Transcript File - Grupo 4D

TEMA 9.-CONSEJO GENÉTICO Y
MEDICINA FETAL.
FÁRMACOS Y EMBARAZO
“To wrest from nature the
secrets which have perplexed
philosophers in all ages, to
track to their sources the
causes of diseases, to correlate
the vast stores of knowledge,
that they may be quickly
avalaible for the prevention and
cure of disease - these are our
ambitions.”
(William Osler, Montreal
Medical Journal, 1902).
GENÉTICA Y SALUD
El 8% de las personas es diagnosticado antes de los 25 años de una enfermedad
que tiene un componente genético

Enfermedades Monogénicas
3,6/1000
Autosómicas dominantes
1,4/1000
Autosómicas recesivas
1,7/1000
Ligadas al X
0,5/1000

Anomalias cromosómicas
1,8/1000

Enfermedades Multifactoriales
46,4/1000

Anomalías congénitas
26,6/1000

Otras
1,6/1000
ENFERMEDAD RARA
 ES AQUELLA ENFERMEDAD CON UNA PREVALENCIA DE
 1/1350 (NIH)
 1/2000 (UE)
 ENTRE LAS ENFERMEDADES RARAS >> 80% PRESENTA
UNA BASE GENÉTICA
 AFECTAN A 24.000.000 DE PERSONAS EN LA UE
EFECTO DE LAS ENFERMEDADES
DE BASE GENÉTICA

Esperanza de Vida

Calidad de Vida

Reproducción

Adaptación Individual, Familiar y Social
Análisis Genéticos en Genética Clínica




Los análisis genéticos detectan cambios en la
información genética relacionados con problemas de
salud
Los análisis genéticos pueden usarse tanto para el
manejo médico de una enfermedad, como para la
toma de decisiones personales.
Los análisis genéticos pueden afectar no sólo al
paciente, también a sus familias.
Los análisis genéticos se deben realizar en un
contexto que incluya Consejo Genético, y deben
incluir Consentimiento Informado e interpretación de
los resultados.
Tipos de Análisis Genéticos
Análisis Diagnóstico o Sintomático
-vsAnálisis Predictivo / Presintomático
Análisis Clínico
vs
Análisis de Investigación
CONSEJO GENÉTICO
El Consejo Genético es un proceso de
comunicación
orientado
a
manejar
los
problemas asociados a la aparición, o el riesgo
de aparición, de un trastorno de base genética
en un individuo o una familia.
¿Cual es mi riesgo de
desarrollar …?
LA PRACTICA CLÍNICA EN EL CONSEJO GENÉTICO
Valoración
Clínica
Arbol
Familiar
Estudio de Portadores
Posibilidades de
Prevención
@nálisis de la
Información
Diagnóstico Prenatal
Sospecha
Diagnóstica
Diagnóstico Preimplantatorio
Riesgo de
recurrencia
Pruebas
Específicas
Terapia
Conducta Obstétrica
Diagnóstico
Tratamiento
EXPRESIVIDAD
PENETRANCIA
HETEROGENEIDAD
VARIABILIDAD
Pronóstico
Individual
Prevención Complicaciones
Análisis molecular directo
heteroduplex
98pb F508
95pb F508
Anomalías Congénitas Cardíacas y
Genética Clínica
• Consejo Genético
• Basado en el Fenotipo (pre-posnatal)
• Análisis Genético (citogenético,
citogenética molecular)
• Historia Natural y resultados esperables
• Problema y aproximación perinatal
Diagnóstico Genético Preimplantatorio
Análisis genético de los preembriones
obtenidos por técnicas de fecundación
in vitro antes de ser transferidos al
útero.
DIAGNÓSTICO PREDICTIVO
Management of BRCA Mutation-Positive Individual
ASCO
Positive BRCA1 or BRCA2 test
result
Possible testing for
other adult relatives
Increased
surveillance
Lifestyle
changes
Chemoprevention
Prophylactic
surgery
CONSEJO GENÉTICO
Objetivos
Ayudar al individuo y/o familia a:
 Entender la situación médica, incluyendo
diagnóstico, curso probable de la enfermedad y el
tratamiento.
 Conocer cómo la herencia contribuye al trastorno,
así como el riesgo de recurrencia de la enfermedad.
 Comprender las alternativas para manejar el riesgo
de recurrencia y/o ocurrencia.
 Elegir el manejo más efectivo según el riesgo,
metas familiares, normas éticas y creencias
religiosas, y actuar de acuerdo con dicha decisión.
 Favorecer la adaptación del individuo y la familia a
la enfermedad y al riesgo de recurrencia.
Objetivos del Consejo Genético
Dar Información
Decisión Informada

Cuál es la enfermedad?

