Transcript Süsivesikute metabolism

Rasmus Ruus
Stom II
SÜSIVESIKUTE METABOLISM
Metabolismi põhifunktsioonid inimkehas Energia omastamine väliskeskkonnast toitainete




vormis
Toitainete omastamine, lõhustamine
(katabolism) ja kasutamine kehaomaste
biomolekulide sünteesiks (anabolism).
Senestsentsete biomolekulide lammutamine.
Lõpp-produktide väljutamine.
Organismi sattuvate ksenobiootikumine
detoksikatsioon ja väljutamine.
Mis on metaboolne rada ja millised on tema
regulatsioonivariandid?

Metaboolne rada on reaktsioonide jada, kus ensüümide toimel muunduvad/tekivad metaboliidid.

Metabolismi regulatsioon on kiire, paindlik ja efektiivne, mis tagatakse rakkudevahelise ja
rakusisese kommunikatsiooniga .Põhiprintsiip on teadud valkude/ensüümide aktivatsioon ja
inhibitsioon nende fosforüülimise/defosforüülimisega






Regulatsioonivariandid on :
Ioonide rakku tuleku kiirus ja raku kompartmentide vahelise liikumise regulatsioon ioonpumpade,
kanalite, gradientide abil.
Ensüümide lokalisatsioon koes, rakus
Ensüümide sünteesi induktsioon ja repressioon, sünteesi ja degradatsiooni kiiruse vahekord
Ensüümide kineetiline regulatsioon (aktiv, inhib, modifitseerimine...)
Võtmeensüümide allosteeriline regulatsioon – pos ja neg tagasiside, rist-regulatsioon
Igal metaboolsel rajal on päästikregulatsioon (pöördumatu)
Katabolismi ja anabolismi
staadiumid
 Aeroobse katabolismi staadiumid:
 Makrotoitainete ja senestsentsete biomolekulide





lõhustamine monomeerideks, ehitusüksusteks.
Monomeeride, ehitusüksuste muudnamine vähesteks ja
lihtsateks metabolismi võtmeühenditeks (monoos >
püruvaat > atsetüül-CoA)
Atsetüül-CoA ja Krebsi tsükli komponentide oksüdatiivne
lõhustamine lihtsateks lõpp-produktideks.
Anabolismi staadiumid:
Lihtsatest eelühenditest sünteesitakse
ehitusüksused/monomeerid
Suuremate biomolekulide ja biomakromolekulide süntees.
Mis on metaboolne energia? Miks ATP on
universaalse metaboolse energia vorm?
 Metaboolne energia saadakse lõhustatava
substraadi energia konverteerumisest ja
kasutatakse anabolismis, füsioloogilisteks
funktsioonideks, talitluses.
 ATP on makroergiliste ühendite põhiesindaja.
Makroergilised on ühendid, mille sideme hüdrolüüsi
vaba energia standardmuut on üle -25 kJ7mol. ATP-l
on see -30,5 kJ/mol. Ta pole kõige makroergilisem
fosfaat, aga ta paigutub „supermakroergiliste” ja
mittemakroergiliste ühendite vahele
Süsivesikute seedimise ja
imendumise põhi-aspektid

Seedimine suuõõnes: algab tärklise hüdrolüüs sülje α-amülaasi toimel.
Ensüüm lõhustab sisemisi α(1,4)glükosiidsidemeid
 Seedimine maos: amülaas inaktiveerib mao soolhappe ja pepsiini toimel
ja maos pole SV seedivaid ensüüme. Niiet seal seda ei toimu.
 Seedimine peensooles: mis on ka põhikoht. Pankrease α-amülaas
jätkabtärklise seedimist, see toimub duodenumi valendikus. Amülaaside
tekitatud produktid lõhustatakse monoosideks. Lõplik hüdrolüüs toimub
hariäärise pinnal

SV seedimishäired: maldigestiooni tingib pankrease puudulikkus, mao
tugev happesus, ka hariäärise defektid.
 SV imendumine: toimub peamiselt soolelimaskesta hattude tipus.
Monooside rohkuse korral toimub väikese koguse resorbeerumine ka
passiivtranspordina. Imendumine on suht kiire ja peensoole algusosas
praktiliselt lõppenud. Imendunud monoosid satuvad värativeeni kaudu
maksa.




