji se připravují ušní kapky s nevodnými hydrofilními (ethanol, glycerol, propylenglykol) nebo hydrofobními rozpouštědly (rostlinné oleje, tekutý parafin).

• Hypotonické roztoky se mohou izotonizovat.

Pomocné látky

• Do vícedávkových vodných přípravků kapek se přidávají protimikrobní látky (podobné jako u kolyrií).

• Může se upravit i aktuální acidita na hodnoty blízké pH = 5 (kyseliny boritá, citronová i anorganické nebo tlumivými roztoky octanový, boritanový fosforečnanový)

12.2.3. Výroba

• Používají se běžné výrobní postupy pro jednotlivé lékové formy. Nádoby musí být z materiálů kompatibilních s použitými složkami přípravků.

12.2.4. Hodnocení

• U jednodávkových přípravků se hodnotí stejnoměrnost dávkových jednotek, hmotnostní a obsahová stejnoměrnost.

• U omývadel se hodnotí využitelnost objemu z obalu.

• Je-li přípravek označen jako sterilní, musí vyhovět zkoušce na sterilitu.

Rectalia, uretralia a vaginalia Lekce 13

Topické přípravky

Dílčí část – Rektální a uretrální přípravky

Rectalia - definice

• Rektální přípravky se aplikují do konečníku se záměrem systémového nebo místního účinku. Takto lze podávat i diagnostika.

• Rozlišujeme: čípky, rektální tobolky, rektální roztoky emulze a suspenze, prášky a tablety pro rektální roztoky a suspenze, polotuhé rektální přípravky, rektální pěny a rektální tampony s léčivy.

Rectalia - definice

•

Čípky (Suppositoria)

tuhé jednodávkové přípravky, charakteristické tvarem, hmotností (1-3 g) a konzistencí. Obsahují LL dispergované (suspendované, emulgované, rozpuštěné) v čípkovém základě. Čípkový základ taje při tělesné teplotě nebo je dispergovatelný ve vodě. Obsahují i pomocné látky (plniva, adsorbenty, tenzidy, klouzadla, protimikrobní látky a barviva.

Tvary čípků

Rectalia - definice

•

Rektální tobolky (Capsulae rectales)

jsou jednodávkové tobolky odpovídající měkkým tobolkám (p.o.), tvarem jsou (torpédovitý, nebo dvojitý kužel) přizpůsobené místu aplikace. Mohou být potažené kluznou látkou. Využitelný objem je 0,6 2 ml. Bývají barvené (identifikace, ochrana LL). Mohou být běžného typu (rozpad do 30 min), nebo s řízeným uvolňováním (zkouška disoluce).

Rectalia - definice

•

Rektální roztoky emulze a suspenze (Solutiones, emulsiones et sespensiones rectales) –

jednodávkové přípravky, disperze LL ve vodě, glycerolu nebo kapalných makrogolech k celkovému, místnímu nebo diagnostickému účelu. Emulze a suspenze, pokud se fázově oddělují, musí být snadno roztřepatelné a stabilní po dobu podání. Mohou obsahovat pomocné látky (upravující viskozitu, pH, rozpustnost, stabilitu).

Rectalia - definice

• Alternativní název (hlavně pro viskozní přípravky) je klyzmata. Makroklyzmata mají objem 100 ml a plní se do pružných plastických obalů k usnadnění podání. Mikroklyzmata se skládají ze zásobníku a aplikátoru. Obsah přípravku 3-5 ml vodného nebo olejového roztoku.

Rectalia - definice

•

Prášky a tablety pro rektální roztoky a supenze (Pulveres et tabulettae rectales pro solitionibus et suspensionibus)

ve vodě při teplotě 15 až 25°C.

–

jednodávkové přípravky, které se rozpouštějí nebo dispergují ve vodě těsně před podáním. Mohou obsahovat pomocné látky k zlepšení rozpustnosti, dispergace, nebo k zabránění shlukování částic. Tablety se rozpadají do 3 min

Rectalia - definice

• •

Polotuhé rektální přípravky (Rectalia semisolida)

jsou masti krémy nebo gely (vlastnosti viz dermální přípravky). Mohou být jednodávkové. Často se dodávají v tubách s aplikátorem.

Rektální pěny (Spumae rectales) –

odpovídají obecně léčivým pěnám (Spumae medicatae).

Rectalia - definice

•

Rektální tampony (Tampona rectalia) –

jednodávkové přípravky k zavedení do dolní části konečníku na omezenou dobu. Bývají tvořené nosnou tyčinkou (plast), na kterou je navinutý textilní materiál napuštěný léčivem.

Čípky – pomocné látky

• Čípkové základy, látky zvyšující teplotu tání, viskozitu, usnadňující dispergaci, barviva, konzervační látky a stabilizátory.

• Čípkový základ – za teploty místnosti tuhý, teplota tání do 36°C (a malý interval teploty tání), vysoká viskozita taveniny, rychlé tuhnutí, kompatibilita s LL, dobrá stabilita, snášenlivost a vhodné uvolňování (rychlost) LL.

Čípky – pomocné látky

• Jako čípkové základy se používají lipofilní i hydrofilní látky, v průmyslové výrobě hlavně triglyceridy. Lipofilní základy tají při teplotě těla, hydrofilní mohou mít vyšší teplotu tání, ale rozpouštějí se.

• Když LL silně sníží teplotu tání čípkového základu přidávají se látky ke zvýšení teploty tání (cetylakohol, stearylalkohol, vosky, glycerolmonostearát). Lze použít i jiný čípkový základ např. Witepsol vhodného typu).

Čípky – pomocné látky

• Zvýšením viskozity se zpomaluje sedimentace suspenze LL v roztaveném základu. Používají se koloidní oxid křemičitý (2%), glycerolmonostearát (5%), aluminium monostearát a laktosa. Zda je třeba tyto látky přidávat se lze přesvědčit např. stanovením obsahu LL v horní a dolní polovině čípků.

Čípky – pomocné látky

• Rozdělení suspendované látky v tavenině napomáhají tenzidy (sójový lecithin, sorbitanové estery mastných kyselin…). Tyto látky ovlivňují i rychlost uvolňování po aplikaci přípravku. Při vysokém obsahu suspendované LL se doporučuje přísada neutrálního oleje (syntetický Miglyol), ten upraví i přílišnou tvrdost čípků.

Čípky – pomocné látky

• Barvení čípků – estetické, identifikační důvody. Nedráždivé netoxické barvy. Vhodné jsou anorganické pigmenty a organické barevné laky. U nás v přípravě čípků se barvení nepoužívá.

• Konzervační a stabilizační látky se přidávají jak k základům, tak i k čípkovým přípravkům.

Formulace čípků

• Lékař předepíše čípky tak, že v receptu uvede léčivé a některé pomocné látky. Co tedy má vědět lékárník, aby tyto čípky připravil a co má vědět pracovník v průmyslu při vývoji čípků bude uvedeno v dalším textu.

• Obecné požadavky na čípky: LL se má rychle uvolňovat a absorbovat při časově neřízeném systémovém účinku. Pomalé uvolňování je třeba při požadavku protrahovaného účinku a místního účinku.

Formulace čípků

• Čípky nemají dráždit sliznici rekta. Některé látky proto se nedají rektálně aplikovat (změna soli LL, její potažení filmem apod. úpravy).

• Samozřejmostí je stabilita léčivé látky v daném systému lékové formy.

• Ve výrobě se sledují další otázky, jako je lámavost čípků při rychlém ochlazení a jiné technologické problémy.

Formulace čípků

• Otázka co je výhodnější? Čípky s roztokem, emulzí nebo suspenzí LL: • Emulzi se většinou vyhýbáme ze stabilitních a mikrobiologických důvodů, • LL jako roztok v čípkovině. Po ochlazení může LL krystalizovat. Je také třeba uvažovat jaká bude požadovaná rychlost uvolňování – obvykle je tato rychlost úměrná poměru rozpustnosti LL ve vodě a čípkovém základu.

Formulace čípků

• Obvykle přednost má proto suspenzní typ čípku. Ale i zde technologické problémy. Především sedimentace- její rychlost roste se čtvercem poloměru částic. Výhodné rozdrobnit LL – optimum bývá kolem 100 µm. Menší částice se vyžadují při nízké koncentraci LL v čípcích. Ale jemné částice často vytvářejí sekundární aglomeráty při rozmíchávání v tavenině.

Formulace čípků

• Otázka rychlosti uvolňování. U lipofilních čípků je důležitá rozpustnost LL ve vodě. Je-li rozpustnost >10%, rychlost uvolňování je dána rychlostí sedimentace LL v roztaveném základu. Ale pozor, z důvodu sedimentace by měly být částice jen 100-150 µm velké. Je-li LL málo rozpustná ve vodě (<1%) je rozhodující rychlost rozpouštění LL v rektální tekutině.

Formulace čípků

• Důležité je vybrat vhodný čípkový základ. Tyto základy se dnes vyrábějí průmyslově a lze od nich získat i potřebné kvalitativní parametry: teplota tání, hustota, schopnost přijímat vodu, hydroxylové číslo a další čísla – jodové, peroxidové, zmýdelnění… • Aspekt aplikační – u hemoroidálních čípků základ s vysokým hydroxylovým číslem (> 40) a nízkou teplotou tání.

Formulace čípků

• Fyzikální stabilita (základy stárnou a zvyšuje se teplota tání).

• Hydroxylové číslo x rozpustnost léčivé látky. Číslo nad 15 pro LL dobře rozpustné ve vodě a naopak. Mono a diglyceridy působí solubilizačně, snižují mezipovrchové napětí mezi základem a sliznicí. Ale pozor – mohou chemicky působit na LL.

• Technologické aspekty – dostatečná viskozita pro odlévání čípků a tolerance vůči silnému chlazení.

• Čípkové základy v blocích a strouhané (stabilita)

Dávkování LL

• Přesnost dávkování – problémy.

• Nejednotná velikost forem na odlévání čípků.

• Substance na čípky se navažují, ale čípek se odlévá objemově.

• Ztráty při přípravě čípkoviny.

• Náprava problémů: cejchovací koeficient, vytěsňovací koeficient, ztrátový koeficient.

Dávkování LL

• Hmotnost čípku pro dospělé – má být 2 g. Poměr mezi skutečnou hmotností a touto teoretickou je cejchovací koeficient.

• Na určení skutečně potřebné množství čípkového základu je třeba odpočítat je třeba odpočítat to množství, které se nahradí LL. Vytěsňovací koeficient udává kolik gramů základu svým objemem vytěsní 1 g LL.

Dávkování LL

• Běžné ztráty při výrobě jsou 2 – 10% (tolik se přidá čípkového základu).

• Exprimentální stanovení navážek (postup): LL v množství na 10 čípků dispergovat v menším množství čípkového základu než je teoreticky potřeba. Čípkovinu roztavit a nalít do formy. Forma se doplní jen samotným čípkovým základem. Čípky se zváží a po odpočtení hmotnosti LL máme dánu hmotnost čípkového základu.

