Transcript Dogustan_Kalitsal_Metabolik_Hastaliklar.

Doğuştan Kalıtsal Metabolik
Hastalıklar
Yard.Doç.Dr.Öznur KÜÇÜK
Gen
G1
G2
Enzim
E1
E2
Substrat
A
B
G3
G4
E3 (C3)
D
C
Kalıtsal metabolik hastalık modeli
E4
E
X
Neticede,
1- Gerekli spesifik son ürün üretilemez.
2- Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir,
toksik etki gösterebilirler.
3- Normal alterne yollarda aktivite artar, normal
metabolitler artar.
DKMH, bireysel olarak seyrek, kollektif olarak
çoktur.
Klinik olarak teşhis koymak zordur.
Çünkü,
1. DMH nadir görülür.
2. Çok sayıda DMH’ ı tanımak için çok fazla
biyokimyasal yolları ve birbirleri ile alakalarını iyi
bilmek gerekir.
3. Yenidoğanın ciddi hastalığa dayanma gücü
kısıtlıdır. Çoğu zaman tanı almadan ölürler.
4. DMH’ da otopsi bulguları non-spesifiktir
ve açıklayıcı değildir.
YD’ da DKMH’ lar ikiye ayrılabilir:
1) İntoksikasyon tipi : Metabolik bloğun
önünde toksik bileşiklerin birikmesine
sekonder akut veya ilerleyici intoksikasyon
görülen hastalıklardır. Doğumdan sonra
semptomsuz bir dönem vardır.
Örnek,
– AA bozuklukları (Fenilketonüri, MSUD,
Tirozinemi)
– Organik asidemiler (MMA,PA, IVA)
– Konjenital üre döngüsü defektleri,
– Galaktozemi,
– Fruktozemi bu gruba örnektir.
2) Enerji eksikliği tipi: KC, miyokard, adele veya
beyinde enerji üretiminde veya kullanılmasında
eksiklik vardır. Doğumdan sonra semptomsuz
bir dönem yoktur.
Örnek,
– Glukoneogenez defektleri,
– Konjenital laktik asidemiler,
– YA oksidasyon defektleri,
– Konjenital peroksizomal bozukluklar gibi.
YD ve Bebeklerde DKMH
düşündüren semptomlar!!!
Kusma
Gelişme ve büyüme geriliği
Sık enfeksiyon
Düşük ısı (ısı regulasyon boz,
Metabolik asidoz
Nörolojik anomalilikler
DKMH' ı olan kardeş öyküsü
Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi
Anormal koku
Sarılık, anormal KC fonksiyonları
Hepatomegali
Minor dismorfoloji
YD ve Bebeklerde DKMH’ın Klinik
Bulguları
Açıklanamayan konvulsiyonlar,
Koma,
Letarji,
Hipotoni- hipertoni,
Myopati- kardiyomyopati,
Beslenme bozukluğu.
DMH‘ın Takipteki Bulguları
Anormal büyüme - gelişme
Beslenme güçlüğü
Nörolojik semptomlarda ilerleme
Anormal asit - baz dengesi
Hiperamonyemi
Hiperbilirubinemi
Hematolojik bozukluklar
DKMH‘ ın Laboratuvar
Bulguları
Metabolik Asidoz
Hiperamonemi
Respiratuvar alkaloz
Hipoglisemi
Ketozis
Latik asidoz
Piruvat artışı
Anemi
Lökopeni
Trombositopeni
Çocuklukta sıklıkla üç klinik görünüş söz
konusudur.
1. Bir infant veya yenidoğanda perinatal risk
faktörleri yokken,
– İrritabilite,
– Letarji,
– Kusma ile komaya gidiş vardır.
Bu semptomsuz bir dönemden sonra görülür.
Burada intoksikasyon sözkonusudur.
Örnek,
– Organik asidemiler,
– Üre siklusu enzim defektleri,
– MSUD.
2. Doğumdan hemen sonra semptomlar başlar,
semptomsuz bir dönem yoktur. Nörolojik
durumdan enerji eksikliği sorumludur.
