Transcript Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN

Apoptosis
(apo-ptosis)
Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN
[email protected]
Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD
1
APOPTOSIS
• NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında
meydana gelen bir hücre ölüm modelidir
• Eksilme/eksiltme ölümüdür “falling off”
• Programlıdır ‘’programmed cell death’’
• adaptif bir özel mekanizmadır
• discrete phenomena
• Aktif bir süreçtir (process)
• ATP gerektiren olaylar zinciridir
2
NEKROSIS
• Patolojik hücre ölümüdür
•Fizyolojik şartlardaki aşırı/beklenmeyen
(ekstrem) değişikliklerden dolayı ölüm
• Örneğin: hypoxia, fiziksel trauma, toksik
kimyasallar, infeksiyonlar
• Hedef çoğunlukla mitokondriler, DNA ya da
Membranlar
• Uncontrolled generation of ROS
• Inflamasyon (ağrı, kızarıklık, kabarıklık, yara
izi, vb.)
3
Apoptosis nerelerdedir ?
• normal hücre turnover’i
• doku homeostasisi
• embryogenesis
• immun toleransın induksiyonu ve
devamlılığı
• Sinir sisteminin gelişimi
• endokrin aracılı doku atrofisi
4
Fizyolojik Önemleri
APOPTOSIS
NEKROSIS
• en çok fizyolojik
• fizyolojik olmayan
uyarımlar aracılığı ile
uyarımlar nedeniyle
stimule edilir
• büyüme faktörlerinin
yokluğu
• hücresel stres
• T-cell hedeflemesi
• viral induksiyon
• kimyasal indüksiyon
•
•
•
•
•
komplement atakları
litik viruslar
fiziksel travmalar
hypoxia/ischemia
metabolik
zehirlenmeler
5
Histolojik Özellikler
APOPTOSIS
NEKROSIS
• Hücreleri tek tek ve
dağınık dağılım ile
etkiler
• Genellikle bitişik
hücreleri etkiler
• inflammation yoktur
(zira apoptoz
parçacıkları fagositoz
ile uzaklaştırılır)
• inflamasyon vardır
6
NEKROSIS
APOPTOSIS
7
Morfolojik Özellikler
APOPTOSIS
NEKROSIS
• Çekirdeğin yoğunlaşması ve • sitoplazmanın ve
mitekondrilerin hacimce
sitoplazmanın büzülmesi
büyümeleri (Na & su girişi)
• membranda kabarcıklanmalar
• membrana tutunmuş
vesiküllerin ortaya çıkması
• membran bütünlüğünün
kaybolması
• vezikül oluşumu yok
8
Biyokimyasal Özellikler
APOPTOSIS
NEKROSIS
• caspase’lar (kaspaz) & • iyon homeostasisi yok
Ca-bağımlı
endonukleazlar gibi
özel enzimler ile
• litik enzimler serbest
aktivasyon
kalır ve zarar verirler
• ATP gereksinilir
• no enerji
9
10
Morfolojik Özellikler
APOPTOSIS
NEKROSIS
• organeller ve
mitokondriler bozulmaz
• organellerin
oluşturduğu bütünlük
bozulur
• Hücreler daha küçük
parçalara bölünürler
• tamamen lizize uğrar
ve hücre içerikleri
dökülür
• Kromatin kondanse olur • kromatin parçalanır ve
ve sınırları kaybolur
kondanse olur
11
APOPTOSIS
PROTEAZLAR - KASPAZLAR
• moleküler giyotinler
• büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14
elemanı var
• aktivasyon için özel bir şekilde kesim gerekir
• sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp
birimlerinden keserler
• C-ASP-AZ
12
APOPTOSIS
KASPAZLAR: Etki MEKANIZMALARI
• komşu hücreler ile olan bağlantıları keser
• hücre iskeleti yeniden organize olur
(transglutaminazlar)
• endonukleazlar aktive olur (DNA fragmentation)
• nukleer lamina çözünür (condensation)
• fagositosis için özel sinyaller üretilir (PS)
• metabolik işlevlerin sonlandırılması için özel
hedef proteinler aktive edilir
13
APOPTOSIS: T-hücresi’nin kendini yıkımı
FasL
FasL
FasL-R olgun
olgunlaşmamış
T-hücre plasma
membranı
Kaspaz
Aktivasyonu
ile sinyal cascade
&
Downstream
mesajlar
14
KASPAZ CASCADE
Hücresel
Değişiklikler / Sonuçlar
Plasma
Membranı
Cyt.c APAF-1
Mitokondria
CASP 8
CASP 6
proCASP 9
CASP 9
CASP 3
Apoptosis
CASP 7
AMPLIFIKASYON
15
16
17
Apoptotik Sinyalde Mitokondrilerin Rolü
18
19
20
RB Tumor Suppressor proteini ve DNA hasarına bağlı
Hücre döngüsü Checkpoint sinyal kontrolü
21
APOPTOZİSİN REGÜLASYONU
22
23
Apoptosis’in Aktivasyonu ve İnhibisyonu
SIGMA-ALDRICH
24
APOPTOSIS
Bcl-2 AİLESİ
• Pro- ve anti-apoptotik proteinler
• Bcl-2 Homology domainleri içerirler (BH 1-4)
• BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden
sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar
• Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein,
sitokrom c’nin salınmasını ve APAF-1’in
aktivasyonunu inhibe eder.
25
APOPTOSIS
APOPTOSIS
Bax/Bcl-2
ProCASP 9
APAF-1
CASP 9
Cyt. c
Bax
Bcl-2
Cyt. c
Mitokondrial
Dış Membrane
26
APOPTOSIS
Bax/Bcl-2
Bcl-2 Bcl-2
Bcl-2
Bax
Bax
Bax
Hayatta Kalım
Survival
Apoptosis
27
AKT Signaling Pathway
28
APOPTOSIS
P53 – GENOMUN GARDİYANI
M
G2
p53 Checkpoint
G0
G1
S
p53 Checkpoint
29
APOPTOSIS
P53 – GENOMUN GARDİYANI
DNA
Hasarı
Hasara
Yanıt
p53
Tutukluluk/Tamir
G1/S
G2
Apoptosis
via p21
p53 apoptosisi indüklerse
•
çok yüksek düzeyde ifade edilir - DNA hasarı çok olur
•
Hücre S-fazını tamamlar (DNA replicated)
30
APOPTOSIS
Bcl-2 ailesi üyesi BAD proteini
• Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotik
• anti-apoptotik Bcl-2 aile üyelerini inhibe eder
• hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir
• Fosforile edildiğinde Inaktif ‘dir
Bcl-2 Bcl-2
BAD
Bax
Bax
31
APOPTOSIS ve Ötesindekiler
HiPER-AKTIVASYON
• nörodejeneratif hastalıklar (Parkinson’s ve
Alzheimer’s hastalığı)
• ischemia-reperfuzyon incinmeleri
• Şeker, immun yetmezlik hastalıkları (AIDS)
BASKILANMASI
• KANSER
• Otoimmun HASTALIKLAR
32
APOPTOSIS
NEKROSIS
APOPTOSIS
34
APOPTOSIS
APOPTOSIS
NEKROSIS
35