Výroba čípků

• V hromadné výrobě se nejčastěji čípky formují odléváním do forem nebo odléváním do tvarované folie, která slouží jako vnitřní obal. Jiný výrobní postup v průmyslu využívá lisování. Malovýroba (v lékárně) používala i vřetenových lisů.

Výroba čípků

• Příprava čípkoviny: Čípkový základ + případné další tající látky se v rozehřívacím kotli roztaví a za filtrace přečerpají do homogenizačního kotle. Tuhé LL se melou v kolíkovém mlýnu nebo mikronizéru a nasají se do homogenizačního kotle vakuem. Míchání při 40-50°C. Pak se čípkovina dopraví do duplikátorového zásobníku, kde se stále míchá při sníženém tlaku.

Výroba čípků

• Odlévaní do tvarovaných folií. Na formovací a balící lince se ze dvou pásů za studena tvaruje (hliníková) folie do tvaru čípků nahoře s otvorem, aby se mohla nalévat čípkovina. Pak se roztavená čípkovina plní dávkovacími tryskami. Následuje stříhání. Folie se uzavře a probíhá kontrola (váhově) zda jsou všechny prostor naplněny. Čípky ve folii se vloží do obalů. Produkce 40 000 400 000 čípků za den.

Výroba čípků

• Odlévání do kovových forem je diskontinuální proces. Připravená čípkovina se naleje do forem. Po ochlazení a odřezání nadbytečné části se čípky vyberou. Po dalším ochlazení v meziskladu se balí do teplem lepitelné celofánové nebo jiné folie. Výkonnost licích strojů je 3000 až 25 000 čípků za hodinu.

Výroba čípků

• Lisování na upravených tabletovacích lisech. Vše s čím se setká čípkovina je na těchto strojích ochlazeno na -6°C. Kromě toho se ochladí a vysuší i vzduch, aby na studených místech nesedala a nenamrzala vodní pára.

Výroba čípků

• Příprava čípkoviny pro lisování je jiná – a) směs LL a základu s smíchá při 30°C, pak se ochladí na 4°C a granuluje protlačení přes síto, b) větší část práškového základu se smíchá s LL, zbytek základu se přidá roztavený při 45°C a potom se směs granuluje, c) granuluje se jen základ, přidá se LL a přímo lisuje.

Výroba čípků

• Lisováním se mohou připravit čípky se 45% LL, za hodinu lze vylisovat 40 000 až 100 000 čípků. Nevýhody – potřeba jemně mletých základů a stroje na balení čípků.

• Při vřetenovém lisování v lékárnách se čípkovina vsypala do plnící komory lisu. Odtud se vřetenem, které má na konci píst, vtlačovala čípkovina kanálky do formy na 3 čípky. Po odsunutí uzávěru se čípky vytlačily a proces se opakoval.

Hodnocení jakosti rektálních přípravků

• Kromě zkoušek chemických se uskuteční zkoušky lékové formy. Pevné nebo tuhé lékové formy se hodnotí - stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnoměrnost, disoluce.

• U čípků lékopis požaduje zkoušku na pevnost čípků, dobu rozpadu, dobu deformace hydrofilních čípků.

Přístroj pro pevnost čípků a globulí

Hodnocení jakosti rektálních přípravků

• Tekuté a polotuhé rektální přípravky podléhají zkoušce na využitelnou hmotnost nebo objem.

• Tablety se rozpadají do 3 min ve vodě při teplotě 15 až 25°C.

URETRÁLNÍ PŘÍPRAVKY

• Jako uretrální přípravek se používají uretrální tyčinky (stili). Mají válcovitý tyčinkovitý tvar, měkkou až elastickou konzistenci. • Na výrobu tyčinek se používají čípkové základy. Technologie výroby odpovídá přípravě čípků, nebo lisováním a extruzí.

Topické přípravky Dílčí část – vaginální přípravky

Definice

• Vaginální přípravky jsou tekuté, polotuhé nebo tuhé léčivé přípravky určené k aplikaci do pochvy obvykle k místnímu účinku.

• Rozlišují se: vaginální kuličky, vaginální tablety, vaginální tobolky, vaginální roztoky, emulze a suspenze, tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí, polotuhé vaginální přípravky , vaginální pěny a vaginální tampony.

Definice

•

Vaginální kuličky (Globuli vaginales)

jsou tuhé jednodávkové přípravky různého tvaru (oválného, mandlového, kulového). Vhodná velikost a objem (2-4 g). LL je dispergována nebo rozpuštěna ve vhodném základu. Při teplotě těla tají nebo se rozpouštějí. Základní vlastnosti podobné rektálním čípkům.

Definice

•

Vaginální tablety (Tabulettae vaginales).

Pevné jednodávkové přípravky obvykle odpovídající perorálním neobaleným nebo potahovaným tabletám, ale tvarem a velikostí by se měly lišit aby nedošlo k záměnám. Ve styku s poševními výměšky se mají za stanovenou dobu rozpadnout a uvolnit LL.

Definice

•

Vaginální tobolky (Capsulae vaginales)

jsou shodné s měkkými želatinovými tobolkami, tvarem a velikostí přizpůsobené aplikaci do pochvy.

Definice

•

Vaginální roztoky, emulze a suspenze (Solutiones, emulsiones at suspensiones vaginales)

– tekuté přípravky určené k místnímu účinku, výplachu nebo diagnostice. Kromě léčiv a vehikula mohou obsahovat různé pomocné látky. Dodávají se v jednodávkových obalech. Obal je upraven k podání přípravku do pochvy, nebo se přidává aplikátor.

Definice

•

Tablety pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí (Tabulettae pro solutiones et suspensiones vaginales)

jendodávkové přípravky, které se před podáním rozpustí nebo dispergují ve vodě. S výjimkou rozpadavosti vyhovují požadavkům na perorální tablety.

Definice

• •

Polotuhé vaginální přípravky (Vaginalia semisolida)

dávkovačem.

– masti krémy gely. Často dodávány jako jednodávkové přípravky. Obaly jsou opatřeny vhodným

Vaginální pěny (Spumae vaginales) –

požadavky jako na ostatní pěny k vnějšímu upotřebení.

Definice

•

Vaginální tampony (Tampona vaginalia) –

pevné jednodávkové přípravky k zavedení do pochvy na určitou dobu. Tělísko tamponu je nasycené LL a opatřené pásky k vytažení z tělní dutiny. Tělísko tvořené textilním materiálem navíc nasává a zadržuje tělní výměšky.

Definice

• Navíc sem částečně patří

intrauterinární tělíska

, která jsou tzv. terapeutickým systémem. Umožňuje orgánově specifické podání LL. Tělísko je z ethylvinylacetátového kopolymeru, hormon (např. progesteron) je dispergován v silikonovém oleji a uvolňování je řízeno polymerní membránou.

Pomocné látky pro vaginální přípravky

• Vehikulum vaginálních kuliček se používá kakaový olej, polosyntetické tuky, makrogoly, deriváty vyšších alkoholů, glycerogel želatiny.

• Pro tablety se používají jen látky rozpustné ve vodě (glukosa, sacharaosa, laktosa,mannitol, sorbitol, modifikované škroby). Nesmí se používat mastek. Lepivé látky nejsou vhodné (povidon…).

Pomocné látky pro vaginální přípravky

• Jde-li o šumivé tablety kyselina má být v mírném nadbytku (pH pochvy). Kyselina boritá /kluzná látka) se nepoužívá, stejně jako peroxidy).

• Stabilita pěn se zvyšuje tenzidy.

Výroba vaginálních přípravků

• Vaginální kuličky se vyrábějí jako čípky. U glyceroželatiny je vhodný postup odlévání, u ostatních základů odlévání a lisování.

• Vaginální tablety se lisují jako jiné tablety. Do balení se přidává aplikátor.

• Vaginální tampon – nanesení roztavené směsi LL a základu podobného čípkovému na textilní tampon.

Hodnocení vaginálních přípravků

• Kromě zkoušek chemických se uskuteční zkoušky lékové formy. U pevné nebo tuhé lékové formy se hodnotí - stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnoměrnost, disoluce – jde-li o přípravek s řízeným uvolňováním.

• U globulí lékopis požaduje zkoušku na pevnost a zkoušku rozpadavosti.

Rozpad vaginálních tablet

Hodnocení vaginálních přípravků

• Tekuté a polotuhé rektální přípravky podléhají zkoušce na využitelnou hmotnost nebo objem.

• Vaginální tablety se rozpadají do 30 min ve speciálním přístroji.

Stabilita a stabilizace

LF lekce 14

1. Úvod a definice stability

• Léčivé přípravky nejsou neomezeně stálé soustavy. Probíhají v nich rozkladné procesy, mění se fyzikální a chemické vlastnosti, časem klesá biologická účinnost. Pacient musí dostat lék kvalitní, tedy vyhovující všem jakostním ukazatelům. Proto je nutné věnovat otázce stability léčivých látek a léčivých přípravků velkou pozornost, a to jak při výzkumu a vývoji, tak při průmyslové výrobě a distribuci.

Stabilita léčivé látky a léčivého přípravku je vlastnost zachovat si ve stanovených mezích po určitou dobu a za stanovených podmínek uchovávání určené jakostní znaky.

1. Úvod

• Mírou stability je

doba použitelnosti.

Pro léčiva připravovaná v lékárně postačuje doba použitelnosti několik týdnů, za zvláštních okolností i dnů a hodin (např. injekce radiofarmak). Pro hromadně (průmyslově) vyráběné léčivé přípravky (HVLP) se většinou deklaruje doba použitelnosti 2 až 5 let. Jestliže k datu výroby léčivého přípravku připočteme dobu použitelnosti, zjistíme termín konce použitelnosti neboli termín

exspirace

. Na obalech HVLP tento údaj nesmí chybět.

1. Úvod

• Stabilita léčivé látky nebo léčivého přípravku se hodnotí

stabilitním testem,

kdy v určitých časových intervalech jsou posuzovány změny jakosti, např. změna obsahu účinné látky. Tedy jsou sledovány rozkladné reakce a jejich kinetika. Při vývoji léčivého přípravku se sleduje též

kompatibilita

jednotlivých složek.

2.1. Kompatibilita a zátěžové zkoušky LL

• Farmaceutický technolog dříve, než začne připravovat nový léčivý přípravek, ať z nové léčivé látky, nebo jiné složení přípravku obsahující generikum*, musí • a) mít přehled o vlastnostech účinné látky, • b) sledovat vzájemnou snášenlivost účinné látky s pomocnými látkami, případně dalšími léčivými látkami.

2.1. Kompatibilita a zátěžové zkoušky LL

• Pro nové léčivé látky platí pravidlo zjištění jejich fyzikálních vlastností a stability. Proto se požadují stabilitní zkoušky i pro všechny nové účinné látky. Musí se tedy stanovit doba použitelnosti při skladování za stanovených podmínek (viz dále).