Informar de los aspectos médicos de la
enfermedad

Explicar la herencia : Discutir la probabilidad de que
ocurra otra vez y opciones

Hablar de pronóstico y tratamiento
Hablar de decisiones

Hacerse o no análisis genéticos

Tener o no más hijos

Si es posible (y como) prevenir la aparición/
recurrencia de la enfermedad
Apoyo a TODA la familia


Atención a otros miembros de la familia
Disponibilidad de análisis genéticos para
familiares en riesgo
CONSEJO GENÉTICO.
Indicaciones
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Enfermedad genética conocida en el paciente
Enfermedad genética conocida en la familia
Riesgo Recurrencia familiar
Enfermedad degenerativa o progresiva
Síndrome polimalformativo conocido
Síndrome polimalformativo no conocido
Retraso mental y/o malformaciones
Síndromes de cáncer hereditario…
Consejo Genético

No directivo

No hay que hacer análisis genéticos siempre!
Historia Familiar
Pedigree de tres generaciones como mínimo
 Numero de familiares en primer grado con …
 Otras enfermedades crónicas/degenerativas, RM/CA … en
la familia
 Background étnico
 Edad del diagnóstico
 Historia de la enfermedad y tratamientos en otros miembros
de la familia afectos.
 Edad del exitus
Clave para reconocer el patrón hereditario, la
penetrancia, expresividad, y la heterogeneidad clínica y
genética
CONSEJO GENÉTICO.
Estimación del riesgo



Riesgo empírico: se utiliza para la mayor parte de las enfermedades
multifactoriales/poligénicas y para la mayoría de las alteraciones
cromosómicas. Se basa en los datos poblacionales observados y puede
variar según la zona o ante la presencia de otro afecto en la familia.
Riesgo mendeliano: sólo puede estimarse cuando está claramente
establecido que la enfermedad se debe a la herencia de un único gen.
Habrá de tenerse en cuenta el tipo de herencia: recesiva, dominante o
ligada al cromosoma X. Existe, sin embargo, una serie de
características de estas enfermedades que pueden complicar la
estimación del riesgo y el proceso de Consejo Genético en general:
• Heterogeneidad genética
• Penetrancia
• Expresividad variable
Riesgo modificado: el riesgo a priori, basado en la herencia
mendeliana, se modifica con datos específicos de la familia a estudiar.
Se utiliza especialmente en enfermedades recesivas ligadas al X.



PENETRANCIA
EXPRESIVIDAD
HETEROGENEIDAD
PROPORCION DE INDIVIDUOS CON UNA MUTACION GENETICA QUE
PRESENTAN UNA MANIFESTACION FENOTÍPICA.



PENETRANCIA
EXPRESIVIDAD
HETEROGENEIDAD
GRADO DE EXPRESIÓN CLÍNICA (FENOTIPO) DE UNA MUTACIÓN
DE UN GEN (NO LINEAL, GENES MODIFICADORES, GÉNERO,
ETNIA,…)
SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ
Nowaczyck et al, 2001
SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ
Nowaczyck et al, 2001
SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ
Nowaczyck et al, 2001



PENETRANCIA
EXPRESIVIDAD
HETEROGENEIDAD
Heterogeneidad alélica: fenotipo originado por diferentes
mutaciones en el mismo gen.
Heterogeneidad genética: Un
mutaciones en diferentes genes.
fenotipo
originado
por
Análisis de las mutaciones más
frecuentes en Fibrosis Quística
F508
G542X
G551D
R553X
17171G>A
N1303K
R117H
621+1G>T
W1282X
1078 del
T
R334W
R1162X
A455E
3659 del C
3849+10kbC>
T
D1507
S1251N
R347P
D1152H
E60X
2183AA>G
711+1G>
T
1898+1G>
A
3120+1G>A
2184delA
G85E
2789+5G>A
I148T
R560T
DISTROFIAS DE CINTURAS RECESIVAS
(Limb Girdle Muscular Dystrophies Type 2
Localización génica
Símbolo del gen
Producto génico
15q15.1-q21.1
2p13
13q12
17q12-q21.33
4q12
5q33-q34
17q11-q12
9q31-q34.1
19q13.3
LGMD2A
LGMD2B
LGMD2C
LGMD2D
LGMD2E
LGMD2F
LGMD2G
LGMD2H
LGMD2I
CAPN3 = calpaína 3
DYSF = disferlina
SGCG = -sarcoglicano
SGCA = -sarcoglicano
SGCB = -sarcoglicano
SGCD = -sarcoglicano
TCAP = telethonina
TRIM32
FKRP = fukutin related protein
2q
LGMD2J
TNTN = titina
Análisis Genético
Variabilidad
Expresividad
Distribución en
la población
NO
Penetrancia
Heterogeneidad
Validación
Diagnóstico
Fenotipo probable
El viaje del paciente en CG

