Transcript Pioglitazon ve etkililik

Glifix
Glifix
Pioglitazon HCl içeren ;
bir PPAR γ
agonisti oral antidiyabetik ilaçtır
PPAR – gama bulunduğu yerler
 Yağ dokusu
 Kas
 Barsak
 Kan hücreleri
PPAR – gama etkileri
 Lipogenez
 Adiposit diferansiyasyonu
 Glukoz homeostasisi
PPAR etkileri
PPAR-beta
PPAR-gama
glukoz ve yağ metabolizması
Liposit farklılaşması
PPARy:Metabolik Etki Yerleri
PPARy Aktivasyon
Sitokinler
Yağ sentezi
Lipoliz
Sitokinler
Sitokinler
Direkt
İndirekt
Direkt
İndirekt
Bilinmiyor
Pioglitazon’un PPAR aktivasyonu yoluyla hedef
dokularda insülin direncine azaltıcı etkisi
-hücre fonksiyonunda
geri kazanım
Pioglitazon
PPAR 
Plazma SYA 
Lipotoksisite 
Küçük ve insüline duyarlı adipozit oluşumu 
Plazma
insülin düzeyi 
Hepatik
glukoz çıkışı 
Glukoz alım ve kullanımı 
TNF ekspresyonunda 
Lipoliz hızında 
Glukoz
alım ve Kullanım 
NORMOGLİSEMİ
T2 DM patogenezi
Bozulmuş insülin sekresyonu
Beta hücre disfonksiyonu
Insulin direnci
Artmış hepatik glukoz üretimi
Hiperglisemi
Artmış lipoliz
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303.
Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483.
T2DM’de Beta-hc Yetmezliği
Yaş
Incretin etkisi
Amyloid
birikimi
Glukoz
Toksisitesi
Genetik
Beta Hc
Yetmezliği
İnsulin
Direnci
Lipotoksisite
(SYA)
LİPOTOKSİSİTE
Bozulmuş İns sekresyonu
Artmış SYA
Artmış
HGP
Azalmış
Glukoz
Uptake
FFA İnsülin sekresyonunu bozar
Lupi R, et al. Diabetes 2002, 51(5):1437-42
FFA insülin sinyalizasyonunu bozar
D’Aleo V, et al. Mol Cell Endocrinol 2009, 309(1-2): 63-6
FFA glukoz kullanımını azaltır
TİAZOLİDİNEDİONLAR ve Lipotoksisite
• Plazma FFA ↓
• Kasda FACoA ↓
• Yağ dağılımını düzenler
Sülfonilüre, Metformin ve Tiazolidinedionların Serum SYA
Düzeylerine Etkisi
56 T2DM hasta 4 ay ara ile öglisemik insülin klempi ile değerlendirilmiş
“İnsülin Sekresyon / İnsülin Rezistans İndeksi”
Pioglitazon: db/db farelerindeki adacık insülini
üzerindeki etki
nondiabetic - nonobese
diabetic - obese
diabetic – obese
pioglitazone
12 hafta
18 hafta
Kawasaki, F. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 288: E510-E518 2005
TZD’ler IGT’den T2DM’e Progresyonu Engellerler
TRIPOD (52%)
PIPOD (62%)
IFG ve IGT
DREAM (62%)
Sadece IGT
*ACT NOW (72%)
*Ralph A. DeFronzo et al. Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance.
N Engl J Med 2011; 364:1104-1115March 24, 2011
TZDler ve kardiyovasküler hastalık:
yalnız bir tane yayınlanmış sonuç çalışması vardır.
PROactive çalışması
PROactive çalışmasında tip 2 diyabetli hastaların makrovasküler olaylardan sekonder
korunması (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): randomize kontrollü
çalışma
kardiyovasküler hastalığı olan 5.238
diyabetli vakada
Mevcut tedavi
diyet ve glukoz düşürücü ilaçlar,
antihipertansifler,
Pioglitazon
+ mevcut tedavi
45 mg/gün’e kadar titrasyon
Plasebo
+ mevcut tedavi
Lipit düzenleyici ilaçlar, antitrombotik
ilaçlar,
Diğer kardiyovasküler ilaçlar...
Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-1289
Başlangıç özellikleri:
Ciddi makrovasküler hastalığı olan kişiler
Öncesinde strok
n=984
19%
662
82
Öncesinde MI
n=2445
47%
763
95
145
1505
1904
Giriş kriteri sayısı ≥
2:48%
Diğer
makrovasküler
kriterler
n=3649*
Koroner ya da bacak arterleri
revaskülarziasyonu
Akut koroner sendrom
Diğer koroner arter hastalığı
kanıtı
* -1043 (20%) periferal arteryal obstrüktif hastalığı olan kişi dahil
Ölüm, MI ya da inme zamanı
Önceden temel olarak belirlenmiş ikincil sonlanım noktaları
0.1
5
0.1
0
olay sayısı:3 yıllık tahmin
plasebo
358 / 2633
pioglitazon 301 / 2605
12.3%
Risk azalması: 16 %
0.0
5
0.0
Risk 5238
altındaki (256)
0
sayı
14.4%
HR
Pioglitazone 0.841
plaseboya karşı
5102
6
4991
12
4877
4752
95% CI
P değeri
0.722, 0.981
0.0273
4651
18
24
30
36
Randomizasyondan itibaren süre (ay)
786
Fatal / Non-fatal MI zamanı(sessiz MI hariç)
Kaplan-Meier olay oranı
0.1
0
0.0
8
0.0
6
0.0
4
0.0
2
0.0
Risk 2445
altındaki (139)
0
sayı
öncesinde MI olan hasta sayısı
n=2445
pioglitazon (65 / 1230)
plasebo
Risk azalması: 28 %
(88 / 1215)
HR
Pioglitazon
0.72
Plaseboya karşı
2387
6
2337
2293
2245
95% CI
P değeri
0.52, 0.99
0.045
2199
18
24
30
36
Randomizasyondan itibaren süre (ay)
399
12
JACC, 2007.
Akut koroner sendrom zamanı
Kaplan-Meier olay oranı
0.0
6
0.0
5
0.0
4
0.0
3
0.0
2
0.0
1
0.0
Risk 2445
altındaki (139)
0
sayı
Öncesinde MI geçiren hastalar
n=2445
pioglitazon (35 / 1230)
plasebo
Risk azalması: 37 %
(54 / 1215)
Pioglitazon
plaseboya karşı
2397
6
2351
2308
HR
95% CI
P değeri
0.63
0.41, 0.97
0.035
2265
2222
18
24
30
36
Randomizasyondan itibaren süre (ay)
406
12
JACC, 2007.
Öncesinde inme geçirmiş hastalarda fatal ya da nonfatal
inme zamanı
Kaplan-Meier olay oranı
0.1
2
0.1
0
0.0
8
0.0
6
0.0
4
0.0
2
0.0
Risk 984
altındaki
0
sayı:
Öncesinde MI geçirmiş hastalar
n=984
pioglitazon (27 / 486)
plasebo
Risk azalması: 47 %
(51 / 498)
Pioglitazone
Plaseboya karşı
952
926
6
903
HR
95% CI
P değeri
0.53
0.34, 0.85
0.008
877
849
18
24
30
36
Randomizasyondan itibaren süre (ay)
132
12
Stroke, 2007; 38: 865-873.
PROactive18 ÇALIŞMASI
PROactive18 ÇALIŞMASI
PROactive19 ÇALIŞMASI
PROactive19 ÇALIŞMASI
PROactive20 ÇALIŞMASI
ACT NOW ÇALIŞMASI
*Ralph A. DeFronzo et al. Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance.
N Engl J Med 2011; 364:1104-1115March 24, 2011
ACT NOW ÇALIŞMASI
IGT olan hastalarda Pioglitazon ile tedavi sonrası diyabete ilerlemede %72 oranında azalma
sağlanmıştır.
CHICAGO ÇALIŞMASI
CHICAGO ÇALIŞMASI
Pioglitazon ile ortalama ve maksimum karotis intima-media kalınlığı
(CIMT ) ilerlemesi glimepiride göre anlamlı olarak yavaşlamıştır.
PERISCOPE ÇALIŞMASI
PERISCOPE ÇALIŞMASI
Tip 2 diyabetli ve koroner arter hastalığı olan hastalarda pioglitazon
tedavisi ile koroner ateroskleroz ilerleme hızı glimepirid grubuna göre
anlamlı olarak daha düşüktür.
Pioglitazon ve kombinasyon
1) Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J. et al Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes
mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone Study Group. Clin Ther. 2000 Dec;22(12):1395-409
Pioglitazon ve etkililik
Referans: Aronoff S. et al. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6month
randomized placebo-controlled dose-response study. Diabetes Care. 2000;23:1605-1611.
Pioglitazon ve etkililik
Referans: Tan MH, Baksi A, Krahulec B, et al, for the GLAL Study Group. Comparison of pioglitazone and gliclazide in sustaining glycemic control over 2 years in
patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28:544-550.
Pioglitazon ve sürdürülebilir etkililik
Pioglitazon ve etkililik
Referanslar: 1) Miyazaki Y et al. Dose-response effect of pioglitazone on insulin sensitivity and insulin secretion in type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2002;25:517-523 2) Miyazaki Y et al.Improved glycemic control and enhanced insulin sensitivity in type 2 diabetic subjects treated with
pioglitazone. Diabetes Care. 2001;24:710-719 3) Matthews DR et al.Homeostasis model assessment: insulin resistance and ß'df-cell function from fasting
plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28:412-419.