Semptomatik tedaviye cevap yoktur. İnfantın
durumu hızla bozularak tipik bulgular ortaya
çıkar. Örnek,
– Primer konjenital laktik asidüri,
– Yağ asidi b-oksidasyon bozuklukları,
3. Hipoglisemi ve karaciğer fonksiyon
bozukluğu ile giden durum. Örnek,
– Karbohidrat metabolizması bozuklukları,
– Galaktozemi,
– Herediter fruktoz intoleransı,
Acilen Yapılması Gerekenler
Bunlar hem teşhise hem de hayatı kurtarmaya
yönelik girişimlerdir.
1. Teşhis için uygun materyallerin alınması,
2. Akut metabolik durumun düzeltilmesi,
3. Uygun kalori ve mayinin sağlanması,
4. Toksik metabolitlerin uzaklaştırılması,
5. Anormal yoldaki substratın sınırlandırılması
6. Endike olan kofaktörlerin (vitamin vs)
verilmesi.
İlk Yaklaşım
Klinik şüphe oluştuğu zaman genel destek yaklaşımı ve
laboratuvar incelemeleri hemen yapılmalıdır.
İdrar,
– Koku (oda ısısında 5 dakika kapalı tutulduktan sonra
koklanması),
– Aseton,
– Redüktan madde (benedict testi, karbonhidrat met. boz),
– Ketoasidler
– pH
– Sülfitest.
Kan
– Tam kan sayımı,
– Amonyak (üre siklus defektleri ve organik asidemi),
– Kan şekeri (çoğu DMH’da hipoglisemi olur),
– Elektrolitler (anyonik gap hesaplanması),
– Laktik asit,
– Piruvik asit,
– Kalsiyum,
– Ürik asit,
– Kan gazları (pH, pco2, po2, HCO3),
– 3- hidroksi bütirat,
– Asetoasetat,
-20 oC’ de saklamak üzere,
– İdrar (mümkün olduğunca çok),
– 2-5 ml heparinize plazma ve tam kan ,
– Guthrie kantına emdirilmiş iki damla kan,
– BOS 0.5 -1 ml.
Diğer
– EEG,
– Bakteriyolojik örnekler,
– Göğüs grafisi,
– BOS incelemesi,
– Ekokardiyografi,
– Beyin ultrasonografisi,
Genel Acil Tedavi Yaklaşımı
1. Uygun mayi ve glukoz desteği sağlanarak, diyare ve
kusma ile kayıplar yerine konulmalı, elektrolit
eksiklikleri düzeltilmelidir.
2. Alkaloza yol açmadan bikarbonat verilmelidir.
3. Protein, yağ, fruktoz ve galaktoz kesin teşhis
konulana kadar ertelenmelidir.
4. Toksik maddelerin dializ ile veya bazı kompleksler
oluşturularak idrarla atılmaları kolaylaştırılır.
Na benzoat,
Fenil asetat,
Fenil butirat gibi.
Karnitin, birçok organik asit ile konjugatlar
oluşturarak bunların atılmasını kolaylaştırır.
Diyaliz ile amonyak, propiyonik asit, izovalerik
asit, metil malonik asit gibi küçük moleküller
uzaklaştırılabilir.
Diyaliz yapılamazsa kan değişimi yapılabilir.
Hasta stabil ise anabolizmayı muhafaza etmek
ve hastayı katabolik duruma sokmamak için
uygun besin desteği verilmelidir.
AMİNOASİDOPATİLER
1)FENİLALANİN METAOLİZMA BOZUKLUKLARI
FENİLKETONÜRİ
•Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin
yokluğu sonucu gelişen, erken dönemde tedavi
edilmediğinde ağır motor ve mental gerilik ile
karakterize, kalıtsal metabolik bir hastalıktır.
•İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie
testi ile taramaları başlamıştır.
•Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok
veya çok azdır.
Diyet
proteini
Doku
proteini
H4 biopterin
H2 biopterin
Diyet
proteini
Doku
proteini
Tirozin
Fenilalanin
O2
Fenilalanin
Hidroksilaz
H2O
Tiroksin
Fenil laktik asit,
Fenil pürivik asit,
Fenil asetik asit
CO2+H2O
Melanin
Epinefrin
İdrarda
fare sidiği,
küf kokusu
Fenilalanin metabolizması
22
Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik
asit hastanın kan, idrar ve diğer vücut
sıvılarında birikir. Bunların beyin dokusunda
diğer aminoasitlerin transportunu bozarak
dismyelinizasyona neden olduğu
düşünülmektedir.
Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve
norepinefrin sentezi bozulmaktadır.
Hiperfenilalaninemi nedenleri
A) Primer
1. Fenilketonüri,
a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl),
b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi 15-20 mg/dl),
c) Hafif FKÜ
(Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl),
2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi),
3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları
Dihidropteridin redüktaz,
GTP siklohidrolaz I,
Pterin-4-8-karbinolamin dehidrataz,
6-pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti,
24
Hiperfenilalaninemi nedenleri
B) Sekonder
1- YD döneminde geçici tironinemi ile,
2- Galaktozemide,
3- Tirozinemide,
4- Prematürede geçici,
5- Karaciğer yetersizliği,
6- İlaçlara bağlı (methotrexate vb),
7- Şiddetli inflamatuvar cevap,
25
Hiperfenilalaninemi Nedenleri
A) Fenilalaninin tirozine dönüşümündeki kalıtsal
defektler
1- Fenilalanin hidroksilaz enzimi defekti,
a) Klasik FKÜ (FA e tolerans azalmıştır),
b) Hafif hiperfenilalaninemi (%15 rezidü enzim
vardır)
c) Benign hiperfenilalaninemi ( % 5 aktivite)
2- Tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizması
boz.
B) Akkiz hiperfenilalaninemiler
1- Prematüreliğe bağlı geçici,
2- Herediter tirozinemi,
3- Karaciğer yetersizliği,
4- Trimetoprim kullanımına bağlı
Klinik Bulgular
Hastaların yarısında ilk ayda semptom
görülmeyebilir
Semptom gösteren vakaların yarısında ilk
bulgu kusmadır
Motor - mental gerilik en çarpıcı bulgusu olup
6-7. aylarda fark edilir
Mikrosefali
Ciddi hiperaktivite, çevresine ve kendisine
zarar verme, şizofrenoid ve otistik davranışlar,
aşırı heyecanlanma
Grand mal, Petit mal epilepsi (% 20-25).
EEG değişiklikleri (%75-95 )(1.aydan itibaren).
Nörolojik bulgular diyet ve antikonvulzan
tedaviye cevap verir.
Yürürken adımlarının kısa ve rijit olması,
Minimal beyin sendromunu taklit eden
bulgular,
Ajite davranışlar ve parmaklarda para sayma
hareketleri,
Saç, cilt, göz rengi açıktır. Sarı saç ve mavi
göz vakaların ancak % 60' ında bulunur
(melanin sentezindeki defekte bağlıdır).
Ekzamatöz cilt lezyonları (% 20- 40) vücudun
duyarlı yerlerinde görülür. Vakaların % 20 sinde
cilt hipopigmente, kuru ve pürtüklüdür.
Fenilalanin yan metaboliti fenilasetik asidin
sıvılarda ve idrarda artmasına bağlı fare sidiği,
küf kokusu hissedilir.
Genetik geçiş otozomal resesiftir.
Fenilalanin hidroksilaz geni 12. kromozomda
bulunmaktadır.
30
Görülme sıklığı: Kanada, İsveç, Askenazi
yahudileri nadir; Almanya, Macaristan,
Çekoslavakya daha sık, İrlanda ise en sık
görülen ülkedir.
Sağlık Bakanlığının desteği ile Türkiye
genelinde yapılmakta olan yenidoğan
taramalarında FKÜ 1/ 3000 - 1/ 4000 sıklıkta
tespit edilmiştir.
MMR 'li 10800 çocuktan % 4’ ünde FKÜ tesbit
edilmiştir. Bu ülkemizde FKÜ’ nün sık olduğunu
göstermektedir.
Prenatal tanı: Amnion mayisi hücre kültürleri,
Korionik villus DNA incelemeleri ile doğum
öncesi tanı mümkündür.
Teşhis
Fecl3 testi: 6 damla idrar üzerine 3 damla % 10
fecl3 damlatılır. Meydana gelen ve 1-2 dakika
içinde açılan zeytuni yeşil renk hastalığı
düşündürür (fenilpürivik asit).
