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42º Congreso Argentino de Medicina Respiratoria
“Unidad Cardiorespiratoria. Simposio conjunto AAMR-SAC”
Hipertensión Pulmonar
Secundaria a Enfermedad Tromboembólica
Coordinador de Cardiología. Sanatorio Finochietto.
Bs As. Argentina
Coordinador de Insuficiencia Cardíaca e
Hipertensión Pulmonar.
Hospital Santojanni
Coordinador de Docencia.
Sociedad Argentina de Cardiología
Adrián J Lescano.
MTSAC, MASEHF
PAH y la CTEPH son 2 subgrupos de hipertension pulmonar.
Se caracterizan por diferentes factores de riesgo.
PAH: asociada a mutaciones genéticas BMPR2,
HIV, enfermedades cardíacas congenital, tejido
conectivo y exposición a drogas y toxinas.
CTEPH: asociada a Ac antifosfolipidicos,
esplenectomía,
shunts
ventriculo-atrial
o
marcapasos infectados.
La terapéutica utilizada difiere entre la PAH y CTEPH.
- Existen mecanismos combinados entre las 2 entidades, incluyendo la
disfunción endotelial y el remodelado pulmonar distal.
Humbert M. Eur Respir Rev 2010; 19: 115, 59–63
CLASIFICACION DE HP (NICE 2013)
1- Hipertensión arterial pulmonar
1.11.21.31.4-
1.51´ -
Idiopática
Hereditaria (BMPR / ALK1, Endoglin, SMAD9, CAV1, KCNK3 / Desconocido)
Inducidos por drogas y toxinas
Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo,
Hipertensión portal
Infección por virus de inmunodeficiencia adquirida (HIV)
Cardiopatías congénitas
Esquistosomiasis,
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Enfermedad pulmonar veno-oclusiva y/o hemangiomatosis capilar pulmonar
2- Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades cardíacas izquierda
Disfunción sistólica / Disfunción diastólica / Enfermedad valvular
Obstrucción congenita/adquirida del TSVI
3- Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o hipoxemia
3.13.23.33.43.53.6
3.7
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Enfermedad pulmonar intersticial
Otras afecciones mixtas restrictiva/obstructiva
Hipoventilación asociado a trastornos del sueño
Hipoventilación alveolar
Exposición crónica a grandes alturas
Anomalías del desarrollo
4- Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH)
5- Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros.
Desordenes hematológicos: trastornos mieloproliferativos, esplenectomía, Anemia Hemolitica
crónica
Desordenes sistémicos: Sarcoidosis, histiocitosis, linfangiomatosis, neurofibromatosis,
vasculitis.
Desordenes metabólicos: enfermedad por depósito de glucógeno, enfermedad de
Gaucher, desordenes tiroideos.
Otros: Tumores obstructivos, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis
Segmentación PH
Epidemiologia
Conclusiones
Factores de Riesgo
CTEPH
Tratamiento
Diagnóstico
Diferencial
Epidemiologia
Conclusiones
Factores de Riesgo
CTEPH
Tratamiento
Diagnóstico
Diferencial
Epidemiologia
¿Cuál es la relación?
TEP Agudo
CTEPH
TEP Agudo
CTEPH
Epidemiologia
La incidencia de CTEPH oscila entre 1% a 3.8%, a 2 años de seguimiento,
en pacientes con tromboembolismo de pulmón agudo.
Becattini C. Et al.Chest. 2006;130:172–175. 5.
Pengo V. et al. N Engl J Med. 2004;350:2257–2264.
Prevalencia de TEP en pacientes con CTEPH
74,8%
69,0%
52,2%
32,8%
TEP Agudo
TEP Recurrente
Retrospectivo *
Prospectivo **
**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.
Clase Funcional WHO
Retrospectivo*
Prospectivo**
El diagnòstico se establece 14 meses posterior al comienzo de sìntomas
**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.
Diagnóstico Tardío
Consulta
CF III – IV
82,8 %
Retrospectivo*
Disnea 99%
Edemas MI 40.5%
Fatiga 31.5%
Angina 15.3%
Sincope 13.7%
CF III – IV
81,4 %
Prospectivo**
**Pepke-Zaba J and col. Circulation. 2011;124. *Bonderman Dand col. Eur Respir Rev 2009; 18.
Epidemiologia
Conclusiones
Factores de Riesgo
CTEPH
Tratamiento
Diagnóstico
Diferencial
Factores de
Riesgo
¿Quiénes son los pacientes en riesgo?
“Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de
CTEPH incluyen el tamaño del trombo inicial y las
condiciones médicas asociadas”.
Kim NH and Lang IM. Eur Respir Rev 2012; 21: 123, 27–31
Factores de
Riesgo
Con el TEP, factores locales contribuyen a la
genesis de trombosis in situ
Proteínas procoagulantes y otros factores
hemostáticos están asociados con incremento
del riesgo de CTEPH.
- El incremento en los valores de factor VIII fue identificado como FR para CTEPH (45 con CTEPH vs 200
p con HP no tromboembolica (p 0.01)
Wong CL, et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2010; 21: 201–206.
- Anomalías en la estructura y función del fibrinogeno en CTEPH.
Morris TA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1270–1275.
N.H. Kim and I.M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123,27–31. G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011;364:351-60.
Factores de Riesgo para CTEPH Sintomáticos
Estudio prospectivo de 223 pacientes con TEP
V. Pengo and coll. N Engl J Med 2004;350:2257-64
Factores de
Riesgo
Los mecanismos fisiopatológicos que asocian la esplenectomia y la CTEPH son
escasamente definidos.
Los pacientes esplenectomizados desarrollan un estado protrombotico.
Jais X and col. Thorax 2005;60:1031–1034.
Factores de
Riesgo
FR en CTEPH
OR (IC 95%)
Valor de p
Hipotiroidismo
6.10 (2.73-15.05)
<0.001
Neoplasias
3.76 (1.47-10.43)
0.005
TVP Previa
4.52 (2.35-9.12)
<0.001
TVP Recurrente
14.49 (5.4-43)
<0.0001
Ulceras Venosas Crónicas
2.84 (0.99-9)
0.053
APA/LAC
4.2 (1.56-12.2)
0.004
LES
0.11 (0-1.21)
0.076
Marcapaso Infectado
76.4 (7.6-10350)
<0.001
EII
3.19 (0.7-16.3)
0.12
Esplenectomía
17.8 (1.5-2438)
0.017
Hb Anormal
0.84 (0.05-122)
0.91
EPOC
0.47 (0.1-1.7)
0.25
Mielofibrosis
0.34 (0.02-8.4)
0.51
D. Bonderman, et al. Eur Respir Rev 2009; 18.
Epidemiologia
Conclusiones
Factores de Riesgo
CTEPH
Tratamiento
Diagnóstico
Diferencial
ESC/ERS GUIDELINES
Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar
European Heart Journal 2009:30;2493–2537.
Differential
diagnosis
ESC/ERS GUIDELINES
Diagnóstico de Hipertensión Pulmonar
European Heart Journal 2009:30;2493–2537.
Differential
diagnosis
Diagnostico Diferencial
Los consensos recomiendan la realización de un centellograma
V/Q para detectar CTEPH
 Galie N, et al. ESC/ERS/ISHLT Guidelines.
Eur Respir J 2009
 Jaff MR, et al. Scientific Statement from the American Heart Association.
Circulation 2011
 Mehta S, et al. CTEPH: Clinical Practice Guideline.
Can Respir J 2011
 Wilkens H, et al. Cologne Consensus Conference.
Int J Cardiol 2011
Centellograma V/Q:
Sensibilidad 96-97% y especificidad 90-95%
Tunariu N, et al. J Nucl Med 2007
Diagnóstico
Diferencial
Task Force 10: CTEPH
Diagnostico e Intervención
Sospecha
- Ecocardiograma
- VQ scan
Confirmación
- Cateterismo Derecho
- Angiografía Pulmonar (Selective DSA,
CTPA, MRA)
Determinación del Riesgo
- Hemodinámica
- Comorbidilidades
- Cirugía/ CTEPH team con experiencia
WSPH – Nice 2013.
Epidemiologia
Conclusiones
Factores de Riesgo
CTEPH
Tratamiento
Diagnóstico
Diferencial
Tratamiento
PEA
Angioplastía
Pulmonar
Tratamiento
Médico
PEA is la terapéutica de elecciòn
en la CTEPH (1980), pero……
> 4000 intervenciones
Tratamiento
Mortalidad Peri-operative/PVR
Registro internacional de 679 pacientes
p < 0.05
Mayer E, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702-10.