• Navíc se doporučuje znát chování látky při styku s agresivním prostředím ( voda, kyseliny, alkálie, látky oxidujíci a redukující, vnější teplota, světlo apod). Uskutečňují se tzv.

zátěžové zkoušky –

nejsou pro ně jednoznačné předpisy.

2.1. Kompatibilita a zátěžové zkoušky LL

• Zátěžové zkoušky = krátkodobé zkoušení, stresové podmínky experimentu. Např. zahřátí látky i jejího roztoku, vystavení intenzívnímu zdroji viditelného světla, ozáření ultrafialovým světlem, působení kyselin a zásad o více procentních koncentracích. • Takto se zjistí

odolnost

nové léčivé látky vůči chemicky agresivním látkám i fyzikálně (klimaticky) nepříznivým podmínkám.

2.2.

Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility

•

Kompatibilita

je termín vyjadřující vzájemnou snášenlivost jednotlivých složek léku léčivého přípravku. Sledování kompatibility je krátkodobá zkouška (řádově hodiny až týdny).

Stabilitní zkoušky

probíhají po měsíce až roky. Tedy mezi

kompatibilitou a stabilitou

je rozdíl: • a) v rychlosti změn jakostních znaků, • b) kompatibilita se týká jen léčivých přípravků, stabilita je sledována jak u léčivých látek, tak i z nich připravených lékových forem.

2.2.

Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility

• Když je nalezena závada v kompatibilitě, je zjištěna vlastně

inkompatibilita

určitých složek. Kompatibilita se sleduje i v více léčivých přípravků do jedné podávané lékové formy. • Nesnášenlivost čili inkompatibilita může být pozorována mezi a) léčivými látkami, b) léčivou a pomocnou látkou, c) pomocnými látkami.

případě smíchání

2.2.

Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility

• Podle příčiny a zjištěné změny v jakostních znacích se rozlišuje

inkompatibilita fyzikální

– a inkompatibilita

skrytá

případně fyzikálními.

a

inkompatibilita chemická.

Kromě toho bývá rozlišována inkompatibilita nalezena analytickými metodami

zjevná

, která je chemickými a fyzikálně chemickými, – tedy snadno rozpoznatelná našimi smysly

2.2.

Zkoušky kompatibility, pojem inkompatibility

• Zvláštním, přitom velice závažným případem, je

sledování inkompatibility

ve vícesložkových přípravcích, obsahujících kombinace léčiv. Takovými jsou např. složená infundibilia, která kromě vlastního účinku mohou být současně vehikulem pro intravenózní injekce, protože při infúzní terapii je často potřebné aplikovat i jiné léčivé látky. Nosnými roztoky bývají nejčastěji roztok chloridu sodného nebo glukózy. Kromě farmakodynamické kompatibility, kterou musí sledovat ošetřující lékař, mohou vznikat ihned po smísení různé zákaly a chemické reakce, které směs znehodnotí.

2.3. Fyzikální inkompatibilita

• Směsi látek u nichž se v krátké době změní některá fyzikální vlastnost a přípravek nevyhovuje (LF).

• Změna čirosti – zákal (např. rozpust-nost ovlivní změna rozpouštědla).

• Změna konzistence – např. zkapalnění, drobivost čípků, tuhost mastí, narušení disperze. Eutektikum (kafr-menthol).

2.4. Chemická inkompatibilita

• Někdy poznáme smysly, jindy je odhalí analytika.

• Příklady – vliv pH na rozpustnost (soli hydrolyzují nebo vypadne slabá kyselina nebo zásada), - sraženina jako důsledek iontových reakcí (dusičnany, salicyliny a iodidy vysráží chlorid benzododecinia a některé další protimikrobní látky) atd.

2.4. Odstranění inkompatibilit

• Výše uvedené inkompatibility jsou jen příklady těchto nežádoucích reakcí. Protože mohou být skutečně rozmanité, nelze uvést jednoduchý recept na jejich odstranění. Pokud známe jejich podstatu, lze použít některý z následujících postupů: • a) Úprava technologického postupu. Může to být např. oddělená granulace inkompatibilních složek nebo změna v pořadí rozpouštěných složek roztoku atd.

2.4. Odstranění inkompatibilit

• b) Úprava pH. To se osvědčuje k dosažení požadované rozpustnosti solí slabých kyselin a zásad.

• c) Změna koncentrace pomocných látek. Vhodné při pozorovaných srážecích reakcích anebo k dosažení požadované konzistence lékové formy.

• d) Dodání vhodné konstitutivní pomocné látky.

• e) Výměna pomocné látky vyvolávající příslušnou inkompatibilitu za vyhovující, zde indiferentní, pomocnou látku.

• f) Příprava jiné lékové formy. Např. místo roztoku se zvolí příprava suspenze.

3. Stabilitní zkoušky

• Stabilitní zkoušky se uskutečňují u nových léčivých látek, nebo změně výroby i starších LL, u hromadně vyráběných léčivých přípravků před jejich registrací i během jejich výroby. Je nutné znát stabilitu LL a HVLP a tedy dobu jejich použitelnosti, aby byla uskutečnitelná registrace a povolena výroba. Také u nových pomocných látek se uskutečňují stabilitní zkoušky.

• Léčivé látky, pomocné látky i léčivé přípravky mají předepsaný způsob skladování. Týká se teploty, obalu i dalších okolností (např. vlhkost prostředí, chránění před světlem). Podle těchto požadavků se uzpůsobují skladovací podmínky ve stabilitních testech.

• Lékopis z hlediska uzavřenosti obalů rozlišuje obal: dobře uzavřený (chrání před ztrátou obsahu, znečištěním pevnými látkami a tekutinami), -obal vzduchotěsný (navíc je nepropustný pro plyny a páry), -obal zatavený (se uzavírá zatavením materiálu tvořícího obal), obal zabezpečený (má pojistku zaručující, že nebyl dosud otevřen).

Lékopis z hlediska skladovacích teplot rozlišuje uchovávání: • v mrazícím boxu pod -5 °C; • v chladničce 2 °C až 8°C; • v chladu • při teplotě místnosti 8 °C až 15°C; 15 °C až 25°C.

3.1. Podmínky zkoušení

• Požadované zkoušení a stanovení stability popisují naše normy, mezinárodní předpisy a lékopisy. V zásadě je možné uskutečnit zrychlené nebo dlouhodobé stabilitní zkoušky. Při

zrychlených stabilitních zkouškách

nebo přípravku.

Dlouhodobé stabilitní zkoušky

pro hodnocenou léčivou látku nebo přípravek. protože potvrzují a upřesňují dobu použitelnosti odhadnutou na základě zrychlených zkoušek.

je stresovými (napodobenými) podmínkami uchovávání urychlen chemický rozklad a fyzikální změny léčivé látky jsou uskutečňovány za podmínek uchovávání, předepsaných Dlouhodobé zkoušky jsou důležitější než testy zrychlené,

3.1. Podmínky zkoušení

• •

Stabilita

léčiva

se zjišťuje zkouškami, které sledují v určitém časovém rozmezí vybrané fyzikální, chemické, biologické a mikrobiologické znaky jakosti léčivé látky nebo léčivého přípravku vystaveného působení určitých vnějších vlivů

(teplota, vlhkost, případně světlo).

Hodnocení se uskutečňuje v předepsaných časových intervalech. Hodnotí se kritéria, která se během stabilitní zkoušky mohou měnit a ovlivnit jakost, bezpečnost nebo účinnost léčiv.

3.1. Podmínky zkoušení

• Dlouhodobé stabilitní zkoušky se mají uskutečňovat za klimatických podmínek předepsaných jako podmínky uchovávání pro zkoušenou léčivou látku a přípravek. 10 –25°C a za relativní vzdušné vlhkosti do 60 %. 12, 18 a Vzorky při 24 měsíců a dále v ročních intervalech.

• Mnohé biologické léčivé látky a přípravky je nutné skladovat za snížené teploty, v chladu nebo zmrazená.

V našem podnebím pásmu je to pro většinu léčiv skladování za teploty stabilitní zkoušce se uchovávají na horní hranici těchto podmínek, tedy při 25°C a 60% RV. Doba zkoušení má odpovídat době použitelnosti léčiva. Termíny hodnocení stabilitních vzorků jsou většinou na začátku testu 0, 3, 6,

3.1. Podmínky zkoušení

• Zrychlené stabilitní zkoušky léčivých přípravků se uskutečňují při teplotě nejméně o 15°C vyšší, než je běžná (případně požadovaná) skladovací teplota. Obvykle tedy při 40°C. Aby zde byla i vyšší zátěž vlhkostí, používá se relativní vlhkost 75 %. Obvyklá doba zkoušení je půl roku. Zrychlený test v režimu 40°C/75 % RV je velice náročný. Místo něj lze použít zrychlený test se skladováním vzorků v režimu 30°C/60 % RV ovšem po dobu jednoho roku.

3.1. Podmínky zkoušení

• Ke skladování vzorků se využívají klimatizovatelné skříně a místnosti umožňující nastavení a udržování požadované teploty s přesností ±2°C a relativní vzdušné vlhkosti s přesností ±5 %.

• Výše uvedené zkoušky jsou požadovány k registračním účelům.

• Při vývoji léčivých přípravků se používá i jiných skladovacích režimů a intervalů odběru.

3.1. Podmínky zkoušení

• Zkoušky s použitím upravené teploty i vlhkosti (např. režimy 40°C/75% RV a 30°C/60%) se nazývají

zkoušky vlhkým teplem.

Podle některých norem lze uskutečnit tzv. zrychlené

zkoušky suchým teplem

, kdy zkušební zařízení (termostat) udržující požadovanou teplotu a vlhkost neregulující je umístěno v prostředí s nejvýše 60% relativní vlhkostí za obyčejné teploty (15–25°C). Doporučené teploty v termostatech se vzorky jsou např. 25, 30, 35 a 45 °C. Teploty dle typu LF – čípky maximálně 30°C, masti a tlakové spreje do 35°C.

3.1. Podmínky zkoušení

• Při zkoušce světlem se používá zařízení s předepsanou intenzitou osvětlení.

• Při vývoji LF typu vícefázových systémů se doporučuje zkouška využívající střídání teplot (více cyklů) po určitou dobu např. 6 týdnů.

3.1. Podmínky zkoušení

• K REGISTRAČNÍM ÚČELŮM je nutné dělat stabilitní testy LL vyrobenými na průmyslovém výrobním zařízení a adjustovaných v obalech v nichž budou dodávány a skladovány. Počet šarží: u nových LL 3.

3.1. Podmínky zkoušení

• Stabilitní testy LP pro registraci se dělají rovněž na šaržích LF vyrobených na průmyslovém výrobním zařízení a adjustovaných v konečném obalu. • Základní počet šarží LP je 3. Ale u generik a při změnách v LP (složení, dávka, jiný dodavatel látek, obal) požadované počty šarží mohou být nižší a závisí na významu změny.