Guthrie testi: Bacillus subtilus fenilalanin
kullanarak üremesi esasına dayanır.
AA kağıt kromatoğrafisi,
Kan fenil alanin tayini,
 Spekrofotometrik yolla,
 Florometrik yolla,
 High Pressure Liquid Chromotography
Maternal fenilketonüri
Anne fenilketonüri var ise fenilalanin düzeyi yüksek
giderse fetus etkilenir, konjenital malformasyonlar
oluşur.
- Konjenital kalp anomalisi
- Özafagus atrezisi
- İntestinal malrotasyon
- Okuler bozukluk
- Mikrosefali
- IUGG
- Prematüre doğum
Anne konsepsiyondan önce diyete başlamalı ve kan
fenilalanin seviyesi 2-4 mg/dl arasında olmalıdır.
Tedavi
1. Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması:
•
Serum FA seviyesi, 3 - 5 mg/dl arasında
tutulmalıdır.
• İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı 60-90 mg/kg,
daha sonra 35-40 mg/kg dır.
– Milupa- PKU 1 (0-1 y), PKU 2 (1-8 y), PKU 3
(Adolesan)
– Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr)
– Phenyldon, (20 mg FA /100 gr)
• FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır
ve FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal
myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir.
Kan FA' i 7 mg/dl den az ve büyüme normalse
çocuk olması gereken zeka düzeyine erişebilir.
8-10. aydan sonra diyete başlaması zekayı etkiler.
Diyetin özü, FA' i kısıtlı, protein, enerji, vitamin,
mineral ve eser elementler yeterli miktarda
olmasıdır.
Diyette FA düzeyi,
- ilk 7 gün 20 mg/kg/gün,
- 1-6. aylar arasında 50-70 mg/kg/gün,
- 1 yaşın üzerinde 20-30 mg/kg/gün de tutulur.
FKÜ de Besin İhtiyaçları
Yaş
Prematüre
0-3 Ay
3-6 Ay
6-12 Ay
1-3 Yaş
4-6 Yaş
7-9 Yaş
> 10 Yaş
Fenilalanin
(mg/kg)
Protein
(gr/kg)
Kalori
(Kcal/kg)
90
60-90
50-80
40-50
30-40
25-30
15-25
10-20
3.2
3.0
2.5
2.4
1.9
1.7
1.6
1.5
125-130
120-125
115-120
110-115
90-105
80-90
70-90
70-80
36
2. Diyetin normal büyüme ve gelişmeyi
sağlayabilecek şekilde düzenlenmesi
3. Protein katabolizmasının azaltılması
4. Takip
a) Kan FA seviyeleri düzenli olarak
izlenmelidir.
b) Hastaların davranış, bedensel ve ruhsal
gelişimlerinin takibi, BÇ, ağırlık ve boy
takiplerinin yapılması.
c) Zeka gelişiminin takibi.
Gutrie Kağıdı
38
2) Tirozin Metabolizması Bozuklukları
Tirozin
Tirozinemi tip 2
Tirozin aminotransferaz
P-OH fenilpiruvik asit
Homojentisik asit
Maleylasetoasetik asit
Süksinil
asetoasetik asit
Fumarilasetoasetik asit
Süksinil
aseton
Tirozinemi Tip 1
Fumaril asetoasetaz
Fumarat + Asetoasetik asit
39
Herediter Tirozinemi
Tip I (Hepatorenal Tip):
• Fumaril asetoasetat hidrolaz enziminin aktivitesi eksiktir.
Fumarilasetoasetat ve muhtemelen de maleilaseto-asetat
birikir. Bu maddeler süksinil asetona dönüşür ve idrar ile
çok miktarda atılır.
• İdrar lahana gibi kokar (metiyonin metabolitleri).
• Akut dönemde KCFT hızla bozulur. Hipoproteinemi,
hipoglisemi ve koagulasyon bozukluğuna bağlı olarak
ödem, asit ve kanamalar gelişir.
• Böbreklerde tübüler AA reabsorpsiyonunun bozulması
Fankoni sendromu ve riketse yol açar.
• Genetik geçiş otozomal resesiftir.
