Transcript predavanje 3

Tumorska imunologija i
imunoterapijski pristupi u
lečenju tumora
Tumori
“poremećene sopstvene ćelije koje su izbegle regulatorne mehanizme
normalnog rasta”
ćelije koje se kontinuirano umnožavaju, gube sposobnost diferencijacije u
specijalizovane ćelije i postaju besmrtne.
• Nekontrolisan rast dovodi do razvoja tumora (neoplazmi):
benigni vs. maligni
1.
Maligni: tumori koji se umnožavaju
nekontrolisano i šire se (metastaze)označavaju se i kao kanceri: ubijaju domaćina
2.
Benigni: tumori koji nemaju sposobnost
metastaza: ne ubijaju domaćina
Tipovi malignih tumora
(bazirano na tipu tkiva koje je zahvaćeno)
• Karcinomi: tumori endo ili ektoderma, nastaju od epitela organa kao što
su žlezde, dojka, koža, ili oblažu urogenitalni, digestivni i respiratorni
sistem (89.3% svih tumora)
• Sarkomi: tumori mezoderma, solidni tumori mišića, kosti i hrskavice
(1.9% svih tumora)
• Leukemije i Limfomi: tumori hematopoetskih ćelija
Leukemije: bolest kostne srži uzrokuje nekontrolisano stvaranje
leukocita (3.4% svih tumora)
 Limfomi, Mijelomi: bolest limfnih čvorova i slezine koje dovode do
nekontrolisanonog nastanka limfocita (5.4% svih tumora)
FATAL SYSTEM ERROR
An exception error has occurred at AP222003C22. A virus has been
detected. Quarantine has failed but the virus has been identified. Press the
Any key to return to windows in safe sesame mode.
Tumor i imunski sistem
Imunski odgovor protiv tumora
Kada normalne ćelije mutiraju u tumorske neki antigeni se promene i ispolje neki novi.
Ovi novi ili promenjeni antigeni su zastave imunske odbrane
Imunski odgovor protiv tumora
• Uglavnom je ćelijski odgovor
Nespecifičan:
 NK ćelije,
 γδT ćelije,
 makrofagi,
 NKT ćelije
Antigen specifičan:
 citotoksične T ćelije (citokini, Fas-L, perforin/granzimi),
 opsonizacija antitelima (ADCC reakcija);
Antigen-specifično ubijanje tumorskih
ćelija: T ćelije
MHCI
T ćelijski receptor (TCR)
CD8
peptid
Tumor
IFN-g
Granzim B
Apoptoza
Ali ako svi organizmi
imaju sve ove
odbrambene mehanizme,
zašto tako mnogo osoba
ima tumor?
Dve različite teorije i ulozi
imunskog sistema u tumorima

Imunološki nadzor – je fiziološka suprimirajuća uloga imunskog
sistema (imunski sistem može da prepozna i uništi transformisane ćelije)

Imunostimulacija – tumor promovišuća uloga imunskog sistema
(VEGF angiogenetski potencijal)
Kako ove suprotne uloge imunskog sistema u
tumorima mogu da se objasne?
•
•
Moderan pogled - teorija o „obradi tumora delovanjem imunskog sistema“
(engl. cancer immunoediting)
Tumor i imunski sistem interaguju: višestruki uticaj! Imunski sistem ubija ali i
indukuje promene u tumoru rezultujući izbegavanjem imunskog odgovora i
pojavom epigenetskih promena i selekcijom
Obrada tumora delovanjem imunskog sistema
Koncept imunskog nadzora
je modifikovan i definisane
su tri faze:
1.“Faza eliminacije” prepoznavanje i
uništavanje tumorskih
ćelija
2.“Faza ekvilibrijuma” –
počinje kada eliminacija
nije zadovoljavajuća.
Tumorske ćelije podležu
promenama
(immunoediting)
3.“Faza izbegavanja”tumorske ćelije proliferišu
dovoljno brzo da formiraju
tumor
Tumorska mikrosredina
Šta je u tumoru?
Tumorske ćelije čine
samo mali deo tumora.
Tumor > 90% čine
stromalne ćelije.
Velika količina
ekstracelularnog matriksa.
Stromalne ćelije
Tumorska mikrosredina
je izuzetno kompleksna…
Immune
Cells
Fibroblast
Normalna
Stroma
ECM
Tumorska
stroma
Bazalna
membrana
Normalne
ćelije
Tumorske
ćelije
Ćelije u tumoru međusobno komuniciraju sve vreme……….