3.2. Klimatická pásma

Klimat.

pásmo I II III Oblasti Sev.Evropa, Kanada, část Ruska Většina USA, Japonsko, jižní Evropa Iran, Sudán Prům. t. °C 20,0 SKT °C 20,0 21,6 26,4 22,0 27,9 RV % 42 52 35 IV Brazilie, Ghana, Indonesie 26,7 27,4 76

3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek

• Znaky jakosti • fyzikální – původní fyzikální vlastnosti včetně vzhledu zůstanou ve stanovených mezích, • chemické – množství LL a vybraných pomocných látek zůstanou v mezích, nepřekročí se limity rozkladných produktů, • biologické –účinnost je v mezích a neroste toxicita, • mikrobiologické – zůstane stanovená čistota.

3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek

• Organoleptické posouzení • Fyzikální zkoušky a kontrolní metody farmaceutické technologie dle LF • Chemické zkoušky (obsah, vznik rozkladných produktů) • Biologické hodnocení (má význam u hormonů apod.) • Mikrobiologická čistota dle LF

3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek

• Extrapolace doby použitelnosti při zrychlených stabilitních testech (viz příklad v učebnici).

• Při dlouhodobých testech doba použitelnosti přímo plyne z výsledků hodnocení vzorků v časových odběrech. Stabilitní zkoušce nevyhoví LL nebo LP i když nevyhoví v jediném bodě předepsaných hodnocení.

Extrapolace doby použitelnosti

• Jedná se o postupy používané při vývoji léčiv.

• Máme dvě možnosti – jednak uskutečnit testy při několika vyšších teplotách, jednak někdy extrapolujeme přímo u dlouhodobých zkoušek.

Extrapolace doby použitelnosti

• Při rozkladu léčiva se jedná většinou o reakce prvního řádu (při hydrolýze reakce pseudomonomole kulární) • A —> X + …. • A + H 2 O ―> X + …  log

dc dt c

 

kc



kt

2 , 303  log

c o

Extrapolace doby použitelnosti

• Když stanovíme

k

při více teplotách, můžeme vypočítat aktivační energii

E

.

A

je tzv. frekvenční faktor,

T

teplota a

R

univerzální plynová konstanta.

k

 log

k



E Ae RT

 

E

2 , 303

RT

 log

A

Na obrázku je grafické vyjádření Arrheniovy rovnice v linearizovaném tvaru. Příklad použití tohoto způsobu extrapolace je uveden v učebnici

Aktivační energie rozkladu některých léčivých látek Léčivo Kys.askorbová Kys.acetylosalicylová Atropin Benzokain Chloramfenikol Epinefrin Procain Thiamin Typ reakce E [kJ/mol] oxidace hydrolýza hydrolýza hydrolýza hydrolýza oxidace hydrolýza hydrolýza 96 59 59 80 84 96 59 84

Extrapolace doby použitelnosti

• Druhá možnost je měření jen při jedné teplotě a do lineárního grafu vynést log

c

v závislosti na čase

t

. Třeba metodou nejmenších čtverců vypočítat parametry přímky a provést extrapolaci – najít čas

t

odpovídající hodnotě logaritmu povolené minimální koncentrace léčiva. Doporučuji vypočítat i mezní hodnoty pro pás spolehlivosti uvedené přímky. Viz další obrázek.

Extrapolace doby použitelnosti

3.3. Hodnocení stabilitních zkoušek

• Výsledky stabilitních zkoušek se vztahují k přesně popsanému výrobnímu postupu a výrobním zařízením, k přesně definovanému složení léku a příslušnému obalu. Jestliže dojde ke změně v jakémkoliv z těchto údajů, jsou nutné nové stabilitní zkoušky nebo alespoň srovnávací zrychlená stabilitní zkouška, a to podle závažnosti změny. Příslušné požadavky uvádí registrační autorita ve svých předpisech.

4. Stabilizace

• Máme stabilizaci účinné látky a lékové formy.

• Rozlišujeme stabilizaci fyzikální, chemickou, snažíme se o zachování biologické aktivity léčivém přípravku a mikrobiologické čistoty. Bez podstatné změny musí zůstat po celou dobu použitelnosti i fyzikální a farmakokinetické parametry lékových forem.

4.1.Stabilizace fyzikální

• Fyzikální nestabilita se u směsí tuhých látek projevuje nejčastěji změnou krystalické struktury, obsahu vody (vlhkosti), případně sublimací.

• Když máme tuhé látky dispergovány v kapalině nebo dispergovánu směs omezeně mísitelných kapalin, jsou projevy nestability změna velikosti částic, oddělení fází, snížení obsahu těkavých látek, případně změny viskozity a adsorpce léčivé látky na látkách pomocných, popř. na obalovém materiálu.

• Je-li pevná látka rozpuštěna, může se vysrážet, krystalizovat.

4.1.Stabilizace fyzikální

• Pro jednotlivé případy se volí některý z obecně uvedených postupů. Ty ovšem je třeba vyzkoušet, protože nejsou vždy realizovatelné nebo z hlediska zlepšení stability efektivní.

4.1.Stabilizace fyzikální

• •

Změny krystalické struktury.

Vybírají se stabilní krystalové modifikace, zkoušejí se vlivy jednotlivých pomocných látek přítomných v léku.

Změny vlhkosti.

Je Obsah vody ovlivňuje v tuhých lékových formách jejich vzhled, pevnost a rozpadavost tablet, rovněž ovlivňuje mechanické vlastnosti tobolek. li účinná látka hygroskopická, je možné její částice obalit (potáhnout) izolujícím materiálem nebo takovýmto filmem opatřit tablety. K některým typům lékových forem, např. šumivým tabletám, se přidávají ve zvláštní části obalu vysušovadla.

4.1.Stabilizace fyzikální

• •

Sublimace, vypařování.

ULL doporučuje se tomu bránit komplexací, mikrokapsulací, potahováním. Se ztrátami vody a lihu a s tím spojenými poruchami struktury se setkáváme u hydrokrémů a hydrogelů). Obrana vhodnější obal. Podobně se lze se bránit i ztrátám obsahu silic a vonných korigencií.

Změny disperzity, oddělování fází.

Zvětšování velikosti částic (růstu krystalů) se bráníme výběrem disperzního prostředí a tím, že se nepohybujeme na hranici nasycenosti roztoku dalšími složkami. Střídání skladovacích teplot rovněž vede k zvětšování částic nebo přímo k rozdělení fází emulzních systémů. Disperzita závisí na typu rozpouštědla a na dalších látkách přítomných v roztoku.

4.1.Stabilizace fyzikální

• •

Oddělování fází u emulzí

emulgátorů, snížením mezipovrchového napětí a se bráníme výběrem zvýšením viskozity disperzního prostředí.

U suspenzí se oddělování fází

snižuje zmenšením velikosti dispergovaných částic, zvýšením viskozity disperzního prostředí a přiblížením hustot dispergované fáze a disperzního prostředí.

Krystalizace látky z roztoku.

Bráníme se přípravou roztoků mimo oblast nasycenosti. V případě, že je nutné nasycené roztoky připravovat, pak je třeba alespoň zabránit nukleaci. Roztoky musí být čiré, bez zbytků nerozpuštěné látky a bez mechanických nečistot ( krystalizační jádra se odstraňují kvalitní filtrací).

4.1.Stabilizace fyzikální

• •

Sorpce léčiv LL na pomocné látky.

Interakci léčiv – sorpci – způsobují adhezívní, van der Waalsovy nebo coulombovské síly. Zvláště je nutné dát pozor na sorpci konzervačních (protimikrobních) látek. Přítomnost zejména povrchově aktivních látek může prakticky anulovat jejich účinnost.

Změny viskozity

v disperzních systémech mohou vyvolat oddělování fází, případně lze sledovat ztekucování gelů. Samotné změny viskozity přípravku nejčastěji vyvolává štěpení dlouhých molekul gelotvorných látek. Druhou možností je konkurenční hydratace jiných složek přítomných v LP.

5. Stabilizace chemická

• Projevem chemické nestálosti nejčastěji jsou hydrolýza léčiva a oxidativní změny. Další reakce, jako jsou např. fotolýza, racemizace, dekarboxylace, redukce a polymerizace jsou vzácnější, i když v jednotlivých případech mohou hrát důležitou roli.

5.1. Ochrana před hydrolýzou

•

Ochrana před hydrolýzou

• Hydrolytickému rozkladu nejčastěji podléhají léčiva typu esterů. Příklady: prokain, atropin, kyselina acetylsalicylová. Rychle probíhá hydrolýza hlavně u molekul bez stérického stínění esterové vazby. Dále jsou citlivé na hydrolýzu amidy, anilidy, karbamáty (srovnatelné molekuly obvykle v daném pořadí rychlosti rozkladu), ale i laktony a laktamy, thioestery, thioamidy, imidy a další typy léčiv (glykosidy). Příklady: prokainamid, nikotinamid, chloramfenikol –amidy, pilokarpin –lakton, benzylpencilin –laktam, kyselina barbiturová –diimid.

5.1. Ochrana před hydrolýzou

• Hlavní možností

stabilizace

léčivých látek podléhajících hydrolýze je příprava jiných lékových forem než vodných roztoků. Tak je např. možné připravovat lyofilizované injekce. Pokud však se již sledování log

k

-

vodné roztoky

připravují a skladují, pak je nejdůležitějším opatřením ke zvýšení stability volba optimálního pH – pH profilu léčiv.

Příklady tzv. pH – k profilů

Minimální rozklad při určitém pH některých léčivých látek Léčivo Captopril Atropin Parabeny Acetaminofen Amphotericin Ampicilin Methotrexat Kys.p aminosalicylová Typ reakce oxidace hydrolýza hydrolýza hydrolýza epoxidace hydrolýza hydrolýza dekarboxylace pH 2-3,5 3-4 4-4,5 5-6 5,5-6,5 6-7 6,5-7 9-10

5.1. Ochrana před hydrolýzou

• Hydrolýzu potlačuje i přidáním jedné indiferentní složky, která se při hydrolýze tvoří, např. příslušného alkoholu k esteru, protože tím se rovnováha posouvá směrem k výchozí látce.

• Je třeba posoudit i možnosti„odstranění“aspoň části hydrolyzované látky z roztoku. Např. hydrolýza lokálních anestetik typu esterů (benzokain, prokain ap.) se zpomaluje přidáním kofeinu jako

komplexotvorné

látky. Rovněž tenzidy použité jako solubilizátory mohou zpomalit hydrolýzu nepolárních látek vázaných v jádru micel.

5.1. Ochrana před hydrolýzou

• K běžným stabilizačním opatřením patří náhrada (části) vody méně polárním rozpouštědlem. To je úspěšné, především když při hydrolýze vznikají polárnější produkty. Jinak by bylo potřebné nahradit většinu vody z roztoku jiným rozpouštědlem, aby byla snížena její aktivita.

