Transcript لاکتات
به نام خدا Lactate – a signal coordinating cell and systemic function Review Article Journal of Experimental Biology 208, 4561-4575 (2005) الکتات – سیگنالی که عملکرد سلولی و سیستمی را کنترل می کند دکتر عباسعلی گائینی رعنا فیاض میالنی مقدمه صحبت از مسائلی چون واماندگی یا خستگی در ارتباط با فعالیت بدنی؛ تداعی الکتات یا اسید الکتیک به عنوان علت اصلی تصور عموم :الکتات به عنوان یک محصول نهایی زاید طی فعالیت ورزش ی این تصور سابقه ای 200ساله داشته است تحقیقات یک قرن اخیر به وضوح نشان داده اند: .1الکتات در عضله و خون طی فعالیت ورزش ی فزاینده تجمع می یابد .2الکتات خون و عضله پس از فعالیت ورزش ی وامانده ساز در باالترین مقدار قرار دارد فرمول الگوی سنتی الکتات -فعالیت ورزش ی شدید ,کمبود اکسیژن و خستگی 1808 1891 1907 1923 1924 شناسایی نسبت غلظت الکتات در عضالت وامانده حیوانات با فعالیت عضله اسید الکتیک در پاسخ به انقباض عضالنی در عدم حضور اکسیژن ظاهر می شود بدنبال انقباض عضالنی زمانیکه اکسیژن حضور داشته باشد الکتات ناپدید می شود یک مطالعه مروری تاریخی ( :ابن محققان جایزه نوبل را دریافت کردند) شناسایی و نامگذاری ”چرخه اسید الکتیک“ (تبدیل گلیکوژن به اسیدالکتیک و برعکس) و شناسایی دو مسیر مجزای تولید انرژی برای انقباض عضالنی (هوازی و بی هوازی) افزایش اسید الکتیک در شروع فعالیت ورزش ی ,نتیجه مستقیم کمبود اکسیژن مدل وام اکسیژن این تحقیقات زمینه ای شدند تا در 20سال بعدی تحقیقات به دنبال اثبات الکتات به عنوان علت خستگی بپردازند در این میان تنها تحقیق کری در سال 1933نشان داد الکتات می تواند در کبد دوباره به گلوکز تبدیل شود 1985 پذیرش آستانه بی هوازی این آستانه به عنوان یک نقطه چرخش مطرح شد که در آن سیستم بی هوازی به عنوان منبع اصلی تامین انرژی محسوب می شود و به همراه آن غلظت الکتات باال می رود بنابراین ,آیا الکتات تنها یک محصول بی هوازی است ؟ در سالهای 1980 1998 محققان به این سوال پرداختند که آیا الکتات تنها یک محصول زاید است؟ با استفاده از روشهای طیف سنجی مغناطیس و اشباع میوگلوبین بررس ی اینکه آیا الکتات تولید شده در فعالیت ورزش ی فزاینده تا واماندگی در اثر هیپوکس ی عضالنی است؟ نتیجه :تولید الکتات و هیپوکس ی ارتباطی ندارند نتایج تحقیقات بعدی : الکتات تنها در شرایط هیپوکس ی یا آنوکس ی تولید نمی شود -الکتات را می توان به عنوان یک بخش یکپارچه با سیستم انرژی محسوب کرد ,نه یک محصول زاید یک متابولیت در حال حرکت حرکت الکتات از سلول به درون خون از طریق انتشار ساده تصور اولیه شناسایی پروتئینهای انتقال دهنده الکتات و خانواده حامل مونوکربوکسیالت ()MCTs پس از آن MCTهای غالب در عضالت اسکلتی MCT1و MCT4و در کبد MCT2 تسهیل برداشت الکتات به درون سلول عضالنی برای متابولیسم اکسیداتیو بیان هماهنگ با الکتات دهیدروژناز نوع قلبی تجمع باال در تارهای نوع I MCT1 مسئول خروج