Koje su druge ćelije prisutne?
Fibroblasti
Vlakna što prave i sekretuju
ECM proteine i faktore rasta
Periciti
U blizini krvnih sudove,
potporna funkcija i
snabdevanje faktorima rasta
Miofibroblasti
ECM proteini, faktori rasta,
angiogeni faktori
Endotelne ćelije
Faktori rasta imaju funkciju
krvi i i limfe
Glatko mišićne ćelije
Adipociti
Kontraktilna funkcija
Slična fibroblastima i
skladištenje masti
I
M
U
N
S
K
E
Ć
E
L
I
J
E
Ćelije imunskog sistema
Šta je u tumorskoj sredini?
Hipoksija
Acidoza
Nekroza
Dezorganizacija
Povećan intersiticijalni pritisak
Komunikcija je ključna
Tipovi signalizacije
Imunski odgovor i tumor
Kako stroma pomaže tumoru
u rastu i širenju?
Rast i invazija tumora
mogu biti pod uticajem
strome koja okružuje
tumor i solubilnih faktora
prisutnih u njoj kao što je
epidermalni faktor rasta
(EGF) produkovan od
strane fibroblasta
vezivnog tkiva.
Imunski odgovor
kod obolelih od oralnog karcinoma
Oralni skvamocelularni karcinom
(OSCC)
 spada u maligne karcinome
glave i vrata kod ljudi i
incidenca pojave ovih tumora
je u porastu
 OSCC nastaje zbog
poremećaja u proliferaciji
keratinocita oralne duplje
 oko 90% oralnih karcinoma
predstavlja OSCC i najčešći je
kancer usne duplje koji se
karakteriše lošom prognozom i
visokom stopom mortaliteta
OSCC
•
u periferiji gnezda oralnih karcinoma često
eksprimirana COX-2
•
u OSCC ćelijskoj liniji u prisustvu EGF indukuje se
povećenje produkcije COX-2 i prostaglandina E2
(PGE2), zauzvrat PGE2 transaktivacijom receptora
za EGF (EGFR) može amplifikovati EGF stimulaciju
•
Sun i saradnici (2008) su na modelu hemijskiindukovanog oralnog kancera kod zamoraca uspeli
da spreče razvoj ovog kancera kombinovanom
inhibicijom EGFR i ErbB2.
•
COX-2 posredovana produkcija PGE2 takođe ima
uticaja kod OSCC tumor radiacione senzitivnosti
koja je inverzno povezana sa nivoom ekspresije
COX-2. Stoga bi blokada COX-2 mogla da se
primenjuje kao dodatni tretman tokom radiacione
terapije (Hamakawa i sar., 2008) i ako je još
kombinovana sa inhibicijom i EGFR možda bi kao
što je pokazano na predkliničkim modelima mogla
da spreči i progresiju tumora (Choe i sar., 2005).
OSCC
Husvik i saradnici (2009b) su ispitivanjem dve
različite OSCC ćelijske linije sa visokom ekspresijom
COX-2 indukovanom od strane EGF pokazali da je ova
ekspresija zavisna od dva signalna puta mitogenomaktiviranih proteinskih kinaza (MAPK), ERK1/2 i p38.
kombinovana inhibicija ovih signalnih puteva bi trebalo
da spreči EGF indukovanu ekspresiju COX-2.
iznenađujuće je da inhibicija PI3K povećava EGFindukovanu COX-2 ekspresiju u C12 OSCC ćelijskoj liniji,
sugerišući na taj način da PI3K-kontroliše, inhibitorni
COX-2-regulišući put.
 ni NF-κB, ni Src, nije uključen u EGF-indukovanu
COX-2 ekspresiju.
EGFom indukovana COX-2 ekspresija regulisana je od
strane nekoliko signalnih puteva i time se naglašava i
ističe činjenica da individualni tumori koriste različite
strategije za intracelularnu signalizaciju.
Mehanizmi kojima tumor izbegava
adekvatno delovanje imunskog odgovora
 promene u ekspresiji MHC molekula I klase i
kostimulatornih molekula,
 slabu imunogenost tumorskih antigena,
 gubitak tumorskih antigena,
 smanjenu aktivaciju NK ćelija,
 povećanu inhibiciju efektorskih ćelija,
 poremećaj u diferencijaciji i maturaciji dendritskih ćelija,
 poremećaj u indukciji i regulaciji apoptoze,
 indukciju supresije imunskog odgovora.
