Transcript Document

Tip 2 Diyabet, İnkretinler ve
DPP-4 İnhibisyonu
1
Genel Bakış
I. Tip 2 diabetes mellitusun patofizyolojisi
II. İnkretin hormonlar hakkında temel bilgi
III. DPP-4 İnhibisyonu
IV. Bibliyografya
2
3 Ana Problemi İçeren Tip 2 Diyabetin
Patofizyolojisi
Adacık
İnsülin eksikliği
Pankreas
Alfa
hücresi
fazla
glukagon
üretir
Fazla
glukagon
Azalmış
insulin
Beta
hücresi
daha az
insulin
üretir
Azalmış
insulin
Hiperglisemi
Kas ve yağ
Karaciğer
Aşırı glukoz salgılanması
insulin direnci (azalmış
glukoz alımı)
1.Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia 2.Saunders, 2003:1427–1483 3.Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32–B46 4.Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York 5. McGraw-Hill, 2005:2152–2180
6. Rhodes CJ Science 2005;307:380–384’den uyarlanmıştır.
3
insulin
(µU/ml)
360
330
300
270
240
110
80
150
120
90
60
30
0
Glukagon
(µµg/ml)
Glukoz
(mg/100 ml)
Tip 2 Diyabette Karbohidrattan Zengin Ana
Öğüne Verilen insulin ve Glukagon Yanıtı
140
130
120
110
100
90
Tip 2 diabetes mellitus (n=12)*
Diyabetik olmayan kontroller (n=11)
Öğün
insulin yanıtında azalma/gecikme
Baskılanmamış glukagon
–60
0
60
120
180
240
Zaman (dakika)
*İnsülin beş hastada ölçüldü
1.Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115’den uyarlanmıştır.
4
Tip 2 Diyabette Beta Hücresinin
Fonksiyonu Anormaldir
• Bir dizi fonksiyonel anormallik mevcuttur
– insulin salgılanmasında anormal dalgalanmalar
– Proinsulin düzeylerinde artış
– 1.faz insulin yanıtı kaybı
– Anormal 2.faz insulin yanıtı
– Fonksiyonel beta hücre kütlesinde progresif azalma
1.Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46 2. Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239 3.Quddusi S et al Diabetes Care
2003;26:791–798 4. Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163’den uyarlanmıştır.
5
Obez Pima Yerlileri ile Yapılan Çalışma
Beta Hücresi Disfonksiyonu Tip 2 Diyabet
Gelişiminin Önemli Bir Bileşenidir
insulin duyarlılığı
Beta hücresi
fonksiyonu
2.5
250
2.0
200
Zamanın
genel
etkisi
p<0.001
1.5
1.0
AIR (µU/ml)
M-low (mg/kg EMBS/dak)
p<0.05
p<0.01
100
50
0
0
BGT
Tip 2
diyabet
Zamanın
genel
etkisi
p<0.0001
150
0.5
NGT*
p<0.05
NGT
BGT Tip 2
diyabet
*İnsülin direnci şimdiden oluşmuştur
M-low=insulin ile uyarılan glukoz kullanımı; EMBS= estimated metabolic body size (hesaplanmış metabolik vücut ölçümü); AIR= acute insulin secretory
response (akut insulin sekretuvar yanıtı); NGT=normal glukoz toleransı; BGT=bozulmuş glukoz toleransı
Glukoz toleransının bozularak 5.1±1.5 yılda NGT’den BGT’ye ve tip 2 diyabete dönüştüğü Pima Yerlileri (N=17); AIR 11 olguda ölçüldü
M-low progresyon gösteren kişilerde başlangıçta çok düşüktü ve bazal endojen glukoz output’unun biraz üzerindeydi. Bu nedenle M-low değerinde
meydana gelen ek azalmalar bu grupta zorunlu olarak sınırlı kaldı.
Weyer C et al J Clin Invest 1999;104:787–794’den uyarlanmıştır.
