Transcript No Slide Title

ONKOGENETIKA
PROTOONKOGENI
TUMOR-SUPRESORSKI GENI
GENI MUTATORI
protoonkogen
proliferacija
tumor- supresorni gen
supresija proliferacije
normalni rast
tumor
tumor
normalni rast
protoonkogen
rast bez kontrole
mutacija jednog alela
protoonkogena
PRENOŠENJE PROLIFERATIVNOG SIGNALA
faktor rasta
receptor
citoplazmatski
prenosilac
jedarni
regulatorni
protein
Receptori vezani za G - proteine
aktivirani
G-protein
G- protein
aktivirani
enzim
Receptori vezani za enzime
ligand
inaktivni katalitički
domen
aktivni katalitički domen
PRENOŠENJE SIGNALA PUTEM FOSFORILACIJE
signal
ATP
ON
OFF
ADP
P
signal
P
REGULACIJA Ras AKTIVNOSTI
neaktivan
Pi
Ras
GTP
GDP
GAP
GNRP
aktivan
Ras
GTP
GAP = GTPase -activating protein
GNRP = guanine nucleotide releasing protein
GDP
I: faktori rasta
fms
erb-B
kit
N-ras
H-ras
K-ras
IV: GTPvezujući
proteini
II: receptori za
faktore rasta sa
tirozin-kinaznom
aktivnošću
IIIA2: citoplazmatske
tirozin-kinaze
III-B: serin -treonin
protein kinaze
abl
raf
mos
mil
src
fes
yes
sis (PDGF)
III-A1: tirozin-kinaze
asocirane sa membranom
V: nuklearni
proteini
myc
fos
jun
myb
gag
pol
env
LTR
LTR
retrovirus bez onkogena
integracija
viralnog
genoma u DNK
domaćina
viralna RNK
pakovanje
retrovirusa
protoonkogen ‘’pokupljen’’
iz genoma domaćina
gag
LTR
pol
gag
env
LTR
LTR
pol
v-onc
VIRUSI UDRUŽENI SA HUMANIM MALIGNITETIMA
DNK virusi
Papovavirusi
Papilloma virus
karcinom cerviksa uterusa
Hepadnavirusi
Hepatitis-B virus
hepatocelularni karcinom
Herpesvirusi
Epstein-Barr virus
Burkitt-ov limfom
nazofaringealni karcinom
RNK virusi
Retrovirusi
HTLVI
adultna T-ćelijska leukemija
HIV-1
Kaposi sarkom
NE-VIRALNA AKTIVACIJA PROTOONKOGENA
AB
A
B
himerični gen
amplifikacija
normalna
ćelija
point-mutacija
tumor
Ph’ hromozom
9
22
q11
q34
c-abl
Ph’
bcr
bcr-abl
c-abl
5’
Ib
3’
Ia
II
III
p145 kd ( tirozin-kinasa)
bcr
5,8kb
5’
3’
CML
BCR
ABL
b2
p210 kd
II
III
GENI ZA IMUNOGLOBULINE
Ig H
14 q32
Ig k
2 p12
Ig l
22 q11
BURKITT-ov LIMFOM
8
14
8
cm-IgH
II c-myc
22
III c-myc
8
t (8;14)
I c-myc
I c-myc
II c-myc
II c-myc
III c-myc
III c-myc
cl-IgL
t (8;22)
2
ck-IgL
t (2;8)
Myc / Ig
III
II
J
E
c-myc
III
c-myc
II
cm
E
cm
E
tumor-supresorni gen
normalni rast
inaktivacija oba alela tumorsupresorskog gena
tumor
TUMOR - SUPRESORNI GENI
RB1
Retinoblastom
p53
Li-Fraumeni sy.
APC
Familial adenomatous polyposis
WT-1
Wilms’ tumor
NF-1
Neurofibromatosis type 1
NF-2
Neurofibromatosis type 2
p16
Familial melanoma and pancreatic cancer
BRCA1
Familial breast cancer
BRCA2
Familial breast cancer
NASLEDNA FORMA
RETINOBLASTOMA
NENASLEDNA FORMA
RETINOBLASTOMA
nasledjen mutirani
Rb alel
inaktivacija
jednog Rb alela
inaktivacija jednog
(preostalog)
funkcionalnog Rb
alela
tumor
inaktivacija
drugog Rb
alela u istoj
ćeliji
tumor
KONTROLA ĆELIJSKOG CIKLUSA
G2/M kontrolni
punkt
M kontrolni
punkt
M
G2
G1
S
G1/S kontrolni
punkt
G0
aktivni Rb
neaktivni fosforilisani Rb
P
neaktivni
E2F
ciljni gen
Go
aktivni
E2F
P
transkripcija
ciljni gen
ĆELIJA U DEOBI
zaustavljen rast
apoptoza
(DNK reparacija)
normalni
p53
mutirani
p53
preživljavanje ćelije
sa oštećenim
genomom
TP53
p53
WAF1
M
G2
p21
G1
S
p21 inhibira ciklin/ciklinzavisne kinaze
normalna
normalna
proliferacija
apoptoza
povećana
homeostaza
normalna
proliferacija
apoptoza
tumor
normalna
smanjena
ćelijska smrt
proliferacija
tumor
povećana
ekspresija
Bcl-2
BAD
BAK
BAX
Bcl2
BclXL
Caspase
APOPTOZA
BIK
DNK oštećenja
p53
Represija
transkripcije
Aktivacija
transkripcije
Bcl2 gena
BAX gena
APOPTOZA
normalno
stem ćelija
ćerka ćelije sa limitiranim
kapacitetom proliferacije
stem ćelija nije
uspela da stvori
ne-stem ćerku ćeliju
ćerke ćelije nisu se
diferencirale
terminalna diferencijacija
RAZVOJ KOLOREKTALNOG KARCINOMA
5q
12p
18q
17p
gubitak
aktivacija
gubitak
gubitak
APC
K-ras
DCC
p53
normalni hiperproliepitelijum ferativni
epitelijum
rani
adenom
intermedkasni
ijarni adenom adenom
nove
alteracije
karcinom
metastaze