Poremećaj u diferencijaciji i maturaciji
dendritskih ćelija
Glavne antigen-prezentujuće ćelije
započinjanje imunskog odgovora (tumori, patogeni)

aktivacija naivnih T limfocita

diferencijacija T limfocita u efektorske ćelije

usmeravanje imunskog odgovora u Th1, Th2, Th17 ili Treg pravcu
regulacija imunskog odgovora i tolerancija
Imunogenost vs. tolerogenost DĆ

stadijum zrelosti i aktivacije
DĆ

imunogenost se pospešuje
različitim biomodulatorima,
što je i jedan od savremenih
načina pripreme DĆ kao
tumorskih vakcina
OSCC
Kod bolesnika sa skvamoznim ćelijskim karcinom glave i vrata značajno
je smanjen broj DĆ. Poremećaji u DĆ su zabeleženi i van tumora.
fenotipski nezrele DĆ su pronađene i u perifernoj krvi bolesnika s
tumorima, kao što su tumori glave i vrata, pluća i dojke ili u multiplom
mijelomu.
za poremećaje u sazrevanju i diferencijaciji DĆ odgovorni brojni
solubilni faktori (TGF-β, M-CSF, IL-6, VEGF, prostanoidi, GM-CSF, IL-6,
IL-10, IL-23, gangliozidi, reaktivne vrste kiseonika) koje produkuju
tumorske ćelije i/ili imunske ćelije koje su se infiltrirale u mikrosredinu
tumora.
Opisani poremećaji u sazrevanju i diferencijaciji DĆ imaju za posledicu
povećanje broja nezerelih DĆ koje nemaju sposobnost adekvatne
stimulacije antitumorskog imunskog odgovora.
Posledice poremećaja diferencijacije
dendritskih ćelija u tumoru
Familija receptora sličnih Toll molekulu (TLR)
eksprimirani na dendritskim ćelijama, njihovi ligandi i
signalni mehanizmi
OSCC
Međutim, skorašnje studije su pokazale da su TLR eksprimirani i na samim
tumorskim ćelijama, ukazujući samim tim i na novu potencijalnu TLR ciljanu terapiju
tumora (Huang i sar., 2007)
Luo i saradnici (2012) su detektovali visoku ekspresiju TLR3 na OSCC ćelijama i u
tkivima pacijenata sa OSCC.
OSCC
 po prvi put je pokazano da stimulacija TLR3 sa poly I:C indukuje
apoptozu OSCC ćelija u in vitro uslovima.
 na modelu OSCC ksenograft miša pokazano je da aktivacija TLR3 inhibira
rast OSCC tumora in vivo (Luo i sar, 2012).
 TLR3 može biti nova terapijska meta u lečenju OSCC
 Sun i saradnici (2012) su pokazali na humanim OSCC ćelijama da razvoj
rezistencije na cisplatinu može da uključi mehanizme koji idu preko TLR4 i njegovog
signalnog puta.
 Stoga bi supresija TLR4 i njegovih signalnih puteva mogla da poveća senzitivnost
na cisplatinu i potencijalno popravi progenozu pacijenta sa OSCC.
Potencijlna primena TLR agonista u terapiji
tumora?
 tumori eksprimiraju TLR različite funkcionalnosti i efekti
TLR signalizacije u tumorskim ćelijama variraju u zavisnosti od
tipa tumora.
 TLR na tumorskim ćelijama ima ulogu “mača sa dve oštrice” i
neophodno je vrlo pažljivo birati odgovarajuće agoniste ili
antagoniste TLR na tumorskim ćelijama u cilju primene kao TLR
ciljane terapije tumora.
Promene u ekspresiji MHC molekula I klase
 promena nivoa ekspresije HLA molekula I klase na tumorskim ćelijama,
usled čega izostaje prezentovanje antigena od strane ovih molekula CD8+
T ćelijama koje su od ključnog značaja u ubijanju tumorskih ćelija
Niska ekspresija HLA molekula I klase je
često posredovana inhibicijom gena odgovornih
za mašineriju obrade antigena (APM) (Corrias i
sar., 2001).
transporter povezan sa obradom antigena 1
(Tap-1) nije samo neophodan za direktnu
prezentaciju antigena CD8+ T limfocitima, već
je odgovoran i za ukrštenu prezentaciju
egozgenih antigena u DĆ.
 tapasin je šaperonski gen koji učestvuje u
ubacivanju antigenih peptide u HLA molekule I
klase
OSCC
 Istraživanja AMP gena kod pacijenata sa skavmocelularnim karcinomima glave i
vrata su pokazala da kod ovih bolesnika postoje promene u ekspresiji ovih proteina
(Bandoh i sar., 2010).