6
Belfast Diyet Çalışması
Tip 2 Diyabette İnsülin Duyarlılığı Stabil Kalırken
Beta Hücresi Fonksiyonu Azaldı
insulin duyarlılığı
Beta hücresi
fonksiyonu
80
% OMA beta
% HOMA duyarlılık
60
40
20
60
40
20
0
0
0
2
4
6
Tanıdan sonraki yıllar
0
2
4
6
Tanıdan sonraki yıllar
Belfast Diyet Çalışmasının 10 yıllık izleminde ilk 6 yılın verileri: 5-7. yıllar sırasında diyet tedavisinin sekonder
başarısızlığı nedeniyle oral antihiperglisemik tedavi veya insuline ihtiyaç duyan (N=432) yeni tanı konmuş 67 tip 2
diyabetli hastanın verileri
HOMA=Homeostasis Model Assessment (Homeostaz Modeli Değerlendirmesi); veriler diyabetik olmayan zayıf
referans popülasyondaki değerlerin yüzdeleri olarak ifade edildi
1.Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296’dan uyarlanmıştır.
7
UKPDS 16
100
10
9
75
HbA1c (%)
Beta hücresi fonksiyonu (%)
Azalan Beta Hücresi Fonksiyonu Artan
Hiperglisemiyle İlişkiliydi
50
25
8
7
6
Diyet/klasik tedavi (n=110)
Metformin (n=159)
Sulfonilüre (n=511)
Diyet/klasik tedavi (n=297)
Metformin (n=251)
İnsülin veya sulfonilüre (n=695)
5
0
0
1
2
3
4
5
6
0
1
2
3
4
5
6
Yıllar
Yıllar
HOMA ile değerlendirilen beta hücresi
fonksiyonu
Gösterilen HbA1c sonuçları obez
hastalardan alınmıştır
UKPDS= United Kingdom Prospective Diabetes Study (Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması);
HbA1c=glikozile hemoglobin
1. UKPDS Group Diabetes 1995;44:1249–1258’den uyarlanmıştır.
8
Genel Bakış
I. Tip 2 diabetes mellitus’un patofizyolojisi
II. İnkretin hormonlar hakkında temel bilgi
III. DPP-4 İnhibisyonu
IV. Bibliyografya
9
GLP-1 ve GIP İki Majör İnkretindir
GLP-1
GIP
• Distal bağırsaktaki (ileum ve kolon) • Proksimal bağırsaktaki
L hücreleri tarafından salgılanır
(duodenum) K hücreleri
tarafından salgılanır
• Glukoza bağımlı insulin
salgılanmasını uyarır
• Glukoza bağımlı insulin
salgılanmasını uyarır
• Glukoza bağımlı bir şekilde
glukagon sekresyonunu inhibe
ederek hepatik glukoz üretimini
baskılar
• Hayvan modellerinde ve izole insan • Adacık hücre dizilerinde beta
adacıklarında beta hücresi
hücresi proliferasyonunu ve
proliferasyonunu ve sağ kalımını
sağ kalımını artırır
artırır
GLP-1= (glucagon-like peptide) glukagon benzeri peptid 1; GIP= (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) glukoza bağımlı insulinotropik polipeptid
1.Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940 2.Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372 3.Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544 4.Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158 5.Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570 6.Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–
10
246’dan uyarlanmıştır.
İnkretinler Adacık Hücre Fonksiyonu
Üzerindeki Etkileri Yoluyla Glukoz
Homeostazını Düzenlerler
Gıda
alımı
Glukoza bağımlı
 İnsülin
beta hücrelerinden
GİS
sistem
(GLP-1 ve GIP)
İnkretin
Pankreas
bağırsak
hormonlarının
Beta
hücreleri
hücreleri
salgılanması Beta
Alfa
Alfahücreleri
hücreleri
Aktif
GLP-1 ve GIP
 Glukagon
Alfa hücrelerinden
(GLP-1)
Glukoza bağımlı
insulin
periferik
glukoz
alımını
arttırır
Kan glukoz
kontrolü
Artmış insulin ve
azalmış
glukagon
hepatik glukoz
üretimini azaltır
1.Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659 2. Zander M et al Lancet 2002;359:824–830 3.Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372 4.Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia 5.Saunders, 2003:1427–1483’den uyarlanmıştır.
11
Oral/İntravenöz Glukoz İnfüzyon Çalışması
Tip 2 Diyabette Oral Glukozdan Sonra
İnkretin Etkisi Azaldı
10
5
0
–10 –5
60
120
40
0
–10 –5
*
İzoglisemik intravenöz glukoz
15
10
5
0
–10 –5
60
120
180
80
60
20
20
180
Normal
inkretin etkisi
* *
Venöz plazma glukozu
(mmol/L)
15
80
IR insulin (mU/L)
Oral glukoz (50 g/400 ml)
20
Tip 2 diyabet (n=14)
IR insulin (mU/L)
Venöz plazma glukozu
(mmol/L)
Sağlıklı kontroller (n=8)
* * *
*
60
Azalmış inkretin etkisi
40
* *
20
*
0
60
120
180
Zaman (dakika)
–10 –5
60
120
180
Zaman (dakika)
*Oral yüklemeden sonraki herbir değere karşı p0.05
IR=immünoreaktif
1.Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52’den uyarlanmıştır.