Recoger la historia familiar

Estimación del riesgo de recurrencia


Análisis genéticos (si hay!, validez y utilidad
clínica), incluyendo CG
Seguimiento, incluyendo opciones
reproductivas
Trabajo en Equipo

Genetista Clínico




Medicina
Diagnóstico y manejo clínico (opciones reproductivas)
Diagnóstico Sindrómico
Otros profesionales clínicos (geografía e historia) y
no clínicos
AVANCE
AVANCE
AVANCE
AVANCE
AVANCE
TECNOLÓGICO
INSTRUMENTAL
EN ANESTESIA
EN PERINATOLOGÍA
EN GENÉTICA CLÍNICA
DIAGNÓSTICO PRENATAL 
MEDICINA FETAL
TERAPIA FETAL
 Nuestra capacidad para el dx de anomalías fetales se ha multiplicado
en las últimas 2 décadas
 Esos avances han contribuído no sólo a la aplicación clínica del DP,
también al manejo de la RCF, anemia fetal y TTTS.
 Las aplicaciones de la exploración ecográfica fetal y DP en el embarazo
crecen de forma exponencial, proporcionando información clínica
relevante desde las 12 semanas hasta el término del embarazo.
ECOGRAFIA PRECOZ
(11-14 SEMANAS DE GESTACIÓN)
Aumento Translucencia Nucal
11-14 semanas gestación
Aumento de la tasa de pérdidas
fetales
Enfermedades de base genética
Anomalías congénitas
(cardíacas)
En la última década surge el concepto de la Ecografía
Genética.
 Búsqueda
de imágenes (marcadores) que nos
ayudaran al cribado de fetos con anomalías
cromosómicas.
 Se convierte en un examen fundamental para el
Diagnóstico Prenatal.
 Se pueden utilizar tanto en primer como segundo
trimestre.
 Sin embargo la precocidad es cada vez mas
importante.

MARCADORES 1er TRIMESTRE
Las gestantes deben recibir
información adecuada.
Consentimiento informado
El personal, las gestantes y su familia deben conocer los
objetivos
específicos y las limitaciones de la exploración
ecográfica que se va a realizar.
Comunicación
resultados adversos
Análisis molecular directo
heteroduplex
98pb F508
95pb F508
Análisis molecular directo
188pb copia telomérica
163pb copia centromérica
Sondas LSI: 13 y 21
Sondas centroméricas: X, Y, 18
Síndrome de DiGeorge/VCFS
3’ TUPLE 1
Tel
D22S553
D22S609
D22S942
CLATHRIN
CTP
cen
N25 D22S75
22q11.2
LSI TUPLE 1
110 Kb
LA MEDICINA FETAL SE SITÚA EN UN CONTEXTO PERINATAL, EN EL
QUE LA ETAPA FETAL Y NEONATAL CONSTITUYEN MOMENTOS
CONSECUTIVOS DE UNA
PARTE CRÍTICA DEL DESARROLLO
HUMANO QUE AFECTARÁ TAMBIÉN A LA EDAD ADULTA
LA GENÉTICA CLÍNICA ES UN COMPONENTEFUNDAMENTAL DE LA
TERAPIA FETAL.
LAS CLAVES: HISTORIA NATURAL, DETECCIÓN Y
CASOS.
SELECCIÓN DE
CRIBADO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS
Ecografía de alta resolución
Ecocardiografía
Procedimientos invasivos
Consejo Genético
TERAPIA FETAL