Wei i saradnici (2011) su pokazali da geni za Tap1 i Tapasin imaju smanjenu
regulaciju u OSCC ćelijskim linijama koju su uspeli da oporave primenom IFN-γ
sugerišući svojim nalazima da bi DĆ vakcine bolje prezentovale antigene i indukovale
snažniji antigen specifičan odgovor u prisustvu ovog citokina.
Promene u ekspresiji kostimulatornih molekula
 Gubitak kostimulatornog signala
 smanjenja ili potpunog odsustva ekspresije
kostimulatornih liganda, DĆ se ponašaju kao
tolerogene koje umesto Th1 i Th17 odgovora
povoljnih za eradikaciju tumora indukuju
toleranciju prema tumorskim antigenima i
mogu dovesti do anergije T limfocita i
nastanka Treg ćel
Slaba imunogenost i gubitak
tumorskih antigena
 Za slabu antigenost tumorskih antigena, pored njihovog porekla i
sličnosti sa sopstvenim antigenima, odgovorna je činjenica da oni
predstavljaju subdominantne, skrivene epitope koji u imunosupresivnom
tumorskom mikrookruženju ne indukuju odgovarajuće odbrambene
imunske mehanizme.
 U tumorskom tkivu bolesnika sa OSCC, tumor-infiltrišući limfociti (engl.
tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) se najčešće uočavaju (Hiratsuka i
sar., 1984), što ukazuje da imunološki nadzor domaćina definitivno može
da prepozna ove tumorske ćelije.
 Stoga se očekuje da specifična imunoterapija antigenima odgovornim za
odbacivanje tumora kao novi terapijski modalitet kod pacijenata sa
OSCC (Kumamaru i sar., 2004).
 Nedavno je identifikovano nekoliko OSCC-asociranih antigenih peptida
kao što su SART-1, 2, 3, ciklofilin B (CyB), ART4-derived peptidi i p56lck
(Lck) koji bivaju prepoznati od strane citotoksičnih T limfocita (CTL).
 Toyoshima i saradnici (2012) pokušali da pojasne koji su to korisni
peptidi koji reaguju sa CD8+ T limfocitima periferne krvi pacijenata sa
OSCC in vitro, kao i da imunohistohemijski procene korelaciju između
sposobnosti indukcije CD8+ T limfocita i in vivo imunskog odgovora
pacijenata.
 Pokazali su da frekvenca indukcije CD8+ T limfocita od strane
pojedinačnih peptida nije tako velika. Stoga je razumno i očekivano bilo
koristiti kombinaciju 3 ili 4 peptida kao peptidne vakcine kod obolelih od
OSCC ili prekanceroznih stanja.
 Kao što se hirurgija, radioterapija, hemioterapija ili njihova kombinacija
smatraju prvim izborom u lečenju OSCC, peptid bazirana specifična
imunoterapija za OSCC treba da se posmatra kao četvrti modalitet,
verovatno kao sekvencijalna terapija.
 Kod pacijenata sa lošom prognozom nakon resekcije tumora ili drugih
tretmana, petidna imunoterapija bi mogla da se koristi u cilju produženja
njihovog života.
 Peptidna imunoterapija treba se posmatra kao terapija za prekacerozna
stanja u usnoj duplji kao što su leukoplakia i eritroplakia, kod pacijanta sa
veoma ranim stadijumom promena ovaj tretman može sprečiti razvoj ovog
prekanceroznog stanja u OSCC.
 Peptide-bazirana specifična imunoterapija može primenjivati kao
adjuvantna kod bolesnika sa OSCC koji treba da se podvrgnu hirurškom
zahvatu ili koji imaju prekancerozne lezije.
 Toyoshima i saradnici su pokazali da peptide-specifični CD8+ T limfociti
izolovani od perifernih mononuklearnih ćelija bolesnika sa OSCC odgovaraju
na SART-1690, SART-293 i ART475.
Stoga ovi peptidi da se primenjuju kao peptide-bazirana specifična
imunoterapija za većinu pacijenata sa OSCC. Međutim nalaz da neki
pacijenti ne pokazuju značajan odgovor CD8+ T limfocita na bilo koji peptid
predstavlja prepreku za korišćenje ovog tipa imunoterapije.