12
Öğün Testi Çalışması
Tip 2 Diyabette GLP-1 Düzeyleri Azaldı
NGT (n=33)
Tip 2 diyabet (n=54)
20
GLP-1 (pmol/L)
*
*
*
*
*
15
*
*
10
5
0
0
60
120
180
240
Zaman (dakika)
*tip 2 diyabete karşı NGT için p<0.05
Öğün 0.zaman noktasında başladı ve 10-15. dakikada sona erdi.
1. Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723’den uyarlanmıştır.
13
Hiperglisemik Klemp Çalışması
Tip 2 Diyabetli Hastalarda GLP-1 Etkisi
Değişmedi
GLP-1 infüzyonu (düşük hız)*
GLP-1 infüzyonu (yüksek hız)**
60
51.4
P=AD***
50
38.2
40
30
20
10
P=AD***
7.4
7.5
0
NGT (n=9)
Tip 2 diyabet (n=9)
*Düşük hız=0.4 pmol/kg/dak
**Yüksek hız=1.2 pmol/kg/dak
***karşılık gelen NGT grubuna göre anlamlı değil (AD)
Çalışma her hastada dört incelemeyi içerdi: 1) oral glukoz yüklemesi ve 2) glukagon; 3) GIP ve 4) GLP-1’in
uygulandığı hiperglisemik klemp deneyleri. Sadece GLP-1 sonuçları gösterilmektedir.
1. Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307’den uyarlanmıştır.
14
Öğün Testi Çalışması
Tip 2 Diyabette GIP Düzeyleri Cinsiyet ve
BMI’ya Göre Düzeltildiğinde Normaldi
NGT (n=33)
Tip 2 diyabet (n=54)
100
GIP (pmol/L)
75
50
25
0
0
60
120
180
240
Zaman (dakika)
Öğün 0.zaman noktasında başladı ve 10-15. dakikada sona erdi.
BMI ve cinsiyete göre düzetildiğinde p= AD (anlamlı değil)
1. Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723’den uyarlanmıştır.
15
Hiperglisemik Klemp Çalışması
Tip 2 Diyabette
GIP Etkisi Azaldı
20
GIP infüzyonu (düşük hız)a
GIP infüzyonu (yüksek hız)b
18
15
p=0.047d
10
5
7.7
p=0.14c
4
3
0
NGT (n=9)
Tip 2 diyabet (n=9)
aDüşük
hız=0.8 pmol/kg/dak
hız=2.4 pmol/kg/dak
cNGT düşük hızlı gruba göre
dNGT yüksek hızlı gruba göre
bYüksek
1. Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307’den uyarlanmıştır.
16
Çalışmaların Özeti: Tip 2 Diyabette
GLP-1 ve GIP’in Etki ve Düzeyleri
Tip 2 diyabetli hastalar
İnkretin düzeyleri
GLP-1
GIP
 (NGT’ye göre p<0.05)
Değişmedi*
İnkretin etkileri
Değişmedi
 (NGT’ye göre p=0.047)
*Cinsiyet ve BMI’ye göre düzeltildiğinde
1. Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723 2.Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307’den uyarlanmıştır.
17
Glukoz
(mmol/L)
Tip 2 Diyabette GLP-1’in insulin ve Glukagon
Üzerindeki Etkilerinin Glukoza
Bağımlı Olduğu Gösterildi
Plasebo
GLP-1 infüzyonu
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
*
*
*
*
*
*
*
Glukagon
(pmol/L)
insulin
(pmol/L)
İnfüzyon
250
200
150
100
50
*
*
*
*
Hiperglisemi ile birlikte GLP-1
insulini uyardı ve
glukagonu baskıladı.
*
*
*
*
20
15
10
5
*
0
60
*
*
120
*
180
Glukoz düzeyleri
normale yaklaştığında
insulin düzeyleri azaldı
ve glukagon düzeyleri
daha fazla
baskılanmadı.