5.1. Ochrana před hydrolýzou

• Pozor na acyl-transfer reakce u směsí látek. Příkladem je směs kyselina acetylsalicylová + aminy + alkohol. Často bývá jediným východiskem oddělení reagujících látek od sebe.

• Je třeba někdy bránit léčivo i v Stabilizace -

tuhé lékové formě

před hydrolýzou, kterou dokáže vyvolat i běžný obsah vody (vlhkost) přítomný v tabletách, tobolkách i lyofilizáztech. a papain. vysušení všech pomocných a účinných látek před tabletováním, vyloučení granulace s vodou a pak použití obalů zabraňujících dalšímu přístupu vzdušné vlhkosti. Jiná možnost - mikroenkapsulace léčiv potahování tablet. (Příklady léčiv hydrolyzovatelných vlhkostí v tuhých lékových formách - benaktyzin nebo

5.2. Ochrana před oxidací

• Oxidace je chemická reakce spojená se ztrátou elektronů z atomu nebo molekuly. Často je spojená s přijetím kyslíku nebo odebráním vodíku.

• Velký počet léčivých látek má molekulu jako redukovanou látku. Ve vzduchu je pětina kyslíku. Vypadá to jako hrozivý výchozí stav, ale je zde naštěstí bariéra – aktivační energie, takže jen velice malý zlomek setkání léčiva s kyslíkem se projeví oxidací.

• Na oxidaci jsou citlivé především sloučeniny obsahující násobné vazby. Z léčivých i pomocných látek lze uvést karotinoidy, nenasycené mastné kyseliny, tuky, terpeny. Dále jsou oxidovatelné aldehydy, étery, endioly (kyselina askorbová), hydroxymetylketony (prednizolon), fenoly a terciární aminy. Jiné příklady citlivých látek: epinefrin, morfin, vitamín E a riboflavin.

5.2. Ochrana před oxidací

• Na oxidaci jsou citlivé především sloučeniny obsahující násobné vazby. Z léčivých i pomocných látek lze uvést karotinoidy, nenasycené mastné kyseliny, tuky, terpeny. Dále jsou oxidovatelné aldehydy, étery, endioly (kyselina askorbová), hydroxymetylketony (prednizolon), fenoly a terciární aminy. Jiné příklady citlivých látek: epinefrin, morfin, vitamín E a riboflavin.

5.2. Ochrana před oxidací

•

Redoxní reakce

probíhají většinou ve více stupních (reakce následné). Ochota látky přejít na redukovanou formu roste úměrně s redoxním potenciálem, který tedy poskytuje informace pro předpověď stability nebo předpovídá průběh reakce při setkání dvou oxidoredukčních soustav. Z Nernstovy rovnice lze odvodit, že redoxní potenciál se zmenšuje snížením koncentrace vodíkových iontů, tj. zvýšením pH. Protože látka se oxiduje tím snadněji, čím má menší redoxní potenciál, její oxidace se bude při vyšším pH zrychlovat. U některých léčiv byly nalezeny vhodné oblasti pH k potlačení oxidativního rozkladu. Jako příklad lze uvést kaptopril (pH 2 –3,5) nebo morfin (pH pod 4,5).

5.2. Ochrana před oxidací

• Oxidaci vzdušným kyslíkem ovlivňuje kromě pH i světlo, teplo, katalyticky působí těžké kovy. Při radikálových reakcích vznikají po odštěpení vodíku z molekuly volné radikály, které mají jeden orbitál obsazený jedním nespárovaným elektronem. Tedy molekula nemá náboj. Na vytvoření volných radikálů je potřebné dodat energii (např. světelnou). Reakce se šíří tvorbou dalších radikálů za vzniku hydroperoxidů a jako další, následné reakce vznikají aldehydy, ketony, dioly, kyseliny karboxylové, ketokyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny – podle typu oxidovaných substancí. Vazbou kyslíku na násobné vazby vznikají epoxidy.

5.2. Ochrana před oxidací

• Z předchozích údajů vyplývají antioxidačních látek.

možnosti ochrany léčiva před oxidací :

vyloučení faktorů, které oxidaci způsobují, iniciují a urychlují, nebo použitím • U parenterálií se odstraňuje kyslík nahrazením vzduchu inertními plyny (dusík, argon, případně oxid uhličitý). Ze jmenovaných plynů se nejčastěji používá dusík. • Ve vodných roztocích léčiv citlivých na oxidaci se upravuje pH na nižší hodnoty. Tyto přípravky se skladují při nižších teplotách a brání se přístupu světla. Tím zároveň je omezen vznik radikálů. Lze využívat i terminátorů řetězových reakcí. Např. všechny v tucích rozpustné antioxidanty účinkují jako terminátory.

5.2. Ochrana před oxidací

• • •

Katalytickému vlivu vícemocných iontů kovů

disodný).

se předchází již opatřeními ve výrobě. Nepoužívají se kovové kotle, kovová potrubí (hlavně ne bez ochranného teflonového povlaku) a ve složení kapalného léku je vhodné přidat komplexotvorné látky (nejčastěji edetan

Primární antioxidanty

jsou látky, které mají nižší redoxní potenciál než léčiva, jež mají chránit. Proto se oxidují rychleji a vychytávají kyslík, který ohrožuje léčivo. Mohou to být i donory vodíku.

Sekundární antioxidanty

(synergisté) redoxních reakcí bývají komplexotvorné látky. Kromě cyklodextrinů se uplatňují kyselina citronová, vinná a fosforečná.

5.2. Ochrana před oxidací

• Přidávat antioxidanty k léčivům je třeba velmi opatrně a vše důkladně vyzkoušet. Směsi oxidoredukčních systémů v léčivém přípravku se mohou negativně projevit i vzájemnými oxidačními a redukčními reakcemi. Mnohdy účelnější je důsledné odstraňování kyslíku dusíkovou atmosférou než přídavek disiřičitanů či jiných primárních antioxidantů.

5.3.Ochrana před fotolýzou

•

Fotochemický rozklad

reakce následné).

ergotamin.

způsobuje ultrafialová a viditelná část spektra. Tato rozkladná reakce neboli některých pigmentů v obalech tablet.

fotolýza

probíhá podle kinetické rovnice pro chemické reakce I. řádu (mohou zde probíhat i • Příklady: přechod trans-izoméru kyseliny skořicové na cis derivát a dehydrohalogenace popsaná u kyseliny meklofenamové. Lze uvést i další příklady látek citlivých na světlo: amphotericinum B, nitrofurantoin, furosemid, amylnitrát, nitrazepam, tetracyklin a • Světlo může mít vliv i na pomocné látky. Příkladem je odbarvování • Bránit se fotochemickému rozkladu lze především vhodnými obaly (opakní a neprůhledné hmoty).

5.4. Změna optické aktivity

• Při racemizaci se opticky aktivní sloučenina mění na směs enantiomerů. Přitom jeden z enantiomerů (optických antipodů) může mít odlišný farmakodynamický efekt, což se projeví ve ztrátě žádané účinnosti. Rozdíly v účinnosti optických antipodů byly nalezeny např. u isoprenalinu, chlorfeniraminu, hyoscyaminu, veroxanu a acetylkarnitinu.

• Racemizace je chemická reakce řídící se kinetikou prvého řádu. Reakční rychlost závisí na dodávání energie, tedy na teplotě roztoku a osvětlení. Katalyzovaná může být hydroxoniovými a hydroxylovými ionty (kyselá a bazická katalýza).

5.4. Změna optické aktivity

• Stabilizace chirálních léčiv léčivých látek se uskutečňuje chráněním před světlem, skladováním za nižších teplot (pozor na sterilizaci teplem) a hledáním optimálního pH roztoku.

• Ovšem případy stabilitní racemizace u chemických léčiv jsou řídké. Byly zaznamenány u adrenalinu a skopolaminu. Epimerizace byla popsána u prostaglandinu E a ergotaminu. Zajímavá je skupina aminokyselin a peptidů. Stačí zaměnit jednu aminokyselinu z L na D a může to znamenat ztrátu aktivity enzymu či hormonu.

5.5. Další rozkladné reakce

•

Dekarboxylace.

Odštěpení oxidu uhličitého z karboxylových kyselin nebývá hlavní rozkladnou reakcí. Dekarboxylací se rozkládá kyselina p-aminosalicylová. Dekarboxylace závisí na pH, rozpouštědle a případném katalytickém vlivu vícemocných kationtů. Tedy optimální úprava pH a komplexace kationtů jsou stabilizující faktory.

• Dekarboxylace se při rozkladech léčiv objevuje spíše až jako reakce následná, např. po hydrolýze karbamátů, kyseliny barbiturové nebo po oxidaci (příklad fenylbutazon).

5.5. Další rozkladné reakce

• V menší míře se na rozkladu léčiv podílí i

redukce a polymerizace.

léčivé látky.

Jejich četnost v rámci sledování stability léčiv je malá. Nebezpečnou, zejména změnou toxicity a mutagenity produktu, může být redukce nitroskupiny v molekule léčiva • U polymerací a depolymerací je nutné sledovat i vlivy katalyzátorů.

6. Zachování biologické aktivity

• Změny v biologické aktivitě bývají výsledkem změn chemických, ale i fyzikálních v hotovém léčivém přípravku. Většinou se biologicky hodnotí enzymaticky aktivní peptidy, různé hormony, případně jejich směsi. kromě chemického rozkladu, mohou se měnit i ve své sekundární a terciární struktuře - důležité při interakci s receptorem.

• Zabránit nežádoucím změnám v biologické aktivitě u těchto citlivých látek můžeme skladováním za snížené teploty, chráněním před vzdušným kyslíkem, přípravou vhodných lékových forem (např. lyofilizáty) a již během výroby vhodným pH prostředím, zabráněním v nežádoucím styku s ionty kovů ap.

6. Zachování biologické aktivity

• Mezi projevy biologické nestability může se zařadit i změna toxicity l léčivéhopřípravku. Jako příklady lze uvést m-aminofenol, vznikající rozkladem kyseliny p aminosalicylové, nebo oxidací a redukcí vzniklé nitrosoderiváty u jiných substancí.

• Dalším biologicky hodnoceným parametrem je zkouška na bakteriální endotoxiny -pyrogenní látky, která je nutná nejen na počátku stabilitního testu, ale i v jeho průběhu v ročních intervalech.

• Pokud je u léčivých přípravků předepsáno hodnocení jejich dráždivosti, je potřebné tyto zkoušky uskutečnit u dlouhodobého stabilitního testu v ročních intervalech.

6.2.Biogalenická stálost

• Mírou biogalenické stálosti je doba, v níž se nezmění biologická dostupnost účinné látky z léčivého přípravku. Biologická dostupnost limituje množství léčivé látky, které se dostává až na místo vlastního účinku, a může tedy vyvolat příslušnou farmakodynamickou aktivitu. • Rychlost uvolnění a rozpouštění léčivé látky z přípravku a tím i teoretické množství léčivé látky přístupné absorpci v organismu u tablet a tobolek, transdermálních náplastí čípků a dalších přípravků se hodnotí disolucí.