Tratamiento
“Seguridad de la PEA hoy”
La mortalidad hospitalaria es baja en centros con experencia:
- PEACOG, 74 pacientes:
1.4%
Vuylsteke et al Lancet 2011;378:1379
- UCSD, ultimos 5000 pacientes:
2.2%
Madani et al. Ann Thor Surg 2012;94:97
- European prospective registry:
4.7%
Mayer et al. Thorac Cardiovasc Res 2011;141:702
Tratamiento
Clasificación
Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211
Tratamiento
Clasificacion
Type 1
Type 2
Enfermedad Proximal
Type 3
Type 4
Enfermedad Distal
PEA
Incierto / Inoperable
(50%)
HP Residual
(10%)
Considerar tratamiento médico y/o
dilatación con balón
Thistlethwaite et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203–1211
Tratamiento
PEA
Angioplastia
Pulmonar
Tratamiento
Médico
-
68 pacientes consecutivos con CTEPH inoperable
sometidos a angioplastía pulmonar con balón (APB).
-
La APB fue realizada en diversas etapas y
modalidades, para maximar la eficacia y reducir el
riesgo de injuria por reperfusiòn.
-
En total 4 sesiones por pacientes se realizaron, con
un promedio de 3 vasos dilatados por sesion.
Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55
Tratamiento
PEA
Angioplastía
Pulmonar
Tratamiento
Médico
Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55
Tratamiento
Tratamiento
Medico
PEA
Angioplastia
Pulmonar
WHO FC
MPAP
CI
PVR
Mizoguchi H., et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Dec;5(6):748-55
Tratamiento
PEA
Angioplastia
Pulmonar
Tratamiento
Médico
PEA
Angioplastia Pulmonar
> 7000 casos
127 casos reportados, 4
series de caso
Mejoria Hemodinamica
+++
+ selección de casos
inoperables
Invasivo
Alto
Moderado
> 5 años de sobrevida
3 años
Aceptada, reproducible,
guidelines
Emergente, solo
experimental, pendientes
trials
Experiencia
Evento a largo plazo
Recomendaciones
David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice
Tratamiento
PEA
Angioplastia
Pulmonar
Tratamiento
Médico
Tratamiento Médico:
Arteriopatía de pequeños vasos similar
a la HP idiopática e incremento de la
concentración de ET-1.
David Jenkins´s presentation. Task Force 10: WSPH 2013 – Nice
Tratamiento
Enfermedad de pequeños vasos que contribuyen a la
CTEPH:
1- Obstrucción de arterias sub-segmentarios y distales
que exceden al alcanze de la PEA.
2- Arteriopatia pulmonar de pequeñas arterias musculares
y arteriolas distales.
3- La histopatologia del tejido pulmonar demuestra
engrosamiento intimal y lesiones plexiformes en arterias
pequeñas y arteriolas.
La HP persistente de pequeños vasos, es la
mayor causa de morbi-mortalidad post-operatoria
N.H. Kim and I.M. Lang. Eur Respir Rev 2012; 21: 123,27–31.
G. Piazza and Goldhaber. N Engl J Med 2011;364:351-60.
Tratamiento
“Terapéutica Medica en CTEPH”
¿Evidencia?
Open-label
uncontrolled study
Non-randomized, openlabel prospective study
2010
Ghofrani HA, et al. Eur Respir J. 2010;36(4):792-90
2008
open-label uncontrolled clinical trial
2007
Retrospective analysis
Reichenberger F., et al. Eur Respir J. 2007(5):922-7.
Skoro-Sajer N., et al. J Thromb Haemost. 2007(3):483-9.
Open-label
uncontrolled study
Cabrol S., et al. J Heart Lung Transplant. 2007(4):357-62.
Caso series
2005
Bonderman D, et al. Chest. 2005;128(4):2599-603.
Hoeper MM, et al. Chest. 2005;128(4):2363-7.
2003
Ghofrani HA., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(8):1139-41.
2002
H. OlschewskI, et al. N Engl J Med 2002;347:322-9.
Open-label
multicenter study
Open-label
uncontrolled study
Tratamiento
Estudio piloto con escaso
poder sobre el end point
primario.
“Terapéutica Medica en CTEPH”
¿Evidencia?
2008
El BENEFiT fue un doble-ciego,
randomizado, placebo-controlado en CTEPH
2002
H. OlschewskI, et al. N Engl J Med 2002;347:322-9.
CTEPH; 32,7% de los
pacientes.