Povećana inhibicija efektorskih ćelija
Effect
TGFbeta
+
IL-10
VEGF
-
+
Inhibition of CTL differentiation
+
+
+
Inhibition of cytokine production
+
+
-
Induction of T-cell anergy
+
-
-
Downregulation of cytotoxic potential
+
+
-
Inhibition of antigen presentation
+
+
-
Shift in the Th1-Th2 balance towards
Th2
Downregulation of
adhesion/costimulatory molecules
Resistance to CTL-mediated lysis
+
+
-
+
+
-
-
+
-
Inhibition of T-cell growth
Indukcija supresije imunskog odgovora
Inhibitorni
mehanizmi
T regulatornih
limfocita u
tumorskoj
mikrosredini
OSCC
 pojava skvamocelularnih karcinoma glave i vrata povezana je sa imunskom
supresijom i manipulacijom kao očiglednim faktorima koji mogu da učestvuju u
istrajnosti ove bolesti.
 bolesnici sa urođenim i stečenim imunodeficijencijama imaji povećanu incidencu
pojave skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (King i sar., 1995).
 Kod bolesnika sa skvamocelularnim karcinomima glave i vrata detektovan je
povećan nivo Treg limfocita (Bose i sar., 2008) i CD34 progenitorskih ćelija (Young i
sar., 1997), imunosupresivnih ćelijskih populacija.
Mehanizmi supresorskog delovanja Treg
limfocita usmerenog prema anti-tumorski
odgovor, zavise od mikroosredine tumora i
uključuju:
(1)produkciju solubilnih faktora,
imunosupresivnih citokina (IL-10, TGF-β,
IL-35) ili adenozina (vezivanjem za A2a
receptore na efektorskim ćelijama
suprimira njihovu aktivnost),
(2)indukciju apoptoze efektorskih ćelija
(3)kompeticiju za IL-2, između samih Treg
limfocita i antigen specifičnih T limfocita
koji treba da odgovore na njegovo prisustvo
proliferacijom
(4)interakcija Treg limfocita i APĆ
posredovana vezivanjem CTLA-4 na T reg za
B7 molekule na APĆ ćime se opet tumor
specifičnim T limfocitima uskraćuje za
njihovu proliferciju neophodan
kostimulacijski signal
OSCC
OSCC
Kesselring i saradnici (2010) su pokazali da
se mikrosredina skavamoceluranih karcinoma
glave i vrata ponaša kao jak Th17 induktor.
Oni su po prvi put pokazali da Th17 limfociti
aktivno migriraju u tumorski milje bolesnika
sa OSCC da imaju funkcionalno učešće u
proliferaciji tumora i angiogenezi.
Najnovijim ispitivanjima De Costa i
saradnici (2012) su pokazali kod miševa koji
imaju premaligne lezije postoji značajno
intenzivniji/veći Th17 odgovor u poređenju sa
kontrolnim miševima i miševima koji imaju
skvamocelularni karcinom glave i vrata.
Ovaj nalaz može da ukaže da se Th17
odgovor uočava tokom ranog razvoja
skvamocelularnog karcinoma glave i vrata i da
predstavlja antitumorski odgovor.
 Kako Treg i Th17 limfociti pokazuju
obrnuto proporcionalni odnos (Bettelli i
sar., 2006), uočeno smanjenje Th17
limfocita kod miševa sa tumorom može da
bude povezano sa simultanim povećanjem
populacije Treg limfocita.
 U budućim istraživanjima bi bilo važno
odrediti odnos ove dve populacije
limfocita tokom progresije OSCC.
 Genetski i sredinski faktori su uključeni u formiranje
tumora
 Imunski sistem ima ulogu u kontroli razvoja tumora međutim
on takođe indukuje epigenetske promene u tumorskim
ćelijama koje rezultuju razvojem tumora (immune editing)
 Promenjena ekspresija antigena od strane tumora (mutirani,
virusni antigeni, skriveni eitopi), ekspresija kostimulatornih
molekula u tumorima ili ukrštena prezentacija antigena od
strane APĆ rezultuje prepoznavanjem tumorskih ćelija
 Imunosupresivna tumorska mikrosredina
Imunoterapija
U opisanoj imunosupresivnoj
sredini nada je aktivacija
imunskog sistema
• stimulacija imunskog odgovora
• vakcinacija tumorskim ćelijama
• kostimulatori i citokini
• blokiranje inhibitornih puteva
• nespecifična stimulacija imunskog sistema
Razvoj efikasne imunoterapije
sveobuhvatnom regulacijom antitumorkse imunske mreže
obuhvata
1
2
3
Ukidanje tumorom indukovane imunosupresije korišćenjem lekova koji su usmereni protiv tumorskih i
imunskih ćelija
Tumorske ćelije ne indukuju samo anti-tumorski odgovor već indukuju u različite imunosupresivne molekule
i ćelije putem onkogena i aktivacije signalizacije dovodeći do poremećenog antitumorskog odgovora. Lekovi
usmereni prema određenim molekulima uključujući različite signalane inhibitore mogu biti korisni za
jačanje antitumorskom odgovora delovanjem i na tumorske i na različite imunske ćelije kao što su DC,
MDSC i Treg.