الکتات از سلول غالبا در تارهای نوع ( IIتولید کننده های اصلی الکتات) MCT4 در سال 1986 قبل از شناسایی MCTs؛ ارائه فرضیه شاتل الکتات توسط بروکس که بیان می کند: ” الکتات می تواند از جایگاه تولیدی خود(سیتوزول) به سلولهای مجاور و بافتهای دیگرمنتقل شود ” The processes involved in the lactate shuttle hypothesis 1ورود گلوکز به سلول و تبدیل به پیروات 2ورود پیروات به میتوکندری 3ورود به چرخه اسید تری کربوکسیلیک 4تشکیل الکتات از طریق واکنش LDH 5خروج از سیتوزول از طریق MCT 6پیشنهاد وجود mLDH 7برای تشکیل سیستم شاتل درون سلولی بنظر می رسد بیان MCTسریعا در پاسخ به فعالیت عضالنی تنظیم می شود مطالعات زیادی افزایش محتوی MCTپس از یک وعده فعالیت ورزشی و پس از یک دوره تمرین استقامتی افزایش 121درصدی MCT1و 120درصدی 2 , MCT4و 4روز پس از 6-5ساعت فعالیت ورزشی در شدت 60درصد VO2maxدر انسانها 2 ساعت فعالیت ورزشی ( 21متر در دقیقه /شیب 15درجه) در رت MCT1و 2 , MCT4تا 3برابر ( 10ساعت پس از فعالیت) افزایش mRNAمربوط به در برخی موارد این پروتئینها بصورت ناپایدار تنظیم مثبت شده اند و 24ساعت پس از فعالیت به وضعیت اولیه برگشته اند محققان معتقدند خانواده MCTمتعلق به یک گروه از ژنهای متابولیک هستند که سریعا به دنبال فعالیت ورزشی فعال می شوند ابن تولیدات ژنی ( )mRNAدر مقادیر کوچکی وجود دارند ,اما زمان فراخوانی آنها سریع است سوال این است که آیا این فراخوانی سریع MCTها به دنبال فعالیت ورزشی در عضله اسکلتی انسان تکرار می شود ؟ قطع عصب رسانی و عدم فعالیت موجب کاهش بیان MCTمی شوند. این یافتها از این جهت اهمیت دارند که الکتات را به عنوان یک متابولیت سیار معرفی می کنند که می تواند در کمپارتمنتهای سلولی و تارهای عضالنی مجاور حرکت کند و از طریق جریان خون در بافتهای غیرفعال توزیع شود از اینرو ,الکتات این ظرفیت را دارد که به عنوان یک سیگنال متابولیکی در سطح سلولی ,موضعی و کل بدن عمل کند. عالوه بر این ,فراخوانی سریع MCTپس از انقباض عضالنی مکرر به این مفهوم است که مکانیزمهای انتقال الکتات می توانند سریعا با محرک فعالیت ورزشی سازگار شوند و این منجر به این مفهوم می شود که الکتات می تواند به عنوان یک سیگنال برای یک مرحله سریع انعطاف پذیر هموستاز سلول را حفظ کند. الکتات به عنوان علت یا نتیجه خستگی؟ مطالعات زیادی از 1932 1995-1978 ارتباط بین تجمع الکتات و خستگی طی فعالیت ورزشی تجمع الکتات کاهش تولید نیرو از طریق کاهش حساسیت پمپ کلسیم زمانی تصور می شد میزان رهایی الکتات و یونهای هیدروژن یکسان است بانگسبو در سال 1997 بین الکتات و یونهای هیدروژن تولید شده ارتباطی وجود ندارد رهایی پروتونها به مقدار زیادی از طریق مکانیزمهای دیگر غیر از انتشار اسید الکتیک طی فعالیت زیربیشینه صورت می گیرد رهایی پروتونهای غیر وابسته به الکتات حدود 75درصد کل انتشار پروتونها طی یک وعده فعالیت ورزشی سوال :الکتات چه نقشی را طی انقباض عضالنی ایفا می کند؟ سال 2004 هیچ حمایت بیوشیمیایی وجود ندارد که نشان دهد تولید الکتات تمامی اسیدوز درون سلولی را ایجاد می کند در واقع ,تولید الکتات آنرا کند کرده و شروع خستگی عضالنی را به تعویق می اندازد اسیدوز ناشی از دیگر مراحل بیوشیمیایی از جمله تجزیه ATPو مراحل ابتدایی گلیکولیز در سال ( 2001فرضیه حفاظت الکتات نیلسون) به نظر می رسد یونهای الکتات اثر حفاظتی بر نیروی انقباضی داشته باشند مطالعات نشان دادند: الکتات در جهت در شدتهای باالی فعالیت ورزشی (الکتات بین 15و 25میلی مول در لیتر) افزایش نیروی عضالنی عمل می کند و به مقابله با اثرات سرکوب کننده نیروی پتاسیم باالی خارج سلولی می پردازد درحالیکه اثری بر پتانسیل غشاء یا کلسیم دردسترس عضله ندارد این فرضیه اخیرا با پژوهشهای بعدی حمایت شده است البته ,اثبات فرضیه نیلسون در یک سیستم کامل در حال فعالیت مشکل است ولی به نظر می رسد الکتات می تواند شروع خستگی را از طریق حفظ تحریک پذیری عضله به تعویق بیاندازد و این مسئله می تواند طی فعالیتهای فوق العاده شدید اتفاق بیافتد فرضیه حکمران مرکزی ( )CNSدر ارتباط با خستگی ناشی از فعالیت تنظیم توده عضالنی بکارگرفته شده طی فعالیت ورزشی از طریق بکارگیری بکارگیری مخازن نورونهای حرکتی که نتیجه آن حفاظت از قلب در برابر ایسکمی طی فعالیت شدید است لذا ,آیا الکتات می تواند نقش یک سیگنال محیطی را در CNSطی فعالیت ورزشی ایفا کند؟ الکتات به عنوان یک سیگنال ؟ به نظر می رسد ما هنوز به طور کامل نقشهای الکتات را نمی دانیم.. نقش الکتات به عنوان یک سیگنال متابولیکی اولین بار توسط بروکس ( )2002مطرح شد او فرض کرد ,الکتات مانند یک هورمون کاذب عمل می کند الکتات قادر به تنظیم وضعیت ردوکس سلولی از طریق تبدیل به پیروات و اثر بر نسبتهای NAD/NADH ترشح الکتات در خون و اثر بر وضعیت ردوکس سلولهای دیگر مطالعات ترمیم زخم؛ افزایش اسیدوز همراه با بازسازی زخم در نتیجه هیپوکسی موضعی بوده است درحالیکه مطالعات نشان دادند ,الکتات می تواند به عنوان محرکی مشابه هیپوکسی عمل کند بدون اینکه هیچ لطمه ای به مقادیر O2وارد کند الکتات قادر است ) vscular endothelin growth factor (VEGFرا به نسبت مشابهی افزایش دهد و در واقع الکتات مانند یک محیط هایپوکسیک کاذب عمل می کند و حتی منجر به وازودیالسیون می شود پس الکتات می تواند مانند سیگنالی در شروع فعالیت منجر به وازودیالسیون در عضالت فعال و درنتیجه خونرسانی بهتر شود نقشی برای الکتات در انتخاب سوخت ؟ The effect of artificially elevated lactate concentrations (lactate clamp) الکتات و درد این تصور وجود دارد که الکتات منجر به ایجاد درد طی فعالیت ورزشی می شود و این می تواند در اتمام فعالیت موثر باشد هیچ شاهد مستقیمی برای این مفهوم در پیشینه وجود ندارد تزریق الکتات هیچ اثر معکوسی بر درک تالش در فعالیت ورزشی یا در آغاز حس درد در عضله نداشته است (2002و)2005 شناسایی خانواده کانالهای