• Süksinil asetoasetat artışı porfirin biyosentezinde
defekte neden olur ve %40 hastada akut
polinöropati olur
• Hipertrofik KMP görülebilir
A) Akut form: ilk aylarda semptom verir. Anoreksi,
kusma, diyare, hafif sarılık ilk bulgulardır. Bunu
ödem, asit ve kanama takip eder. İdrarı kokar. Hasta
kritik hale gelip ölebilir.
B) Subakut form: 6-12. aylarda semptomlar başlar.
Seyri biraz daha hafiftir. Büyüme-gelişme geriliği,
anoreksi, kusma, raşitizm, hepatomegali, kolay
zedelenme ilk bulgularıdır. Tedavi edilmezse ödem,
asit ve kanama gelişir. KC yetmezliği veya
hepatomadan 4-5 yaşlarında ölürler.
C) Kronik form: Semptomlar bir yıldan sonra başlar.
Klinik seyir farklıdır.
Teşhis
• Akut formunda serum tirozin ve metionin düzeyleri orta
derecede artar.
• Tirozilüri, glukozüri, AAüri ve hiperfosfatüri ile hipokalemi ve
düşük serum fosfat düzeyi en sık gözlenen bulgulardır.
• Karaciğerde sentezlenen K vitaminine bağımlı koagulasyon
faktörleri azalmıştır.
• Kesin tanısı idrar ve serumda süksinil asetoasetat ve
süksinilaseton arttığının gösterilmesine dayanır.
• AFP düzeyi artmıştır.
43
Tedavi:
a) Diyet: Fenilalanin- tirozinden fakir diyet
verilir.
b) Destek tedavisi:
Tip II (Okulokutanöz Tirozinemi):
• Tirozin aminotransferaz eksikliğine bağlı olarak gelişir.
• Genetik geçiş otozomal resesiftir.
• Karakteristik lezyonlar gözde ve avuç içi, ayak tabanı
derisinde hiperkeratöz bulunur. Hayatın ilk ayında
lakrimasyon ve fotofobi dikkati çeker. Daha sonra keratit ve
konjunktival plaklar görülür. Geç bulgular korneal bulanıklık
ve glokomdur.
• Vakaların yarısında mental retardasyon gözlenmiştir.
• Karaciğer ve böbrek fonksiyonları normaldir..
Teşhis Tedaviye cevap vermeyen göz
ve/veya deri lezyonlarının varlığına ve
serum tirozin düzeyinin yüksekliğine
dayanır.
Tedavide Fenilalanin ve tirozinden fakir
diyet verilir.
46
 Yenidoğanın geçici Tirozinemisi:
Guthrie testi (+) çıkmasının en sık nedenidir. Fenilalanin
düzeyleri yüksektir. Diyetten proteinin azaltılması ve
askorbik asit ile kan tirozin seviyesi düşer.
 Alkaptonüri (Homogentisik asidüri):
-OR, Homogentisik asid oksidaz eksiktir
-İdrar rengi siyahlaşır.
-Yanak,burun, sklera ve kulak renginde siyahlaşma
(okronozis)
-ilerleyici artropati mevcuttur
-Etkin bir tedavisi yoktur.
47
3) METYONİN VE SİSTEİN / SİSTİN
METABOLİZMA BOZUKLUKLARI
Bu grupta 6 metabolik hastalık vardır.
1) Homosistinüri
2) Sistinüri
3) Sistationemi
4) Sistinozis
5) Hipermetioninemi
6) Sülfit oksidaz (molibden kofaktör eksikliği) eksikliği
HOMOSİSTİNÜRİ
a) Homosistinüri Tip-I (Klasik Homosistinüri);
• Sistationin b-sentaz eksik. Otozomal resesif geçer.
• Homosistein sistationine dönüşemez. Sistation sentaz
kofaktörü piridoksindir (B6). Kollagen doku hastalıklarını taklit
eden metabolik hastalıktır.
• Bebekler doğumda normaldir. 3-10 yaşları arasında göz
bulguları ile ortaya çıkar.
• Oküler lens subluksasyonu, glokom, myopi, spontan retina
dekolmanı ve iskelet anomalileri gibi konnektif doku
anomalileri, orta veya ağır zeka geriliği, vasküler anomaliler
karakteristik bulgularıdır. Geç çocukluk döneminde Marfan
sendromuna benzer; uzun ekstremiteler, ince ve uzun vücut
yapısı, araknodaktili gelişir.