MDSC (engl Myeloid-derived suppressor cells) mogu da inhibiraju
efikasan antitumorski T ćelijski odgovor (aktivacija i proliferacija tumor
specifičnih T limfocita) putem brojnih mehanizama
Faktori produkovani od strane
tumorskih ćelija u tumorskoj
mikrosredini promovišu poremećaj
diferencijacije mijeloidne ćelijske
linije.
............ normalan put diferencijacije
_____ poremećen put diferencijacije
u tumorima
Tumorksa mikrosredina promoviše
razvoj različitih imunosupresivnih
populacija ćelija uključujući in which
the tumour environment can promote
the development of various
immunosuppressive populations,
including monocitne MDSC (M-MDSC),
polimorfonuklearne MDSC (PMNMDSC), supresivne DC i sa tumorom
povezane makrofage (TAM).
In vivo indukcija antitumorskog CD8+ T
odgovora putem IFN-I-posredovanog
ukršetnog prajminga u tumoru.
Elementi vakcine
Mikrobijalni vakcine:
moćni antigeni
Adjuvans
Antigen
Put unošenja
Rešenje:
Poboljšati adjuvans
Tumorske vakcine:
slabi antigeni
Tumorske vakcine
Vakcine bazirane
na ćelijama
Subjedinične vakcine
DĆ kao vakcine
Alogene ćelije
Autologe ćelije
Konstrusiane ćelije
DNK vakcine
Peptidi
Proteini
HSP bazirane vakcine
Mikrozomi
Autolog tumor/DC
Alogeni tumor/DC
DC napunjene peptidom
Konstruisane auto DC
Rezultat
• Do današnjeg dana nema efikasne tumorske vakcine
• Zašto?
– Slaba efiksanost imunizacije
• Mnogo, mnogo različitih adjuvanasa je korišćeno
bez razlike u efektu
– Ciljevi vakcinacije
• Mnogo, mnogo različitih ciljeva vakcinacije
(~1200)je korišćeno bez razlike u efektu
– Dizajn studija
• Ista populacija pacijenata
Elementi vakcine
Mikrobijalni vakcine:
moćni antigeni
Adjuvans
Tumorske vakcine:
slabi antigeni
Antigen
Zdravi volonteri
Put unošenja
Pacijenti sa tumorima
Rešenje:
Razumeti imunski sistem domaćina
Tumorske vakcine
Tip vakcine
Killed tumor
vaccine
Vaccine preparation
Animal models
Clinical trials
Killed tumor cells + adjuvants
Melanoma, colon
cancer, others
Melanoma, colon cancer
Tumor cell lysates + adjuvants
Sarcoma
Melanoma
Purified
tumor
antigens
Melanoma antigens
Melanoma
Melanoma
Heat shock proteins
Various
Melanoma, renal
cancer, sarcoma
Professional
APC-based
vaccines
Dendritic cells pulsed with tumor
antigens
Melanoma, B cell
lymphoma, sarcoma
Melanoma, nonHodgkin's lymphoma,
prostate cancer,
others
Dendritic cells transfected with
genes encoding tumor antigens
Melanoma, colon
cancer
Various carcinomas
Cytokine- and
costimulatorenhanced
vaccines
Tumor cells transfected with
cytokine or B7 genes
Renal cancer,
sarcoma, B cell
leukemia, lung cancer
Melanoma, sarcoma,
others
DNA vaccines
Immunization with plasmids
encoding tumor antigens
Melanoma
Melanoma
Viral vectors
Adenovirus, vaccinia virus encoding
tumor antigen ± cytokines
Melanoma, sarcoma
Melanoma
APCs transfected with cytokine
genes and pulsed with tumor
antigens
Melanoma, renal
cancer, others
Da li su pacijenti sa tumorom
“imunološki” različiti?