6.2.Biogalenická stálost

• Na změny v biologické dostupnosti upozorní i změna doby rozpadavosti tuhých lékových forem, jiná teplota i doba tání a doba úplné deformace hydrofobních čípků nebo doba rozpuštění hydrofilních čípků. Čípkové základy, zejména s obsahem ztužených tuků, mění při skladování teplotu tání. Zvýší-li se teplota tání o 2 –3°C, čípek po aplikaci taje jen částečně a léčivo se nemůže v potřebném množství absorbovat.

6.2.Biogalenická stálost

• Biologická dostupnost u méně složitých lékových forem závisí na velikosti částic a jejich povrchu, polymorfii, rozpustnosti léčiv a jiných parametrech, které již byly uvedeny v kapitole o fyzikální stálosti. U terapeutických systémů k tomu přistupují i vlastnosti dalších pomocných látek, řídicí mřížky a jiných částí těchto systémů, které se mohou rovněž během skladování měnit.

6.2.Biogalenická stálost

• Změny biogalenických vlastností během skladování lze odhalit metodami in vitro, ale často je potřebné je potvrdit i metodami in vivo. Zejména se jedná o přípravky s řízeným uvolňováním. Metody in vivo se využívají při vývoji léčivého přípravku, ale méně při běžných stabilitních zkouškách. Důvodem je cena a nároky na biologické testovací systémy.

7. Mikrobiologická stálost

• Při výrobě a skladování jsou léky vystaveny nebezpečí mikrobiologické kontaminace bakteriemi, kvasinkami a plísněmi. Mikrobiální kontaminace vede vždy k porušení jakosti léčivého přípravku a jeho znehodnocení. Důsledkem může být rozklad léčivých nebo pomocných látek, což se projeví i změnami fyzikálních parametrů. Makro změnami je objev plísně, vytváření bakteriálních kolonií. V první fázi lze např. pozorovat zákal. Mnohé pomocné látky jsou dobrou živnou půdou. Proto může být ihned po výrobě mikrobiologicky vyhovující přípravek po určité době skladování zcela nevyhovující.

7. Mikrobiologická stálost

• Mikrobiologické zkoušky se provádějí při dlouhodobých stabilitních testech na počátku a pak v ročních intervalech.

• K dosažení mikrobiologické stálosti je třeba učinit opatření již při výrobě léku. Především je nutné použít jen mikrobiologicky vyhovující suroviny a obaly. Důležitý je i vhodný typ obalu z hlediska jeho uzavřenosti. Při výrobě pak platí přísný hygienický režim. Existuje celá řada dalších předpisů od požadavků na chování personálu až po čištění (a sterilizaci) výrobních zařízení po výrobě. Celý výrobní a čistící proces musí být validován.

7. Mikrobiologická stálost

• • Do léčivých přípravků, které nelze před mikrobiální kontaminací chránit sterilizací a l přípravků ve vícedávkovém balení se přidávají konzervační protimikrobní látky.

Je vhodné – tam, kde to lze – použít jednorázové balení (jedné terapeutické dávky). To snižuje požadavky na použití konzervačních přísad, které mohou mít vedlejší nepříznivé účinky (např. alergizace).

Závěr

• Pojmy: kompatibilita, inkompatibility, stabilita, doba použitelnosti, exspirace, stabilizace (fyzikální, chemická, biogalenická, biologická, mikrobiologická) .

• Rozhodují dlouhodobé stabilitní testy při teplotě uchovávání léčiv.

• Podmínky stabilitních testů a jejich hodnocení.

Fytofarmaka

Lekce 4 B: Přípravky z léčivých rostlin (rostlinných drog)

1. Droga

• Definice – ve farmacii je to sušená nebo jinak konzervovaná rostlina (nebo její část), mikroorganismus, živočich (nebo jeho orgán), nebo produkty jejich metabolismu (např. škrob, silice), které slouží k výrobě léčivých látek a přípravků, nebo se přímo používají na léčení a pro technické cíle. Droga obsahuje směs chemicky a terapeuticky rozdílných látek!!! Většinou považujeme drogu za výchozí surovinu pro přípravu léčivých přípravků. Dále uvažujeme jen rostlinné drogy.

1. Droga

• Drogu lze podávat samotnou, nebo ve směsi, nebo z ní získat léčivý podíl (vhodné léčivé látky).

• Pokud podáváme perorálně drogu samotnou, je vhodné ji upravit na určitou velikost částic (řezání nebo mletí). Někdy se aplikuje samotná droga na kůži nebo sliznice. Seznam oficinálních drog najdeme v ČL.

2. Výluhy z drog

• Nálevy, odvary, extrakty, tinktury.

• Připravují se z drog jednotlivých nebo jejich směsí, které také označujeme jako „Čaje – čajové směsi –Species“.

Extrakty

• Extrakce je oddělování látek na základě rozdílné rozpustnosti ve vhodném rozpouštědle. Přechod z tuhé do kapalné fáze nebo z kapalné do kapalné probíhá difusí.

• Systém – Rostlinná droga – rozpouštědlo (vyluhovadlo) – kapalný extrakt – matolina (vlhký zbytek) -rafinát (tuhý zbytek).

Vyluhování drog - extrakce

• Řídí se zákonitostmi převodu hmoty difuzí, popřípadě permeací.

• Platí zde Fickovy zákony I. :

dc/dt = -(DA/h) dc/dx c

koncentrace

, t

čas

, x

vzdálenost

, D

difuzní koeficient

, A

styčný povrch

, h

tloušťka tzv. difuzní vrstvy

Vyluhování drog - extrakce

• Rychlost vyluhování závisí i na teplotě, podle Stokes-

částic.

Einsteinova vztahu se mění difuzní koeficient:

D=(R/N)[T(6πηr)] s teplotou T se zmenšuje viskozita a roste s velikostí difundujících

• Rozpouštění – rozdrobněním se rozruší buňky a látky se mohou ve vyluhovadlu přímo rozpouštět.

• Permeace – přestup látek z nerozrušené buňky do vyluhovadla.

Výluhy z drog

• Z drogy nebo směsi drog lze léčivé látky získat ve formě nálevů nebo odvarů. Čajové směsi získáme smísením drog upravených na vhodnou velikost částic. Je to prostředek samoléčení. • Nálev – infusum se připraví přelitím čajové směsi vodou vhodné teploty (obvykle vroucí).

• Odvar – decoctum se připraví povařením čajové směsi s vodou (někdy i s dalšími přísadami (vhodná kyselina, cukr apod.).

Výluhy z drog

• Protože droga obsahuje směs látek, je důležitá nejen teplota, ale i doba přípravy, kdy se stačí vyloužit požadované látky a nežádoucí ještě ne. Je nutné tedy po předepsané době oddělit (odfiltrovat, slít, přecedit) drogu od kapalného podílu – roztoku látek a ten pak podat pacientovi.

• Nálevy a odvary se podávají vnitřně, ale i zevně (obklady, kloktání, výplachy).

• Instantní čaje – výluh z čajové směsi , který se v sušárně vysuší a pak často granuluje s přídavkem cukru (nebo jiných plniv).

Extrakty

• • Jsou to přípravky -tekuté - tekuté extrakty (extracta fluida), tinktury (tincturae)), polotuhé – extrakty řídké (e.tenuia), extrakty husté (e.spissa) a • pevné – suché extrakty (e.sicca).

• Různé typy extraktů např. podle rozpouštědla pro extrakci a extrakční metody.

• „Standardizované extrakty“ – obsah léčivých látek upraven na přijatelný rozsah smícháním různých šarží nebo smícháním s inertní látkou.

• „Kvantifikovaný extrakt“ - obsah léčivých látek upraven na přijatelný rozsah smícháním různých šarží.

Extrakty

• Extrakční metody : diskontinuální (periodické), polokontinuální a kontinuální. • Extrakční metoda diskontinuální (periodická) – macerace jednorázová vsázka drogy a rozpouštědla v extraktoru. Difuze jde jen do rovnovážného stavu a tedy vylouží se (extrahuje) jen část účinných látek. Urychlení ustavení rovnováhy lze mícháním. • Polokontinuální metoda- vsázka drogy je jednorázová, ale přítok vyluhovadla a odtok extraktu je plynulý. Příkladem je perkolace v Soxhletově přístoji.

• Kontinuální metody – přívod extrahovaného materiálu a vyluhovadla je kontinuální. Je to náročné na zařízení – např. protiproudá extrakce.

• Matematické vztahy – první Fickův zákon difuse, rozdělovací koeficient a Stokesův-Einsteinův vztah (pro posouzení vlivu teploty na difusi).

• Někdy je vhodné předem připravit drogu např. odtučněním nebo vysušením.

• Extrakce nadkritickými plyny (oxidem uhličitým) se dnes používá hlavně k dekofeinizaci kávy.

Extrakty

• Rozlučovací lisy (periodické, kontinuální)– oddělení matoliny od zbytků výluhu.

• Tekuté extrakty se dnes připravují obvykle perkolací v poměru 1:1. Jsou čiré nebo téměř čiré, intezivně zbarvené, charakteristického zápachu a chuti.

• Polotuhé extrakty – získají se odpařováním vyluhovadla po extrakci. Obsah sušiny by měl být nad 70%.

• Suché eextrakty jsou nejstálejší, obsahují maximálně 5% vlhkosti U nich se pak často upravuje obsah účinné složky.

Extrakty

• •

Macerace

když se poloha drogy a pohyb vyluhovadla prakticky nemění.

Perkolace

droga je fixována při pomalém průtoku vyluhovadla.

• Při

vířivé extrakci, extrakci ultrazvukem a protiproudové extrakci

protiproudně. se droga a vyluhovadlo pohybují souběžně nebo

Extrakty

• Tinktury • Jsou dnes řazeny pod tekuté extrakty. Jsou to obvykle lihové výluhy z drog. Název tnct = barevný (proto i název iodová tinktura). Obvyklý postup macerace nebo perkolace 60% lihem, u alkaloidních drog s přídavkem kyseliny.

Léky získávané z čerstvých rostlin

• Tak se připravují šťávy, základní homeopatické tinktury a destiláty nebo extrakty.

• Šťávy se připravují lisováním vysokým tlakem z čerstvých, očištěných, nebo parou upravených drog. Po filtraci se čeří, filtrují, případně zbavují mikroorganismů. Využití v přírodním léčitelství.

• V homeopatii – základní homeopatické tinktury jsou směsi ethanolu se šťávami z čerstvých rostlin nebo ethanolické výluhy získané macerací. Základní tinktury se pak ředí a potencují na homeopatické přípravky.