Süsivesikute metabolismi põhifunktsioonid.
SV katabolism peab andma 50-60% organismi toiduenergia vajadusest
Tagab veresuhkru taseme hoidmise normi piires
Tekitab monosahhariidseid eelühendeid
Häired selles avalduvad haigustena (suhkrutõbi ja rasvumine)
Miks glükoos on inimkeha keskne süsivesik?


Lahustub väga hästi vees ja tema struktuur on optimaalse stabiilsusega
Vaba glükoos on organismis keemiliselt suht inertne (tema muundumine
toimub aint ensümaatiliselt ja on seega täpselt kontrollitud)
 Ta on metaboolne põhikütus enamike organismide jaoks
 Läbib piisava kiirusega hemato-entsefaalset barjääri
 Praktiliselt ainuke kütus ajukoe, arütrotsüütide, neerupealiste, silma
võrkkesta ja testiste jaoks.
Veresuhkru mõiste. Veresuhkru
hormonaalne regulatsioon
 Veresuhkur on vere glükoosisisaldus. Glükoosi on veres
söömata oleku ajal 3,4-5,2 mmol/l. Hüpoglükeemiaga on
tegemist, kui veres on glükoosisisaldus normaalsest
väiksem ja hüperglükeemiaga, kui normaalsest rohkem
Vere glükoosisisaldust tõstavad kilpnäärme türoksiin
(kiirendab glükoosi imendumist) ja adenohüpofüüsi
kasvuhormoon (stimuleerib maksa
glükoosisünteesi).Glükogeeni lõhustamist suurendavad
glükagoon ja adrenaliin. Glükoneogeneesi reguleerivad
neerupealise glükokortikoidid.
Veresuhkru taset langetab insuliin.
Kuidas glükoos võetakse rakkudesse?
Kuidas ta lülitub metaboolsetesse
radadesse?
Transpordiks läbi membraani on vajalikud
valktransporterid (GLUT). GLUT2 transpordib glükoosi
läbi enterotsüütide verre. GLUT1 ja GLUT3 viivad
glükoosi rakku. GLUT2 võtab glükoosi maksarakkudesse.
GLUT4 on insuliin-tundlik. Glükoos viiakse rakku Nasõltuva ko-transpordiga
Metaboolsetesse radadesse lülitub aktiveeritud vorm.
Aktiveeritakse ATP-ga fosforüülides, glükoos-6fosfaadiks
Sellel on kaks faasi: esimeses toimub energia investeerimine, teises Glc lõhustumise energiamuudu osaline konverteerimine
ne glükolüüs
ATP-ks. Energeetiline kasum on 2 ATP.
Anaeroobse glükolüüsi efektiivsus on 33%.
Anaeroobse glükolüüsi regulatsioon
Kudede glükolüütiline aktiivsus sõltub füsioloogilisest seisundist. Glükolüüsi kiir-kontroll toimub regulatoorsete
võtmeensüümide aktiivsuse allosteerilise regulatsiooni kaudu. Üldmõjurid on metaboliitide (ATP, ADP, AMP, NAD, NADH)
tasemed. Muutus nende norm kontsentratsioonides muudab regulatoorsete ensüümide aktiivsust.
Reguleerijad:
ATP muutub teatud tasemest alates signaaliks, et teda pole vaja enam toota, seega inhibeerib.

AMP taseme tõus tähendab aga ATP (energia) vähenemist, mistõttu annab aktiveeriva signaali.

Tsitraadi taseme kõrgenemine on signaaliks, et metaboliite ja energiat on piisavalt.

Vesinikioonid tekivad tänu laktaadi tekkele.

Fru-2,6,bisP on võimsam aktivaator. Teda tekitab Fru-6-P-st (kui selle tase tõuseb) FFK-2 kinaas-domeen. Kui Fru-2,6,bisP
on palju lõhustab fosfataas-domeen ta tagasi Fru-6-P.
Püruvaadi kinaasi regulatsioon: aktiveerib Fru-1,6,bisP ja AMP. Inhibeerib ATP
Anaeroobse glükolüüsi biokeemilismeditsiiniline tähtsus
 Eluliselt vaja tootmaks ATP anaerobioosis
 Võimaldab elulemuse hüpoksia puhul.
 Sobib väga järsult suurenenud energiavajaduse
lühiajaliseks katmiseks (intensiivset tööd alustava
skeletilihase rakkudesse ei jõua hapnikku piisavalt)
 Tekkiv laktaat on glükoosi sünteesi reserv
 Erütrotsüütides pole mitokondreid, niiet
energiavajaduse katab anaeroobne glükolüüs
 Aitab püruvaadi kuhjumist vältida. Selle kuhjumine
võib põhjustada neurotoksilisi efekte
Laktatsidoos

