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Revue des grandes études en hypertension 1991-2006 Pierre Larochelle, MD, PhD, FRCPC Déclaration d’intérêts Subventions : Pfizer, Aventis, Servier, BI, Astra-Zeneca, Novartis Comité Aviseur: Pfizer, Servier, BI, Novartis Conférencier: Novartis, Pfizer, Merck, BMS, BI, Abbott, Solvay Top Five 1991-2006 Mention Honorable- Étude HOPE 2000 Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor,ramipril,on cardiovascular events in high risk patients N Engl J Med 2000;342:145-153 Key Baseline Characteristics (n=9297) Mean age Female Any CAD MI 65.9 26.7% 80.6 52.8% Any PVD+AABP 43.4 Any Stroke + TIA 10.8 Any Diabetes 38.3 Hypertension 46.5% High Cholesterol 65.8% Primary Outcome (L) & Primary + Revasc + CHF Hosp. (R): Ramipril vs Placebo Ramipril Placebo Kaplan-Meier Rates Kaplan-Meier Rates 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 500 1000 1500 Days of Follow-up RR=0.78 (0.70-0.86) P=0.000002 0.4 Ramipril 0.3 Placebo 0.2 0.1 0 0 500 1000 1500 Days of Follow-up RR=0.77 (0.68-0.88) P=0.0001 SBP vs Primary outcome (CV Death, MI, Stroke) Placebo Abs Risk of 11 outcome (1466 events) 26 Ramipril P<0.000 1 24 22 20 18 P=0.0 9 P=0.0 9 P=0.13 16 14 12 10 120 124. 5 130 134 141 140 Usual SBP Quartiles 150 158 160 Traitement de l’hypertension s’accompagnant d’une cardiopathie ischémique Angine stable 1. Bêta-bloquant 2. Bloquant des canaux calciques à longue durée d’action L’emploi d’un inhibiteur de l’ECA est recommandé pour tous les patients chez qui il a été démontré une maladie athéroscléreuse La prudence est de mise en combinant un non BCC non DHP et un bêta-bloquant • Si fonction ventriculaire gauche systolique anormale: éviter un BCC-Non DHP tel que Verapamil ou Diltiazem Nifédipine à action brève Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 7 Top Five 1991-2006 5-Prospective Studies Collaboration 2002 Lewington S et al. Age specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta analysis of indivodual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913 Mortalité par ACV et MCAS (n=122,716/ 958,074) Ischemic Heart Disease mortality Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903-1913 Mortalité d’ACV en fonction de l’âge1 TA et mortalité d’ACV Stroke mortality rate in each decade of age vs. usual blood pressure at the start of the decade. 10 A meta-analysis involving 1 million participants in 61 cohort studies to determine the relevance of blood pressure to risk of disease in patients of different ages. 1. Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903-1913. Top Five 1991-2006 4- Étude LIFE Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Dahloff B et al. Lancet 2002;359:995-1003 5- Prospective Studies Collaboration LIFE: Blood Pressure Results – Follow-up 180 Atenolol Losartan 170 160 Atenolol 145.4 mmHg 150 Systolic 140 Losartan 144.1 mmHg mmHg 130 120 110 100 Mean Arterial 90 Losartan 81.3 mmHg 80 Diastolic 70 Atenolol 80.9 mmHg 60 50 40 0 6 12 18 24 30 Study Month 12 B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003 36 42 48 54 LIFE: Primary Composite Endpoint 0.16 Intention-to-Treat 0.14 Atenolol Endpoint Rate 0.12 0.10 Losartan 0.08 0.06 0.04 Adjusted Risk Reduction 13·0%, p=0·021 Unadjusted Risk Reduction 14·6%, p=0·009 0.02 0.00 0 Study Day Study Month 0 Losartan (n) 4605 Atenolol (n) 4588 13 180 6 4524 4494 360 12 4460 4414 540 18 4392 4349 B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003 720 24 4312 4289 900 30 4247 4205 1080 36 4189 4135 1260 42 4112 4066 1440 48 4047 3992 1620 54 3897 3821 1800 60 1889 1854 1980 66 901 876 LIFE: Fatal/Nonfatal Stroke Intention-to-Treat 0.08 0.07 Atenolol Endpoint Rate 0.06 0.05 Losartan 0.04 0.03 0.02 0.01 Adjusted Risk Reduction 24·9%, p=0·001 Unadjusted Risk Reduction 25·8%, p=0.0006 0.00 Study Day 14 0 180 360 540 B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003 720 900 1080 1260 1440 1620 1800 1980 Résumé: Traitement d’association pour l'hypertension