Další fytofarmaka

• Silice – éterické oleje. Získávají se z rostlinných částí destilací s vodní parou, méně často lisováním. Podle obsahu léčivých látek mají různé účinky. Vesměs se přidávají do léčivých přípravků a samotné se používají jen výjimečně.

Další fytofarmaka

• Aromatické vody – nasycené vodné roztoky silic většinou s malou přísadou ethanolu.

• Aromatické lihy – lihové roztok silic nebo těkavých látek.

• Výluhy z rostlinných drog obsahují i medicinální vína, elixíry a tonika. Jsou i v některých kloktadlech, sirupech a v řadě dalších tekutých i pevných přípravků.

Místa podání

• Nejčastěji jako perorální nebo orální přípravky, dále jako topika.

• Někdy samostatně, jindy jako součást LP.

• Samostatně orálně – výluhy jako kloktadla, roztoky (tnct.)na dásně apod.

• Perorálně – čaje, sirupy, aromatické vody, medicinální vína atd.

Místa podání

• Peroráloně někdy tnct., extrakty i jako součást LP.

• Topicky – odvary, nálevy jako obklady na kůži. • Silice i jako součást inhaland.

• V lékopisu jsou: rostlinné drogy, tinktury a extrakty (i jako balzámy). Příklad: Belladonae folium, Belladonae pulvis normatus, Belladonae folii extractum siccum normatum, Belladonae folii tnct.normata

Přehled kontrolních metod farmaceutické technologie

Kontrola surovin i léčivých přípravků

Obsah

• 1. Úvod • 2. Metody farmaceutické technologie • 3. Kapitola 2 – Zkušební metody • 4. Jiné části lékopisu • 5. Mikrobiologická jakost LP • 6. Bakteriální endotoxiny a pyrogenní látky.

1. Úvod

• Farmaceutická technologie (galenická farmacie) se zabývá výrobou a přípravou kvalitních léčivých přípravků. Jsou zde tedy dvě oblasti – výroba a příprava a - kontrola jakosti.

• Lékopis uvádí řadu metod použitelných jak při tzv. farmaceutické kontrole výchozích surovin, tak i konečných léčivých přípravků. Nejvíce je těchto metod v kapitole 2.9 Metody farmaceutické technologie, ale najdeme je i jinde.

• Zde neuvádíme analyticko-chemické a fyzikálně-chemické apod. metody, ale jen to co se týká farmaceutické technologie.

2. Metody farmaceutické technologie – ČL kap. 2.9

• Přibližně lze rozdělit zkoušky do tří skupin, ale některé jsou používané jak u surovin, tak i u LF.

• a) Kontrola běžných typů lékových forem • b) Nové a náročnější typy LF nebo zkoušek • c) Kontrola surovin

2 a) Kontrola běžných lékových forem • • • • • • • • • • • • • •

2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek, 2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků, 2.9.5 Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových LF, 2.9.6 Obsahová stejnoměrnost jednodávkových LF, 2.9.7 Oděr neobalených tablet, 2.9.8 Pevnost tablet, 2.9.9 Měření konzistence penetrometricky, 2.9.17 Zkouška na využitelný objem parenterálních přípravků, 2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými částicemi, 2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních čípků, 2.9.24 Pevnost čípků a vaginálních kuliček, 2.9.27 Hmotnostní stejnoměrnost jednotlivých dávek ve vícedávkových obalech, 2.9.28 Zkouška na využitelnou hmotnost nebo objem tekutých a polotuhých přípravků.

2.9.40 Stejnoměrnost dávkových jednotek.

2 a) -

2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

• • • Košík s trubicemi uzavřenými dole síťkou, vložený do lázně s temperovanou předepsanou tekutinou, 35 až 39 o C(37 ±2 o C). Hodnotí se 6 ks LF. Tbl nebo tobolky jsou v trubicích jednotlivě a je li to předepsáno přiloženy disky. Vertikální pohyb po předepsanou dobu. Zdvih 50-60 mm.

• Kladný výsledek: - na síťce žádný zbytek, jen měkký zbytek bez tvrdého nezvlhčeného jádra, na síťce nebo disku přilepeny jen úlomky tobolek nebo obalu tablet.

2 a) -

2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

A) Tablety a tobolky běžných velikostí (do 18 mm). Přístroj se 6 trubicemi v košíku.

B) Velké tablety a tobolky. Přístroj se 3 trubicemi v košíku.

2 a) -

2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

• Velké tablety a velké tobolky: Vzorek vyhovuje když se rozpadly všechny (6 ks) tablety nebo tobolky.

• Tablety a tobolky běžných velikostí (do 18 mm): Vzorek vyhovuje když se rozpadly všechny tablety nebo tobolky. Pokud se 1 nebo 2 ks z 6 nerozpadly, zkouška se opakuje s dalšími 12 ks. Vzorek pak vyhovuje, pokud se nejméně 16 z 18 zkoušených jednotek rozpadlo.

2 a) -

2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

Data z obecných článků LF: • Tekutina (kromě enterosolventních přípravků): voda, HCl 0,1 mol, umělá žaludeční šťáva. Požadované doby zkoušení: neobalené tablety 15 min, filmem potažené tbl a běžné tobolky 30 min., obalené tablety 6O min, perorální tablety dispergovatelné v ústech 3 min.

• Enterosolventní tbl a tobolky musí vydržet, není li určeno jinak, 2 hodiny v HCl 0,1 mol a pak se rozpadnout ve fosforečnanovém tlumivém roztoku pH 6,8 za 6O minut.

2 a) -

2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek

Data z obecných článků LF: • Tbl. pro přípravu roztoku, tbl. pro přípravu disperze, tbl. pro přípravu vaginálních roztoků a suspenzí, tbl. pro přípravu rektálních roztoků nebo suspenzí : rozpad do 3 min v přístroji, ale za použití vody o teplotě 15 až 25 o C.

• Šumivé tbl.: rozpad do 5 min ve 200 ml vody o teplotě 15 až 25 o C.

2 a) -

2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků

• Rektální přípravek (čípek, tobolka) nebo vaginální přípravek (globule, tobolka, tableta) v tekutém prostředí za předepsaných podmínek se rozpadne nebo změkne. Přístroj je průhledná trubice v níž jsou uchyceny dva děrované kovové disky. 1 kus LF se umístí mezi disky (s výjimkou vaginálních tablet). Ve svislé poloze se dá do velké lázně (4 litry na kus přípravku) teploty 36-37 min. se převrátí.

o C, mírné míchání a každých 10

2 a) -

2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků

• Po předepsané době se hodnotí rozpad (musí se rozpustit, nebo rozpadnout nebo změknout, aby nezůstalo tvrdé jádro). Hodnotí se 3 jednotky LF.

• Vaginální tablety se zkoušejí umístěné na horním disku který je jen smočen vodou.

2 a) -

2.9.2 Zkouška rozpadavosti rektálních a vaginálních přípravků

• Data z obecných článků LF: • Čípky s lipofilním základem se kontrolují po 30 min a se základem rozpustným ve vodě se kontrolují po 6O min. Čípky s řízeným uvolňováním se hodnotí disolucí.

• Rektální tobolky se hodnotí po 3O min. • Globule (kromě s řízeným uvolňováním) se hodnotí po 6O min.

• Vaginální tablety a tobolky : po 30 min.

2 a) -

2.9.5 Hmotnostní stejnoměrnost pevných jednodávkových LF

• Hodnotí se 20 jednotek. Stanoví se jednotlivé hmotnosti a průměrná hmotnost, povolené odchylky v % jsou tabulce: LF Prům.

hmotnost Tablety (neobal. a potah.) do 80 mg 80<>250 25Omg < Tobolky, Gran. Plv.

Parenter. plv.

>300mg 300a300mg 300a

2 a) -

2.9.6 Obsahová stejnoměrnost jednodávkových LF

• • Základem je stanovení obsahu u 10 jednotek přípravku. Pak jsou tři skupiny z hlediska přísnosti hodnoceni: A – tablety, prášky pro parenterální použití, oční inzerty, suspenze pro injekce, B – tobolky, zrněné prášky prášky pro jiné než parenteralia, čípky, globule, • v C – transdermální náplasti.

• ad A B – v zásadě by měly být jednotlivé obsahy intervalu 85% až 115% průměru. Lze však pokračovat s dalšímu 20 jednotkami LF.

2 a) –

Oděr a pevnost tablet

•

2.9.7 Oděr neobalených tablet

• Zkouší se (100 otáček) cca 6,5 g neoblených tablet o hmotnosti do 650 mg, nebo 10 tablet větších v bubínku s přepážkou. Přípravek vyhovuje, když oděr (snížení hmotnosti) je do 1 % a nejsou zřetelné větší úlomky.

•

2.9.8 Pevnost tablet

• Měří se síla potřebná k rozdrcení tablety.

2 a) -

2.9.9 Měření konzistence penetrometricky

• Měří se hloubka průniku kuželů vhodného tvaru za 5 s do polotuhého materiálu při teplotě 25 ±0,5 o C.

2 a) -

2.9.17 Zkouška na využitelný objem parenterálních přípravků

• Zkoušejí se přípravky v jednodávkových obalech, ve vícedávkových obalech, náplně a předem naplněné injekční stříkačky a infuzní přípravky.

• Ověření, zda lze odebrat a podat pacientům deklarovaný objem.

2a) -

2.9.20 Hodnocení kontaminace viditelnými částicemi

• Prohlížení za vhodných podmínek viditelnosti. Parenterální roztoky by měly být čiré a prakticky prosté částic.

2a) -

2.9.22 Stanovení doby deformace lipofilních čípků

• Používají se jiné přístroje než jsme měli v ČSL 4 a hodnocení se dělá při teplotě 36,5±0,5 o C.

2a) -

2.9.24 Pevnost čípků a vaginálních kuliček

Zkouška stanovuje zatížení při kterém dojde k porušení čípků nebo globulek při 25 o C.

2a) -

2.9.27 Hmotnostní stejnoměrnost jednotlivých dávek ve vícedávkových obalech

• Určené pro perorální lékové formy dodávané v obalu s průmyslově opatřeným dávkovačem. Zváží se jednotlivě 20 dávek. Nejvýše dvě hmotnosti se mohou odchýlit od průměru o více než 10 % a žádná se nesmí odchýlit o více než 20 %.

2a) -

2.9.28 Zkouška na využitelnou hmotnost nebo objem tekutých a polotuhých přípravků.

• Hodnotí se tekutiny a polotuhé přípravky dodávané v jednodávkovém obalu (ne parenteralia).

• Ověření zda lze odebrat z obalu a tedy i využít deklarovanou hmotnost nebo deklarovaný objem.

2a) -

2.9.40 Stejnoměrnost dávkových jednotek.

• Nová komplexní zkušební stať, která má postupně nahradit dřívější hodnocení zkoušky na využitelnou hmotnost nebo objem a doplnit i zkoušky typu hmotnostní nebo obsahové stejnoměrnosti. Provedení je ovšem jiné. Vždy se musí stanovovat obsah léčivé látky. Proto byl zaveden pojem hmotnostní proměnlivost. Dělá se i zkouška obsahové stejnoměrnosti ale vypočítává se tzv. hodnota přijatelnosti.