Concepto medfet.
El propósito no es la IVE, sino proporcionar la
información y cuidados que necesita cada paciente.
Ello significa que los fetos y recién nacidos que
puedan ser tratados médica o quirúrgicamente
estén en las mejores condiciones para recibir la
mejor atención posible.
Concepto SVA.
Conocimiento del problema fetal y su historia natural
CENTRO ESPECIALIZADO
Planificar momento, lugar y
tipo de parto
Terapia prenatal,
perinatal y/o neonatal
Riesgo/Beneficio de la Intervención Fetal
Riesgo de la
intervención
Historia natural de la
Patología Fetal
Letalidad
Complic
complic Fetales
Maternas
Morbilidad
Intervención Fetal
Observación
Riesgo/Beneficio de la Intervención Fetal
Historia natural de la
Patología Fetal
Morbilidad
Letalidad
Intervención
Fetal
Riesgo de la
intervención
Complic
Maternas
Observación
Complica
Fetales
Terapia farmalocógica
Administración de fármacos a la madre para que lleguen al feto a través de la placenta y permita la remisión de
su sintomatología. Dentro de este grupo se incluiría el tratamiento para:
Arritmias fetales, en especial las que cursan con algún grado de taquicardia fetal.
Infecciones maternas que afectarían al feto a través de la contaminación vertical. En este grupo destacaría el
tratamiento de infección por toxoplasmosis.
Cirugía fetal
Cirugía ecoguiada, que permite el acceso a distintos compartimientos ovulares y fetales, como:
Cordocentesis para el tratamiento de las alteraciones sanguíneas fetales, en especial las anemias.
Colocación de drenaje (shunts) para el vaciamiento constante por acumulación de líquidos en el feto, como los
derrames pleurales y las malformaciones adenomatoideas quísticas.
Valvuloplastias cardiacas para permitir el paso de sangre a través de válvulas estenóticas que condicionan un
hipodesarrollo del compartimiento anterógrado (estenosis aórticas y pulmonares).
Oclusión de cordón en caso de malformación discordante en gestaciones gemelares monocoriales y retraso de
crecimiento selectivo severo en las gestaciones gemelares monocoriales.
Cirugía fetoscópica sobre los anexos ovulares y el feto:
Coagulación láser de las anastomosis vasculares fetales en caso de transfusión fetofetal y retraso de
crecimiento selectivo en las gestaciones gemelares monocoriales.
Ablación láser de bridas amnióticas
Colocación de balón endotraqueal en los casos de hernia diafragmática congénita.
Cirugía fetal abierta:
EXIT (ex útero intrapartum treatment).
Cirugía fetal (defectos del tubo neural).
Medicines during pregnancy

Increased public awareness and concern since the
thalidomide tragedy.

Many pregnancies are unplanned and medicines will have
been taken inadvertently.

Medicines can not always be avoided, especially in the
treatment of long-term conditions.
Medicines during pregnancy

Background rate of 2-3% for major congenital
malformations. Over 75% of these are of unknown
aetiology.

Virtually all medicines cross the placenta and reach the
foetus in measurable concentrations.

Medicines do not need to cross the placenta to affect the
foetus.
Teratogen
Any agent which given in pregnancy that
directly or indirectly causes structural or
functional abnormalities in the foetus or
child after birth.
Identification Of Teratogens

Many possible causes for a birth defect (genetic, physiological,
nutrition, medicines, pollutants).

Extremely difficult to determine whether or not a particular
agent is a teratogen.

Clinical trials of medicines in pregnant women is usually
unethical.

Difficult to extrapolate findings in animal studies to a human
pregnancy.

Risk of teratogenecity may increase if the number of different
medicines is increased.
Examples
Cocaine
CNS, intestinal & kidney damage
Anticonvulsants
(carbamazepine,
valproate)
Multiple malformations, Spina bifida
Retinoids/Vitamin A
Cranio-facial, CVS & CNS defects
Warfarin
Foetal warfarin syndrome
Alcohol
Foetal alcohol syndrome/effects
Timing Of Exposure



1st Trimester (1- 12 weeks post LMP)
 Up to 4 weeks, “all or nothing” effect
Weeks 3-8, major organ systems being formed
2nd Trimester (4th – 6th month)
Cerebellum & urogential system still forming
 Growth and functional development
3rd Trimester (6th – 9th month)
Specific effects e.g. NSAIDs (pulmonary hypertension) B-blockers
(hypoglycaemia)

Near Term/During labour
Adverse effects on labour or on neonate after delivery.
Potential Adverse Effects






Spontaneous abortions
Intra-uterine growth retardation
Prematurity
Stillbirths
Obstetric complications
Neonatal side effects


Withdrawal reactions
Drug side effects in neonate
General Advice for Medicines in
Pregnancy

Consider non-drug treatments.

Avoid all medicines in the 1st trimester if possible.

Only prescribe medicines if absolutely necessary.

Assess benefit/risk ratio for both mother & infant.

Avoid new medicines as usually more experience with
well-established ones.
General Advice for Medicines in
Pregnancy

Use the lowest effective dose for as short a time as
possible.
Avoid polypharmacy

Diet & alcohol recommendations

Folic acid 400mcg pre-conception and until week 12 of
pregnancy

Essential questions to ask








Is woman pregnant or planning to become pregnant?
Her age?
Has she already taken the medicine(s)?
Has this been prescribed or self-treating?
Medicine(s), indication, dose, frequency, route & duration of
exposure?
Number of weeks pregnant at time of exposure?
How is pregnancy progressing?
Any previous pregnancies & outcomes?
When to refer




If there is no information or information is unclear or
conflicting
Medicine has been taken but info sources say to avoid in
pregnancy.
If pregnant woman has taken a known teratogen
If pregnant woman is on medicines to control long term
conditions. Will need to discuss treatment plan with her Dr.