Laktaadi tavahulgad venoosses veres on 0,5-2,2 mmol/l ja arteriaalses 0,30,8 mmol/l.
 Kui laktaadi konts. vereplasmas on püsivalt üle 5mmol/l (hüperlakteemia) ja
arteriaalse vere pH samaaegselt alla 7,25 on tegemist laktatsidoosiga.
 Laktatsidoosi tavapõhjus on kudede hüpoksia, mitteadekvaatne vereringlus ,
samuti kui laktaadi kasutamine glükoneogeneesis on häiritud (maksas,
neerudes)





Äge kopsuhaigus, uppumine, kõrgmäestik – hapnikuga varustamise häired
Leukeemia, kartsinoom – neoplastiliste rakkude AAG
Füüsiline tugev koormus – lihasrakkude AAG
CO mürgistus – hapniku transpordi häired
Tsüaniidi/alkoholi mürgistus – hingamisahela/glükogeneesi pärssimine
Aeroobne glükolüüs. Miks TKT on
keskne metaboolne tsükkel?
Aeroobne glükolüüs võimaldab SV täielikku oksüdatiivset
lõhustamist. See lubab toota oluliselt suurema arvu ATP
molekule kui anaerobioosis. Aerobioosis lõhustub glükoos
püruvaadiks, mismuundatakse AcCoA-ks. See
kondenseerub oksaloatsetaadiga ja siseneb TKT-sse.
´ TKT ühe ringi energeetiline kogusaagis on 12 ATP.
TKT-sse kanaliseerub kogu metabolism. Ta seostab
süsivesikute, lipiidide, aminohapete metabolismi. TKT
põhiroll on AcCoA täielik lõhustumine süsihappegaasiks ja
veeks ning lõhustumise energiamuudu arvelt rohke ATP
tootmine. See toodab lõviosa ATP-st.
TKT regulatoorsed ensüümid. TKT
talitluse häired
Esüümid:
 Tsitraadi süntaas ,akonitaas , isotsitraat. Allosteeriliselt inhibeerib
seda ATP, NADH, aktiveerib ADP kõrgenev tase.
 AKGDH – 3 ensüümi ja 5 vitamiinse koensüümi kompleks
(tiamiin, riboflaviin, pantoteenhape, nikotiinhape, lipoehape).
ATP, NADH, GTP ja suktsinüül-CoA tõus pärsib AKGDH tööd
 Suktsinüül-CoA süntetaas, suktsinaadi degüdrogenaas (sisaldab
raud-väävel tsentrit), fumaraas, malaadi dehüdrogenaas.
Talitluse häired :
On eriti ohtlikud intensiivse aeroobse metabolismiga kudedes.
Hapniku vähenemisel langeb glükoosi aeroobne
metaboliseerumine. Anaeroobne katabolism intensiivistub ja
laktaadi kuhjumine tekitab laktatsidoosi, mis viib tasapisi ATP
defitsiidile
TKT põhifunktsioon
TKT on rakkude energiavajaduse põhitagaja.
Tema vaheühenditest algab mitmeid
biosünteese. TKT komponente kasutab
rasvhapete ja steroolide, heemi, glükoosi
süntees, mõndade aminohapete süntees.
TKT-sse kanaliseerub kogu metabolism. Ta
seostab süsivesikute, lipiidide, aminohapete
metabolismi. TKT põhiroll on AcCoA täielik
lõhustumine süsihappegaasiks ja veeks ning
lõhustumise energiamuudu arvelt rohke ATP
tootmine. See toodab lõviosa ATP-st.
Glükoneogeneesi vajalikkus
 Glükoneogenees on glükoosi süntees
mittesahhariidsetest ühenditest (laktaat,
püruvaat, glütserool, AH). See toimub maksas,
10% ka neerukoores. See on vajalik
hüpoglükeemia ära hoidmiseks.
Kestval nälgimisel on glükoneogenees ainus
variant hüpoglügeemia vältimiseks (Veresuhkru
tasemel hoidmiseks)
Üks glükoneogeneesi põhisubstraate on laktaat.
Glükoneogeneesi ja glükolüüsi
vastastikune regulatsioon
 Pärast toitumist tõusnud vere insuliin intensiivistab
glükolüüsi ja pärsib glükoneogeneesi. Glükoosi
kulutamiseks stimuleerib insuliin glükoosi kinaasi, Pyr
kinaasi , FFK-1 ekspressiooni.
 Toitumispausil ja nälgimisel tõuseb vere glükagoontase,
mis annab maksale glükoneogeneesi intensiivistamise
signaali. Soodustatud on PEP karbokinaasi, Glc-6-fosfataasi
ja aminotransferaaside ekspressioon. Samuti tõstab
glükagoon cAMP taset, mis tingib vastupidist reaktsiooni.
 Glükagoon stimuleerib glükoneogeneesi ka lipolüüsi kaudu.
Glükogenolüüsi biokeemiline
mehhanism
 Algab ahelate lühendamisega, lühendatakse korraga paljusid
ahelaid. Glükoosijääke eemaldab fosforülüütiliselt glükogeeni
fosforülaas, glükogeeni ahela mitteredutseerivast osast Glc-1-P
vormis. Eemaldamine kestab, kuni hargnemiskohani jääb 4
glükoosijääki.
 Järgneb hargnemispunkti kõrvaldamine, seda teeb
hargnemistkõrvaldav ensüüm glükosüül(4:4)transferaas.
Transferaasse aktiivsusega võtab ta hargnemispunkti juurest
fragmendi ja liidab selle lineaarahelale. Glükosidaasse
aktiivsusega lõhub ta 1,6 sideme ehk hargnemispunkti, kust
eraldub vaba glükoos. Nüüd on ahel glükogeeni fosforülaasi
toimel edasi lõhustatav kuni järgmise hargnemispunktini.
 Ennem tekkinud Glc-1-P muudab fosfoglükomutaas Glc-6-P-ks
(millest nt maksas tehakse glükoos)
Glükogeneesi ja glükogenolüüsi
allosteeriline regulatsioon
 Normaalse toitumise järgne seisund ja puhkav lihas:
substraatide saadavus ja metaboolse energia tase on kõrge.
Glükoosi, Glc-6-P ja ATP taseme tõus inhibeerib allosteeriliselt
maksa glükogeeni fosforülaasi (glükogenolüüsi) (lihastes inhib ka
kreatiinfosfaadi tõus). Samal ajal aktiveerib Glc-6-P maksas
allosteeriliselt glükogeneesi, kuna liigne glükoos tuleb
salvestada. Reguleerija on ka AMP, mille madal tase näitab
energiarikkust ja kõrge tase energiavajadust
Intensiivselt töötav lihas ja paastumine/nälgimine: glükoosi,
ATP, Glc-6-P ja kreatiinfosfaadi tasemed langevad oluliselt.
Allosteeriline inhibitsioon lakkab, glükogeeni fosforülaas läheb
aktiivvormi ja glükogeeni lõhustumine soodustub.
Energiavajadusel AMP tase tõuseb, ta seostub inaktiivse
glükogeeni fosforülaasiga ja aktiveerib selle (glükogenolüüs).
Glükogeneesi ja glükogenolüüsi
hormonaalne regulatsioon