Tratamiento
BENEFiT
Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary
hypertension. A Randomized, Placebo-Controlled Trial
Características demográficas y basales
Placebo (n 80)
Bosentan (n 77)
63.1 ± 10.3
63.0 ± 12.9
Females (%)
58.8
71.4
Previous PEA (%)
27.5
28.6
787 333
778 323
344.5 82.6
340.0 85.3
22/56/2
22/51/3
Cardiac index, mean±SD(l/min/m2)
2.35 0.55
2.24 0.54
TPR, mean SD (dyn·s·cm-5)
936 347
944 340
mPAP, mean SD (mm Hg)
47.4 12.5
44.2 10.4
mRAP, mean SD (mm Hg)
8.4 6.0
8.3 6.1
Borg dyspnea index, mean SD
4.1 2.3
4.4 2.0
1,405 ±1,882
1,481 ±1,833
Age, mean ± SD(ys)
PVR, mean ± SD(dyn.s.cm-5)
6MWD, mean ± SD(m)
WHO functional class (II/III/IV)
NT-proBNP, mean SD (ng/l)
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Tratamiento
Resultados hemodinámicos
RVP: Reducción significativa
Indice Cardíaco: Incremento significativo
100%
90%
Placebo
n = 71
Bosentan
n = 66
80%
70%
Treatment effect: 24.1%
(95% CL: 31.5, 16.0)
60%
p < 0.0001; Wilcoxon test
(L·min1·m2)
110%
Mean ( SE) change in CI
% of baseline PVR at week 16
(geometric means)
0.3
0.2
0.1
Placebo
n = 76
Bosentan
n = 75
0
Treatment effect: 0.30
95% CL: 0.14, 0.46
0.1
p = 0.0007; Wilcoxon
*Change from baseline to week 16
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Tratamiento
Resultados clínicos
Significativos efectos en la reducción de
síntomas (Borg dyspnea index*)
CF WHO*
16
0.2
0
0.2
0.4
0.6
Placebo
n = 79
Treatment effect: 0.6
(95% CL: 1.2, 0.0)
p = 0.0386; Wilcoxon test
15%
14
Bosentan
n = 76
Patients (%)
Mean ( SE) dyspnea index
0.4
12
11%
10
Improvement
RR = 1.29
95% CL: 0.56, 2.93; p = 0.6349
Worsening
RR = 0.30
95% CL: 0.06, 1.40; p = 0.1682
9%
8
6
4
3%
2
0
*Change from baseline to week 16
Placebo (n = 80)
Bosentan (n = 76)
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Proportion of
patients improved
Proportion of
patients worsened
*Change from baseline to week 16; RR = relative risk
Tratamiento
Efectos en el 6MWD
Reducción significativa del NT-pro-BNP*
Mean ( SE) change in
NT-pro-BNP (ng/L)
600
Treatment effect: 622 ng/L
95% CL: 1018, 225
400
p = 0.0034; Wilcoxon test
200
Placebo
n = 76
Bosentan
n = 72
Placebo
(n = 73)
Bosentan
(n = 67)
Baseline (mean  SD, m)
344.5  82.6
340.0  85.3
Week 16 (mean  SD, m)
345.3  109.5
342.9  106.5
0.8  80.9
2.9  65.0
6MWD
Change from baseline (mean  SD, m)
0
Treatment effect* (m)
200
2.2
(95% CL: 22.5, 26.8); p = 0.5449;
Wilcoxon test
* Treatment effect is expressed as a mean difference with related CLs
400
Mean baseline values: Placebo = 1405 ng/L; Bosentan = 1481 ng/L
Normal values of central lab: < 125 ng/L
*Change from baseline to week 16
Jaïs X, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(25):2127-34.
Algoritmo
Terapéutico
Diagnóstico de CTEPH
Anticoagulación
Determinar la Operabilidad por el team CTEPH
Operable
PEA
No-operable
2° Opinión de centros con
experiencia
Tratamiento médico
Hipertensión Pulmonar
persistente
Terapias
Emergentes
Referir a un centro de
trasplante pulmonar
M. Delcroix. WSPH (Task Force 10) – Nice 2013
CTEPH
Conclusiones
-
1% to 3.8% de los pacientes desarrollan CTEPH dentro de los 2
años de TEP agudo.
80% diagnóstico en CF III-IV
Factores de Riesgo
-
Tamaño del trombo inicial y condiciones medicas.
Diagnostico
Diferencial
-
PAH: V/Q scan normal → aleja la sospecha CTEPH.
Epidemiologia
Tratamiento
-
La principal decision es identificar pacientes con accesibilidad
para la tromboendarterectomia, donde el objetivo es la
reducción sustancial en la resistencia vascular pulmonar.
Tratamiento medico debe reservarse para cuadros inoperables o
aquellos con HP persistente o recurrente.