systolo-diastolique sans autre indication formelle CIBLE <140/90 mmHg Modification du mode de vie Diurétique thiazidique ENVISAGER • Inobservance? • Hypertension secondaire? • Médicaments ou habitudes de vie pouvant entraver le traitement? • Effet «sarrau blanc»? IECA ARA BCC à longue durée d’action Association de deux médicaments Bétabloquant * * non recommandé comme traitement de première ligne pour patient de 60 ans et plus Trithérapie ou quadrithérapie Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 15 Kaplan-Meier curves of stroke 10 Atenolol Losartan Patients (%) 8 Relative risk: 0.60 95% CI: 0.38 - 0.92 p = 0.02 6 4 2 0 0 No. at risk Atenolol Losartan 666 660 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Study month 650 630 621 606 593 579 568 562 536 245 99 651 640 628 618 605 595 581 577 551 266 108 JAMA. 2002;288:1491-1498. Algorithme de traitement de l’hypertension systolique isolée sans indication formelle: Résumé CIBLE <140 mmHg PA systolique Modications du mode de vie Diurétique thiazidique ENVISAGER • Inobservance? • Hypertension secondaire? • Médicaments ou habitudes de vie pouvant entraver le traitement? • Effet «sarrau blanc»? ARA Association de deux médicaments Trithérapie ou quadrithérapie BCC-DHP-LA Si la pression artérielle n'est toujours pas maîtrisée, ou s'il y a des effets secondaires indésirables, d'autres classes d'antihypertenseurs peuvent être associées. (tel que alpha-bloquants, agents du système nerveux central ou bloquants des canaux calciques non dihydropyridiniques). Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 17 Top Five 1991-2006 3- Étude HOT Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension; Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial Hansson L et al Lancet 1998;351:1755-176 4- Étude LIFE 5- Prospective Studies Collaboration HOT Randomisation to target blood pressure and ASA in the HOT Study ASA 90 mm Hg placebo ASA 85 mm Hg placebo ASA 80 mm Hg placebo HO T Risk of a major cardiovascular event reduced by 30% in the HOT Study 105 100 95 90 85 Achieved DBP 80 mm Hg 0 5 10 15 20 25 30 % risk reduction Optimal DBP reduction in the HOT Study HOT Major CV events in patients with diabetes at randomisation in relation to target blood pressure groups Major CV events/ 1000 patient years 25 p=0.005 for trend 20 15 10 5 0 90 85 80Target DBP mm Hg II. But de la thérapie Valeurs cibles de la pression artérielle pour le traitement de l’hypertension Condition But SPA / DPA mmHg Hypertension systolique isolée Hypertension systolique/diastolique • Pression artérielle systolique • Pression artérielle diastolique Diabète • Systolique • Diastolique Maladie rénale chronique • Systolique • Diastolique <140 <140 <90 <130 <80 <130 <80 Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 22 HOT Events in relation to ASA or placebo Events/ 1000 patient years 12 p=0.03 ASA Placebo 10 8 6 p=0.002 4 2 0 Major CV events All MI All stroke Protection vasculaire des patients hypertendus: Utilisation de l’ ASA Considérer ASA à faible dose La prudence est recommandée lorsque la pression artérielle n’est pas maîtrisée Recommandations de 2005 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 24 Top Five 1991-2006 2- Étude ALLHAT Major outcomes in High Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blockers vs Diuretics JAMA 2000;283:1967-1975 (Doxazosin) JAMA 2002;288:2981-2997 Arch Intern Med 2005;165: 1401-1409 (Diabétiques) 3- Étude HOT 4- Étude LIFE 5- Prospective Studies Collaboration Taux cumul. de manifestations coronar. Taux cumulatif d‘incidence quant au paramètre principal (coronaropathie mortelle ou IM non mortel), par groupe de traitement 0,2 0,16 RR (IC à 95 %) p A/C 0,98 (0,90-1,07) 0,65 L/C 0,99 (0,91-1,08) 0,81 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril 0,12 0,08 0,04 0 0 Nbre de patients à risque : Chlorthalidone 15 255 Amlodipine 9048 Lisinopril 9054 1 14 477 8576 8535 2 13 820 8218 8123 3 4 5 6 7 Nombre d’années avant la manifestation coronarienne 13 102 7843 7711 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:2981-97. 