Glükogeeni fosforülaas ja glükogeeni süntaas esinevad aktiivvormis ja inaktiivses
vormis.
Normaalse toitumise järgne seisund ja puhkav lihas: toitumisjärgne veresuhkru
tase põhjustab insuliini sekreteerimist. Tõusev insuliini tase lülitab maksa ja
lihased glükogeeni sünteesile. Insuliin aktiveerib proteiin fosfataasi 1 (PF-1), mis
omakorda aktiveerib glükogeeni süntaasi.
Intensiivselt töötav lihas ja paastumine/nälgimine: substraatide saadavus on
limiteeritud ja metaboolse energia tase madal. Seega on vaja hakata lõhustama
glükogeeni maksas veresuhkru hoidmiseks ja lihastes kontraktsioonienergia
tarbeks. Veresuhkru madalale tasemele reageerib pankreas glükagooni
sekreteerimisega, mille seostumine retseptoritega lülitab maksa
glükogenolüüsile (samal ajal stimuleerib ka glükoneogeneesi) ning samas
inaktiveerib glükogeeni süntaasi.
Adrenaliin aktiveerib glükogenolüüsi ja pärsib glükogeneesi. Toimib maksas ja
lihastes ja tagab kiire ning rohke glükoosi mobilisatsiooni ja lõhustamise.
Adrenaliin vabaneb vastuseks KNS stress-signaalile.
Pentoosfosfaadi tsükkel.
 PFT on aeroobse glükolüüsi rada, mis toodab pentoosfosfaate ja
NADPH. Ta toodab pea poole vajatavast redutseerivast energiast
(NADPH).