2a) -

2.9.40 Stejnoměrnost dávkových jednotek.

•

Hmotnostní proměnlivost:

% z stanoví se obsah léčivé látky v reprezentativním vzorku šarže přípravku a vypočítá se kolik deklarovaného obsahu má přípravek. Pak se určí hmotnosti nebo objemy určeného množství kusů (podle typu LF) jednotek lékové formy a pro každou jednotku se vypočtou opět procenta ve vztahu k deklarovaného obsahu. A vypočítává se hodnota přijatelnosti.

2 b) Kontrolní metody pro suroviny • • • • • • • • • Některé se používají i pro LF (např. penetrometrie a tok prášků)

2.9.9 Měření konzistence penetrometricky 2.9.12 Klasifikace velikosti částic prášků sítováním 2.9.14 Stanovení měrné plochy povrchu pomocí průniku vzduchu 2.9.15 Zdánlivý objem 2.9.16 Sypnost 2.9.23 Stanovení hustoty pevných látek plynovým pyknometrem 2.9.26 Specifický povrch adsorpcí plynu 2.9.29 Pravá disoluce

2 b) Kontrolní metody pro suroviny • 2.9.29 Pravá disoluce • 2.9.31 Analýza velikosti částic laserovou disfrakcí • 2.9.32 Stanovení porozity a distribuce velikosti pórů pevných látek rtuťovou porozimetrií • 2.9.33 Charakteristika krystalických a částečně krystalických pevných látek rentgenovou difrakcí • 2.9.34 Sypná hustota a setřesná hustota prášků • 2.9.36 Tok prášků • 2.9.37 Optická mikroskopie • 2.9.38 Odhad distribuce velikosti částic analytickým proséváním

2 b)

–

2.9.29 Pravá disoluce

• Pro samotné látky (léčivé i pomocné) v pevném stavu.

• Rychlost rozpouštění po zhutnění (výlisek) za podmínek konstantní plochy povrchu ve styku s mediem.

• Exp.podmínky pro každou látku – teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost míchání.

2 b) –

2.9.36 Tok prášků

• Hodnocení: sypný úhel, index stlačitelnosti nebo Hausnerův koeficient, rychlost výtoku otvorem, střihová cela.

• Použití pro suroviny i LF typu Pulveres

2 b) –

2.9.37 Optická mikroskopie

• • -

– látky lze pozorovat i fotit Charakterizace krystalinity, velikosti částic, tvaru částic (jehlicovité, sloupcovité, šupinovité, destičkovité, lištové, stejnoměrné), otázky shlukování (stupeň popsán termíny: lamely, agregáty, aglomeráty, konglomeráty, sférolity, drůzy), vlastnosti částic a povrchové charakteristiky.

2 b) –

2.9.38 Odhad distribuce velikosti částic analytickým proséváním

(nové) • • • •

Citována Norma ISO. V sadě sít musí být velikost přes kterou projde celý vzorek. Metody třepání: prosévání za sucha – mechanické, elektromagnetická oscilace, vertikální oscilace, horizontální krouživý pohyb, natřásání s poklepem, v proudu vzduchu.

Pokud se tvoří agregáty je analýza neplatná.

• • • • • • • • • • •

2 c) Novější a náročnější LF nebo zkoušky

2.9.3 Zkouška disoluce pevných lékových forem 2.9.42 Zkouška disoluce lipofilních pevných lékových forem 2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních přípravků 2.9.25 Zkouška disoluce léčivých žvýkacích gum 2.9.18 Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic 2.9.19 Hodnocení kontaminace částicemi pod hranicí viditelnosti 2.9.34 Sypná hustota setřesná hustota prášků 2.9.35 Jemnost prášků 2.9.36 Tok prášků 2.9.41 Oděr granulí a sféroidů 2.9.43 Zdánlivá disoluce

2cb) -

2.9.18 Přípravky k inhalaci: aerodynamické stanovení jemných částic,

2 c) -

2.9.3 Zkouška disoluce pevných LF ,

• • • • •

Celý text přeformulován.

Rozlišuje se uvolňování : běžné, prodloužené a zpožděné.

Nový přístroj s vratným válcem.

Nový oddíl vyhodnocení s kriterii přijatelnosti (akceptační kriteria).

Oddíl pro informaci – Směrnice disolučního testování.

2c) -

2.9.3 Zkouška disoluce pevných LF

• 4 typy přístrojů: s košíčkem, s pádlem, s vratným válcem a s průtokovou celou.

• LF s běžným uvolňováním, s prodlouženým uvolňováním a se zpožděným uvolňováním.

• Kriteria přijatelnosti (3 stupně).

• Směrnice pro disoluce (

experimentální podmínky, doporučená disoluční media, kvalifikace a validace, specifikace disoluce pro perorální lékové formy –počet bodů).

.

2 c) -

2.9.3 Zkouška disoluce pevných LF

• Celý text je přeformulován. Nyní zkouška určena jen pro přípravky podávané ústy. • Oddělením původního textu ze zkoušky 2.9.3 vznikla samostatná stať

2.9.42 Zkouška disoluce pevných lipofilních lékových forem

2 c) -

2.9.4 Zkouška disoluce transdermálních přípravků,

• Transdermální náplast (nebo část) se dá do držáku v němž je z jedné strany přístup disolučního media k náplasti. K disulci se použije přístrojs pádlem. Druhá možnost je nahrazení košíčku v disolučním přístroji válcem požadovaných rozměrů na který se náplast nalepí.

2 c) -

2.9.19 Hodnocení kontaminace částicemi pod hranicí viditelnosti

• Určeno pro injekce a infuze.

• Metody: cloněním světla (laser) a mikroskopická (částice na filtru).

• Nároky na čistotu prostředí a materiálů.

• Lékopis předepisuje maxinální počty částic určitých rozměrů.

B.2 c) -

2.9.43 Zdánlivá disoluce

• Určeno pro pevné látky, prášky a granuláty. • Metoda s průtočnou celou.

• •

3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody

2.1.1 Kapátka, 2.1.4 Síta 2.2.1 Čirost a stupeň opalescence tekutin, 2.2.2 Stupeň zbarvení tekutin, 2.2.3 Stanovení pH, 2.2.5 Relativní hustota, 2.2.8 Viskozita, 2.2.9 Měření kapilárním viskozimetrem, 2.2.10 Měření rotačním viskozimetrem, 2.2.17 Teplota skápnutí, 2.2.32 Ztráta sušením, 2.2.35 Osmolalita, 2.3.4 Pach.

3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody • •

2.1.4 Síta

Pro analytické kontroly jen síta (18 ks) se čtvercovýmí otvory o jmenovitých velikostech otvorů od 11200 µm do 38 µm.

3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody • •

2.2.1 Čirost a stupeň opalescence tekutin

Kromě vizuálního hodnocení, jsou zde popsány i instrumentální metody (nefelometrie, turbidimetrie, případně instrumentální stanovaní opalescence). Máme 4 porovnávací suspenze. Vizuální pozorování určité vrstvy. Tekutina je čirá když je jako

voda R

nebo použité rozpouštědlo, nebo nemá silnější opalescenci než porovnávací suspenze I.

3. Jiné zkoušky z kapitoly 2. Zkušební metody • •

2.2.2 Stupeň zbarvení tekutin

3 základní roztoky – žlutý s FeCl 3 , červený s CoCl v roztoku HCl. Z 2 a modrý s CuSO 4 nich se připraví 5 standardních (hnědý, hnědožlutý, žlutý, zelenožlutý a červený), které se ještě ředí na porovnávací roztoky.

4. Další části lékopisu

• Kontrolní metody lze najít i v dalších částech lékopisu • a) Obecné články LF • b) Obecné články • c) Léčivé přípravky v „Evropské části ČL“ • d) Léčivé přípravky v „Národní části ČL“ • e) Poznámky

4

a) Obecné články LF

• • • •

Spumae medicate

doba napěnění,

–

relativní hustota pěny a

Inhalanda –

stejnoměrnost podané dávky, počet dávkových jednotek,

Liquida peroralia –

dávka a dávková stejno měrnost perorálních kapek,

Oculoguttae –

u suspenze velikost částic,

4 a) Obecné články LF

• • •

Nasalia ( nosní kapky a spreje)

dávkových jednotek, hmotnostní stejnoměrnost a stejnoměrnost podané dávky, – stejnoměrnost

Oromucosalia (orální kapky, orální spreje a sublingvální spreje) -

stejnoměrnost dávkových jednotek, hmotnostní stejnoměrnost a stejnoměrnost podané dávky,

Tabulettae pro dispersione –

jemnost disperze.

4 b) Obecné články

• • • Příklady:

Extracta a Tincturae

po odpaření,

–

zkouška na zbytek

Plantae medicinales od potionem aquosam –

vlastní zkouška na hmotnostní stejnoměrnost.

4 d) Léčivé přípravky

• • Evropská i národní část lékopisu – zásada: přípravek vyhovuje obecnému článku příslušené LF.

• Může být i článek pro celou skupinu přípravků, pak odkaz na tento článek s požadavky na kvalitu (např.

Praeparata insulini iniectabilia).

Homeopatica – zkoušky:

ztráta sušením, zbytek po odpaření.

5. Mikrobiologická jakost LP

• Kategorie 1. – LP sterilní – předepsána zkouška na sterilitu.

• Kategorie 2. Přípravky k místnímu použití a k použití v dýchacím ústrojí (s výjimkou těch u nichž předepsána sterilita a transedrmálních náplastí) – nejvýše 10 2 mikroorganismů (aerob. bakterií a hub) v gramu nebo mililitru a pak jsou různé další podmínky.

5. Mikrobiologická jakost LP

• Kategorie 3. A – perorální a rektální přípravky – nejvýše 1000 živých aerobních mikroorganismů a nejvýše 100 hub v 1 g nebo ml – nepřítomnost Escherichia coli.

• 3. B – prorlní přípravky z přírodních surovin, které nelze protimikrobně ošetřit – nejvýše 10000 živých aerobů a 100 hub v 1 g nebo ml a řada dalších podmínek.

5. Mikrobiologická jakost LP

• Kategorie 4 – přípravky z rostlin • A – když se přidává vroucí voda - nejvýše 10 7 živých aerobů a 10 5 hub v 1 g nebo ml.

• B – vroucí voda se nepřidává – nejvýše 10 5 živých aerobů a 10 ml + další podmínky.

4 hub v 1 g nebo

6. Zkouška na bakteriální endotoxiny a na pyrogenní látky.

• Zkouší se u parenterálních přípravků, přitom přednost má zkouška na bakteriální endotoxiny (nedělá se na živých zvířatech).