11 362 6824 6662 6340 3870 3832 2956 1878 1770 209 215 195 Résumé: Traitement d’association pour l'hypertension systolo-diastolique sans autre indication formelle CIBLE <140/90 mmHg Modification du mode de vie Diurétique thiazidique ENVISAGER • Inobservance? • Hypertension secondaire? • Médicaments ou habitudes de vie pouvant entraver le traitement? • Effet «sarrau blanc»? IECA ARA BCC à longue durée d’action Association de deux médicaments Bétabloquant * * non recommandé comme traitement de première ligne pour patient de 60 ans et plus Trithérapie ou quadrithérapie Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 27 Whelton PK et al. Arch Intern Med 2005; 165: 1401-1409 Résumé: Traitement de l’hypertension s’accompagnant de diabète Seuil égal ou supérieur à 130/80 mmHg et Cible < 130/80 mmHg avec néphropathie IECA ou ARA Diabète IECA ou ARA ou sans néphropathie Diurétique thiazidique ou BCC-DHP Traitement d’association Association efficace de 2 médicaments L’atteinte des taux cibles chez les diabétiques peut nécessiter l’administration de plus de 3 médicaments Si la créatininémie est supérieure à 150 µmol/L, le thiazide peut être substitué par un diurétique de l'anse. Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 29 Top Five 1991-2006 1- Étude SHEP. Prevention of stroke by Antihypertensive Drug Treatment in Older Persons with Isolated Systolic Hypertension.Final Resulsts of the Systolic Hypertension in the Elderly Program JAMA 1991;265:3255-3264 2- Étude ALLHAT 3- Étude HOT 4- Étude LIFE 5- Prospective Studies Collaboration SYSTOLIC HYPERTENSION IN THE ELDERLY PROGRAM (SHEP) Baseline values (n=4736) Age yrs Systolic BP mmHg Diastolic BP mmHg Total cholesterol mmol/l HDL cholesterol mmol/l Current smokers % ECG Abnormality % Diabetes % 727 1709 7710 6.11.1 1.40.4 13 61 10 SHEP Investigators JAMA 1991;265:3255 SHEP Change in BP (mmHg) Change in Blood Pressure Systolic BP Diastolic BP 180 80 170 160 Active Rx (n=2,365) 70 150 140 Placebo (n=2,371) 75 Placebo (n=2,371) Active Rx (n=2,365) 65 0 1 2 3 4 Years 5 0 SHEP=Systolic Hypertension in the Elderly Program SHEP Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. Copyright ©1991, American Medical Association. 1 2 3 4 Years BP=blood pressure 5 SHEP Relative risk (95% CI) Cardiovascular Disease Endpoints 1.60 Active Therapy vs. Placebo 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.87 0.63 0.75 0.46 0.40 0.20 0.68 Stroke CHD CHF CVD Death CHD=coronary heart disease; CHF=congestive heart failure; CVD=cardiovascular disease SHEP=Systolic Hypertension in the Elderly Program SHEP Research Group. JAMA. 1991;265:3255-3264. Difference in Event Rate (Active Treatment vs. Placebo) Nondiabetic Patients Diabetic Patients -15 Mortality -26 -18 -64 -34 Cardiovascular events -34 -68 -30 -38 Stroke -22 -39 -86 -19 Coronary events -58 -22 Treatment better -100% -56 -50% Placebo better 0 Tuomilehto et al. NEJM 1999;340:677-84 +50% Treatment better -100% -50% SHEP Placebo better 0 +50% SYST-EUR Algorithme de traitement de l’hypertension systolique isolée sans indication formelle: Résumé CIBLE <140 mmHg PA systolique Modications du mode de vie Diurétique thiazidique ENVISAGER • Inobservance? • Hypertension secondaire? • Médicaments ou habitudes de vie pouvant entraver le traitement? • Effet «sarrau blanc»? ARA Association de deux médicaments Trithérapie ou quadrithérapie BCC-DHP-LA Si la pression artérielle n'est toujours pas maîtrisée, ou s'il y a des effets secondaires indésirables, d'autres classes d'antihypertenseurs peuvent être associées. (tel que alpha-bloquants, agents du système nerveux central ou bloquants des canaux calciques non dihydropyridiniques). Recommandations de 2006 du Programme d’Éducation Canadien sur l’Hypertension 35 Top Five 1991-2006 1- Étude SHEP 2- Étude ALLHAT 3- Étude HOT 4- Étude LIFE 5- Prospective Studies Collaboration MENTION HONORABLE: Etude HOPE