HOMOSİSTİNÜRİ
a) Homosistinüri Tip-I (Klasik Homosistinüri);
• Venöz tromboz bu hastalarda ölümün en sık nedenidir Bu nedenle
hastaların anestezi alması sakıncalıdır, invaziv radyolojik girişimler ve
dehidratasyondan kaçınılmalıdır.
• Heterozigot taşıyıcılar genellikle asemptomatiktir. Bu kişilerde tromboembolik
olaylar ve koroner arter hastalıkları normal popülasyona göre daha sıktır.
• Serumda yüksek homosistin ve metiyonin ve düşük sistin düzeylerinin
saptanması ile tanı konulur. İdrarda Na-nitropurissit testi ile siklamen renginin
görülmesi tanıda yardımcıdır. Kesin tanı KC veya kültüre fibroblastlardaki
enzim eksikliğinin gösterilmesi ile konur.
• Tedavide yüksek doz B6 vitamini hızlı düzelme sağlar. Tedaviye folik asit
eklenmeden hasta B6 vitaminine yanıtsız olarak kabul edilmemelidir.
Proteinden kısıtlı diyet sistein ve betain ilavesi önerilmektedir.
ORGANİK ASİDEMİLER
• * MSUD (Akçaağaç Şurubu kokulu İdrar Hastalığı)
• * Propionik Asidemi (metabolik stroke)
• * Metilmalonik Asidemi
• * İzovalerik Asidemi (terli ayak kokusu)
• * Beta - Ketotiolaz Eksikliği
• * Multiple Karboksilaz Eksikliği
- Holokarboxilaz Sentetaz Eksikliği
- Biotinidaz Eksikliği
• * 3-Hidroksi 3- Metilglutarik (HMG) Asidemi
• * Glutarik Asidemi Tip1(ilerleyici makrosefali)
Maple Syrup Urine
Disease (MSUD)
Dallı zincirli amino asitler olan
lösin,
izolösin,
Valin ‘in dekarboksilasyonu bir kompleks enzim
sistemi ve tiamin ile sağlanır.
E1 a , e1b, E2, E3 .
Bu enzim sisteminin eksikliği MSUD’ a neden olur.
Bütün formları otozomal resesif geçişlidir.
ABD'de insidansı 1/200 000 dir.
DZ’li AA
a-keto
asitler
DZ’li a-ketoasit
Dehidrogenaz
kompleksi
Diyet proteni,
Doku proteini
yıkımı
Diyet proteni,
Doku proteini
yıkımı
Diyet proteni,
Doku proteini
yıkımı
LÖSİN
İZOLÖSİN
VALİN
a-ketoizocaproik asit
Doku
proteini
sentezi
Tiamin
Asetil-CoA
+ Asetoasetat
MSUD de Dallı Zincirli AA
Metabolizması
Doku
proteini
sentezi
a-keto-3-metilvalerik asit
Tiamin
Asetil-CoA
+ Propiyonil-CoA
Süksinil-CoA
a-ketoizo
valerik asit
Tiamin
Propiyonil-CoA
Süksinil-CoA
53
Klinik olarak 5 tipi vardır:
1. Klasik MSUD
2. İntermittan MSUD
3. Hafif (intermediate) MSUD
4. Tiamin yanıtlı MSUD
5. E3 subunit eksikliği sonucu gelişen
MSUD
Klasik tip:
•
Hasta çocuklar doğumda normaldir.
•
İlk hafta içinde kusma, beslenme problemleri,
letarji ve koma gelişir.
•
FM'de hipertonisite, musküler rijidite ve şiddetli
opustotonus vardır. Hipertoni nöbetlerini flask
nöbetler izler. Nörolojik bulgular yanlışlıkla
sepsis veya menenjit olarak değerlendirilebilir.
Çoğunda konvulsiyonlar görülür.
• Ağır ketoz, hipoglisemi, hiperamonyemi ile organik
asidemi tablosu mevcuttur.
• Ketonüri ve ketonemi vardır.
• Sıklıkla lökopeni ve trombositopeni vardır ve sepsis ile
karışır.