یونی حساس به اسید ( )ASICsدر غشاء سلول عصبی ()1998 ASICs کانالهای سدیمی /سد شدن ورودی خارجی کانال توسط یونهای کلسیم / جریان سدیم رهایی کلسیم کاهش میل ترکیبی کلسیم اتصال H+ باز شدن کانالهای اندک میل ترکیبی کلسیم باال PH=7.4 کانالها به میزان کافی باز می شوند PH=7 • این کانالها می توانند حس درد ناشی از اسید الکتیک را منتقل کنند ( اخیرا این نقش رد شده ,کانالهای دیگری تحت عنوان ) TRP • نقش اصلی این کانالها احتماال انتقال سیگنال الکتات به سیستم عصبی است تا فشار فعالیت را نشان دهد و فعالیت را قبل از آسیب عضله یا دیگر ارگانها تعدیل یا متوقف کند. الکتات به عنان سیگنال در شرایط – in vivoیک فرضیه عملی در این سناریو ,الکتات در آغاز فعالیت ورزشی به حرکت در می آید. • طی انتقال به فعالیت ورزشی در ابتدا ,یک افزایش تقریبا 2برابری در الکتات جریان خون (تقریبا در 1-2دقیقه الکتات به 1-2میلی مول در لیتر می رسد) اثر تنظیمی الکتات بر وازودیالسیو ن عضالت فعال /ترشح کاتکوالمینها /و افزایش تهویه تحریک اکسیداسیون چربی و کربوهیدراتها حرکت الکتات از جایگاه تولیدی خود در سیتوزول ورود به چرخه TCA تبدیل به پیروات به تارهای عضالنی مجاوریا تبدیل به گلوکز در کبد ورود به جریان خون(طی یک مرحله موثر سیگنال-به-سوخت) • رسیدن فعالیت ورزشی به محدوده متوسط تا شدید ( 65-85درصد / VO2maxالکتات 2-10میلی مول در لیتر) پیشی گرفتن تولید الکتات از ظرفیت برداشت سیستم انتقالی MCTها اثر یونهای الکتات و هیدروژن بر عملکرد CPT1 اکسیداسیون کزبوهیدراتها کاهش اکسیداسیون چربی و انحراف به سمت در دسترس بودن O2هنوز برای اکسیداسیون فسفریالتیو کافی است ,گرچه حضور الکتات شرایطی را تحریک می کند که بطور طبیعی ممکن است هیپوکسی تشخیص داده شود بهبود عملکرد عضله تاثیر بر آنژیوژنز ,مکانیزمهای دفاعی اکسیداتیو و سنتز کالژن الکتات به عنوان یک scavengerدر برابر رادیکالهای آزاد رها شده در خون (با افزایش شدت فعالیت به خوبی این نقش را ایفا می کند) نزدیک شدن فعالیت ورزشی به واماندگی ( الکتات حدود 8-20میلی مول در لیتر خون و در عضله بیشتر) نزدیک شدن تامین ATPدر عضله فعال به ظرفیت بیشینه خود و ایجاد یک کاهش تدریجی در PHسلولی و سیستمی الکتات باال کمک به کاهش مصرف گلوکز و گلیکوژنولیز و به حداقل رسیدن تخلیه این ذخایر (اسیدوز عملکرد PFKرا کاهش می دهد) منجر به بازشدن کانالهلی ASICو سیگنال کردن پایان فعالیت یونهای هیدروژن همراه با الکتات در این نقش الکتات یک هدف دوگانه دارد : اوال ,ترشح آن نشان دهنده فشار وارد شده به عضله فعال است ثانیا ,غلظت باالی الکتات درون سلولی بطور بالقوه می تواند به حالت یک عامل حفاظتی عمل کند از اینرو ,الکتات می تواند در نقش یک سیگنال محیطی مکانیزمی ایجاد کند که بوسیله آن CNSدر سطح عضالنی به فشار فعالیت پی ببرد و فعالیت را به اتمام برساند Potential roles for lactate signalling during exercise of increasing End