Kui on vaja riboos-5-P ja NADPH, siis suureneb Glc-6-P vool läbi PFT:
Toimivad nii intensiivsed taandavad sünteesid kui ka nukleotiidide
sünteesid. Need rakud vajavad rohkesti NADPH ja riboos-5-P. Seega
on intensiivistunud PFT esimesed reaktsioonid, teised limiteeritud.
Intensiivne rasvhapete süntees rasvkoes ja lakteeriva piimanäärme
rakkudes, intensiivne steroidide süntees maksas ja neerupealistes.
Seal vajatakse NADPH tohkem ja riboos-5-P vähem. Soodustatud on
PFT esimene pool.
Intensiivne nukleiinhapete süntees. Vajatakse rohkem Rib-5P.
Domineeriv on PFT teine pool ja esimene limiteeritud
Intensiivsed taandavad sünteesid. Sellised rakud vajavad NADPH ja
ATP rohkem kui Rib-5P.
PFT ja NADPH






PFT on NADPH põhitootja ja see kasutub:
Rasvhapete, steroidide sünteesiks
Ksenobiootikumide biotransformatsioonis maksarakkudes
Antioksüdantses võrgustikus – nimelt selle kaitsesüsteemi osa
on GSH, mille koostöö GSH peroksüdaasiga elimineerib liigsed
peroksiidid. Tekkiba oksüdeeritud glutatiooni (GSSG) viib
kiiresti tagasi redutseeritud vormi GSH reduktaas NADPH abil.
Üldiselt on GSH paljudes kohtades vaja, ja tekkiva GSSG viib
GSH reduktaas õigesse vormi tagasi NADPH abil.
Lämmastikoksiidi sünteesil
Fagotsütoosis – NADPH ja NADPH oksüdaasi koostöös tekib
superoksiidi radikaal
Fruktoos ja kliinilised
probleemid
 Fruktoos leiab kasutamist aminosahhariidide ja siaalhapete
sünteesis ja tal on ka mitmeid spetsrolle inimkehas. Tema
sisenemine rakkudesse pole insuliin-sõltuv, niiet ta ei
indutseeri insuliini produktsiooni eriti. Enamik
toidufruktoosi töödeldakse maksas Fru kinaasiga Fru-1-Pks, mis kasutub glükoneogeneesis, lipiidide sünteesis ja ka
glükolüüsis. Lihastes tekib fruktoosist Fru-6-P heksoosi
kinaasi abil.
Kliinilised probleemid kestval liigtarbimisel: fruktoosi
metabolism on kiirem kui glükoosi oma ja muutub
takistamatult atsetüül-CoA-ks, mis intensiivistab lipiidide,
rasvhapete sünteesi ja VLDL sekretsiooni maksas. Tekib
hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia.
Bioloogiline oksüdatsioon. Hingamisahela
lihtsustatud skeem





Bioloogiline oksüdatsioon on elektronide transportahelate (ETA) põhine.
Inimkeha rakkudes on kaks ETA põhitüüpi: hingamisahel ja kehavõõraste
ühendite biotransformatsiooniga seotud ETA. Bioloogiline oksüdatsioon
realiseerub redokspaaride (elektronide doonor/akseptor) töö kaudu. Süsteemide
ensüümid on oksüdoreduktaasid, mis liigendatakse:
Oksüdaasid
Oksügenaasid
Hüdroksüperoksüdaasid
Dehüdrogenaasid
Hingamisahelas elektronide plekanne toimub redokspaaride vahel, mis
redokspotentsiaalide alusel reastuvad hingamisahelaks. Elektronid liiguvad
negatiivsema RP redokspaarilt positiivsema RP redokspaarile, kujuneb kindel
järjestus. Hingamisahel algab metaboliidilt vesinikuaatomite äravõtmisega ja
lõpeb vee tekkega. Keskne komponend on koensüüm Q.