240
Zaman (dakika)
Tip 2 diyabetli hastalar (n=10). Hastalar üzerinde iki çalışma yapıldı. GLP-1 ve plasebo ile yapılan deneylerin
arasındaki 1 gün için normal öğün ve ilaç takvimine izin verildi.
*GLP-1’e karşı plasebo için p<0.05
1.Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741–744’den uyarlanmıştır.
18
GLP-1 İn Vitro Koşullarda İnsülin Gen
Transkripsiyonunu Uyardı
Aktif GLP-1
Blot hibridizasyon
analizi
Üç kez yapılan
deneyler
Sarı bölge= üç farklı
GLP-1 peptidi
insulin mRNA
bantlarının
paternleri
Dansitometri birimleri
1.0
0.5
0
1 2
3
Kontrol
1
2
3
1–37
1.Drucker DJ et al Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–3438’den uyarlanmıştır.
1
2
3
7–37
1
2
3
1–36
19
GLP-1, Zucker Diyabetik Sıçanlarında Beta
Hücrelerinin Proliferasyonunu Artırdı ve
Apoptozisi İnhibe Etti
Beta hücresi
proliferasyonu
Beta hücresi apoptozisi
2.5
30
2.0
25
1.5
20
1.4 kat
artış
(p<0.05)
3.6 kat
azalma
(p<0.001)
15
1.0
10
0.5
5
0
0
Kontrol
GLP-1
tedavisi
Kontrol
GLP-1
tedavisi
İki gün boyunca GLP-1 veya salin infüzyonu uygulanan ve ardından glukoz tolerans testi yapılan Zucker
diyabetik sıçanlarındaki çalışma. Adacık kütlesi, β hücresi proliferasyonu ve apoptozisi ölçmek için pankreas
kesitleri alındı.
1. Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408’den uyarlanmıştır.
20
GLP-1 İn Vitro Koşullarda İnsan Adacık
Hücrelerinin Morfolojisini Korudu
Kontrol
GLP-1 ile tedavi edilen
hücreler
1.gün
3.gün
Kültür ortamında
GLP-1 ile tedavi
edilen adacık
hücreleri uzun süre
boyunca
bütünlüklerini
koruyabildiler
5.gün
1. Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158’den uyarlanmıştır.
21
Genel Bakış
I. Tip 2 diabetes mellitus’un patofizyolojisi
II. İnkretin hormonlar hakkında temel bilgi
III. DPP-4 İnhibisyonu
IV. Bibliyografya
22
Dipeptidil Peptidaz 4 (DPP-4)
C
Hücre membranı
Sitozol
• DPP-4 prolil oligopeptidaz enzim ailesinden bir serin proteazdır ve iki
formda bulunur:
– Membrana bağlı (yaygın biçimde eksprese edilir)
– Çözünebilir
1. Evans DM IDrugs 2002;5:577–585 2.Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100 3.Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:19–
25’den uyarlanmıştır.
23
İn Vitro ve İn Vivo DPP-4 İnhibisyonu Biyolojik
Yönden Aktif İnkretinler olan GLP-1 ve GIP
Düzeylerini Artırır
Öğün
bağırsaktan GIP
ve GLP-1
salgılanması
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
DPP-4 inhibitörü
DPP-4
enzimi
Hızlı degradasyon
(dakikalar)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
GIP ve GLP-1
etkileri
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;
Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141’den uyarlanmıştır.
24
Genel Bakış
I. Tip 2 diabetes mellitus’un patofizyolojisi
II. İnkretin hormonlar hakkında temel bilgi
III. DPP-4 İnhibisyonu
IV. Bibliyografya
25
Bibliyografya
Lütfen notlar sayfasına bakınız.
26
Bibliyografya (devamı)
Lütfen notlar sayfasına bakınız.
27
Tip 2 Diyabet, İnkretinler
ve DPP-4 İnhibisyonu
MSD herhangi bir ürünün reçeteleme bilgisinde tarif edilenden farklı bir
biçimde kullanılmasını önermez.
Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.
Tüm hakları saklıdır. 11-08 JAN 2006-W-387154-SS
11 Aug-2009-JAN-2008-TR-1957-SS
BİZİ http://www.merck.com ADRESİNDE ZİYARET EDEBİLİRSİNİZ
MERCK SHARP DOHME İLAÇLARI LTD. ŞTİ.
BALABANDERE CD. NO:2-4
34460 İSTİNYE İSTANBUL
TEL 0212 365 53 00
www.msd.com.tr
28