• Tanı plazma valin, lösin (en fazla), izolösin ve
alloizolösin düzeylerinde yükseklik saptanması
• İdrar da ise valin, izolösin, lösin ve bunların ketoasitleri
artmıştır, idrara birkaç damla 2,4-dinitrofenil hidrazin
damlatıldığında sarı renk değişikliği olur.
• İzolösin metabolitleri idrarda akçaağacı şurubu veya
pastırma çemeni kokusuna neden olur.
• Akut tedavide en etkili yöntem periton diyalizi veya
hemodiyalizdir. Akut dönem geçtikten sonra tiamin ve
dallı zincirli aa lerin kısıtlandığı diyet verilmelidir.
Hipoglisemi vardır. Kan şekeri yükseltilse bile
klinik düzelme olmaz.
Şiddetli metabolik asidoz dışında laboratuar
bulguları dikkate değer değildir.
Tedavi edilmezlerse ilk haftalar veya ayda ölüm
olur
58
İntermittan tip:
• Normal görünen bir çocukta enfeksiyon veya
cerrahi bir stres esnasında bulgular ortaya
çıkar.
• Bu ataklar esnasında laboratuar bulguları
klasik formdan ayrılamaz ve ölüm olabilir.
• Enzim aktivitesi normalin % 8-16 sı
düzeyindedir.
İntermediate tip:
 Yenidoğan döneminden sonra hafif
hastalık tablosu görülür.
 Bu çocuklar araya giren bir hastalık
esnasında klasik form bulguları ile tanı alırlar.
 Enzim aktivitesi normalin % 2-8 i
düzeyindedir.
60
Tiamine cevap veren tip:
• Bu formda yüksek doz tiamin ile belirgin
klinik düzelme görülmektedir.
• Bazıları 10 mg/ 24 saatlik doza cevap
verirken bazıları da 200 mg/ günlük dozlara
cevap verebilmektedir.
• Bu amaçla 3 hafta gibi bir tedavi süresi
gerekmektedir.
Teşhis
• İdrardaki özel kokunun fark edilmesi ile
mümkündür.
• Plazma lösin, izolösin, valin ve alloizolösin
seviyelerinde artma ve alaninde azalma
görülür. Lösin düzeyi diğerlerinden daha
yüksektir.
• İdrarda da lösin, izolösin ve valin ile
bunların ketoasidlerinde artma görülür.
Tedavi
• Akut durumda dallı zincirli amino asitler ve bunların
metabolitlerinin dokulardan hemen uzaklaştırılması
gerekir. Renal klerens zayıf olduğu için sadece
hidrate etmek yeterli değildir.
• En etkili yol periton dializidir. Plazma lösin, izolösin
ve valin düzeylerinde önemli düşmeye yol açar.
Genellikle 24 saat içinde cevap alınır.
• Uygun kalori desteği İV veya ağızdan sağlanarak
katabolik durum durdurulmalıdır.
• Akut durum düzeldikten lösin, izolösin ve valinden
yoksun suni diyetler günümüzde mümkündür.
Yalnız bu amino asitler endojen olarak sentez
edilemedikleri için az miktarlarda diyete ilave
edilmeleri gerekir.
Eğer plazma izolösin konsantrasyonu çok düşük
olursa akrodermatitis enteropatika ya benzer bir
tablo gelişir.
Hastalar ömür boyu MSUD diyeti almalıdır.
Uzun süreli prognoz iyi değildir. Şiddetli ketoasidoz,
serebral ödem ve ölüm, enfeksiyon veya cerrahi
gibi stresli durumlarda olabilir.
Zihinsel ve nörolojik sekeller sık görülür.
Biotinidaz yetersizliği
• Biotine gereksinim olan glukoneogenez, yağ asidi sentezi ve aminoasit
katabolizmasında rol oynayan karboksilazların fonksiyonu bozulur.
• OR, 2 hafta- 2 yaş arasında ortaya çıkar.
-
Gelişme geriliği
-
Konvulziyon
-
Hipotoni
-
Ataksi
-
Deri bulguları
-
İşitme kaybı
-
Optik atrofi
-
Koma ve ölüm
• Laktik asit ve amonyak düzeyleri yüksektir
• Tedavide biotine yanıt iyidir