Transcript Document 7462262

Doğuştan Kalıtsal
Metabolik Hastalıklar
Ayfer AÇIKGÖZ,
Soner ULUSOY,
Murat DİYARBAKIRLI,
Murat H. KAPDAĞLI
2
Gen
G1
G2
Enzim
E1
E2
Substrat
A
B
G3
G4
E3 (C3)
D
C
Kalıtsal metabolik hastalık modeli
E4
E
X
Neticede,
1- Gerekli spesifik son ürün üretilemez.
2- Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir,
toksik etki gösterebilirler.
3- Normal alterne yollarda aktivite artar, normal
metabolitler artar.
DKMH, bireysel olarak seyrek, kollektif olarak
çoktur. Klinik olarak teşhis koymak zordur. Çünkü,
1. DMH nadir görülür.
2. Çok sayıda DMH’ ı tanımak için çok fazla
biyokimyasal yolları ve birbirleri ile alakalarını iyi
bilmek gerekir.
3. Yenidoğanın ciddi hastalığa dayanma gücü
kısıtlıdır. Çoğu zaman tanı almadan ölürler.
4. DMH’ da otopsi bulguları non-spesifiktir ve
açıklayıcı değildir.
YD’ da DKMH’ lar ikiye ayrılabilir:
1) İntoksikasyon tipi : Metabolik bloğun önünde
toksik bileşiklerin birikmesine sekonder akut veya
ilerleyici intoksikasyon görülen hastalıklardır.
Doğumdan sonra semptomsuz bir dönem vardır.
Örnek,
– MSUD,
– Organik asidemiler,
– Konjenital üre döngüsü defektleri,
– Galaktozemi,
– Fruktozemi,
– Tirozinemi bu gruba örnektir.
2) Enerji eksikliği tipi: KC, miyokard, adele veya
beyinde enerji üretiminde veya kullanılmasında
eksiklik vardır. Doğumdan sonra semptomsuz bir
dönem yoktur.
Örnek,
– Glukoneogenez defektleri,
– Konjenital laktik asidemiler,
– YA oksidasyon defektleri,
– Konjenital peroksizomal bozukluklar gibi.
YD ve Bebeklerde DKMH
düşündüren semptomlar
Kusma,
Gelişme ve büyüme geriliği,
Sık enfeksiyon,
Düşük ısı (ısı regulasyon boz),
DKMH' ı olan kardeş öyküsü,
Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi
Anormal koku,
Sarılık, anormal KC fonksiyonları,
Hepatomegali,
Minor dismorfoloji,
YD ve Bebeklerde DKMH’ ın
Klinik Bulguları
Açıklanamayan konvulsiyonlar,
Koma,
Letarji,
Hipotoni- hipertoni,
Myopati- kardiyomyopati,
Beslenme bozukluğu.
DMH‘ ın Takipdeki Bulguları
Anormal büyüme - gelişme,
Beslenme güçlüğü,
Nörolojik semptomlarda ilerleme,
Anormal asit - baz dengesi,
Hiperamonemi,
Hiperbilirubinemi,
Hematolojik bozukluklar.
DKMH‘ ın Laboratuvar
Bulguları
Metabolik Asidoz,
Hiperamonemi,
Respiratuvar alkaloz,
Hipoglisemi,
Ketozis,
Latik asidoz,
Piruvat artışı,
Anemi,
Lökopeni,
Trombositopeni,
Çocuklukta sıklıkla üç klinik görünüş söz konusudur.
1. Bir infant veya yenidoğanda perinatal risk
faktörleri yokken,
– İrritabilite,
– Letarji,
– Kusma ile komaya gidiş vardır.
Bu semptomsuz bir dönemden sonra görülür.
Burada intoksikasyon sözkonusudur.
Örnek,
– Organik asidemiler,
– Üre siklusu enzim defektleri,
– MSUD.
2. Doğumdan hemen sonra semptomlar başlar,
semptomsuz bir dönem yoktur. Nörolojik durumdan
enerji eksikliği sorumludur. Semptomatik tedaviye
cevap yoktur. İnfantın durumu hızla bozularak tipik
bulgular ortaya çıkar. Örnek,
– Primer konjenital laktik asidüri,
– Yağ asidi b-oksidasyon bozuklukları,
3. Hipoglisemi ve karaciğer fonksiyon bozukluğu ile
giden durum. Örnek,
– Karbohidrat metabolizması bozuklukları,
– Galaktozemi,
– Herediter fruktoz intoleransı,
Acilen Yapılması Gerekenler
Bunlar hem teşhise hem de hayatı kurtarmaya yönelik
girişimlerdir.
1. Teşhis için uygun materyallerin alınması,
2. Akut metabolik durumun düzeltilmesi,
3. Uygun kalori ve mayinin sağlanması,
4. Toksik metabolitlerin uzaklaştırılması,
5. Anormal yoldaki substratın sınırlandırılması
6. Endike olan kofaktörlerin (vitamin vs) verilmesi.
İlk Yaklaşım
Klinik şüphe oluştuğu zaman genel destek yaklaşımı
ve laboratuvar incelemeleri hemen yapılmalıdır.
İdrar,
– Koku,
– Aseton,
– Redüktan madde,
– Ketoasidler
– pH
– Sülfitest.
Kan
– Tam kan sayımı,
– Amonyak,
– Kan şekeri,
– Elektrolitler (anyonik gap hesaplanması),
– Laktik asit,
– Piruvik asit,
– Kalsiyum,
– Ürik asit,
– Kan gazları (pH, pco2, po2, HCO3),
– 3- hidroksi bütirat,
– Asetoasetat,
-20 oC’ de saklamak üzere,
– İdrar (mümkün olduğunca çok),
– 2-5 ml heparinize plazma ve tam kan ,
– Guthrie kantına emdirilmiş iki damla kan,
– BOS 0.5 -1 ml.
Diğer
– EEG,
– Bakteriyolojik örnekler,
– Göğüs grafisi,
– BOS incelemesi,
– Ekokardiyografi,
– Beyin ultrasonografisi,
Genel Acil Tedavi Yaklaşımı
1. Uygun mayi ve glukoz desteği sağlanarak, diyare ve
kusma ile kayıplar yerine konulmalı, elektrolit
eksiklikleri düzeltilmelidir.
2. Alkaloza yol açmadan bikarbonat verilmelidir.
3. Protein, yağ, fruktoz ve galaktoz kesin teşhis
konulana kadar ertelenmelidir.
4. Toksik maddelerin dializ ile veya bazı kompleksler
oluşturularak idrarla atılmaları kolaylaştırılır.
Na benzoat,
Fenil asetat,
Fenil butirat gibi.
Karnitin, birçok organik asit ile konjugatlar
oluşturarak bunların atılmasını kolaylaştırır.
Diyaliz ile amonyak, propiyonik asit, izovalerik asit,
metil malonik asit gibi küçük moleküller
uzaklaştırılabilir.
Diyaliz yapılamazsa kan değişimi yapılabilir.
Hasta stabil ise anabolizmayı muhafaza etmek ve
hastayı katabolik duruma sokmamak için uygun
besin desteği verilmelidir.
FENİLKETONÜRİ
Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin yokluğu
sonucu gelişen, erken dönemde tedavi edilmediğinde
ağır motor ve mental gerilik ile karakterize, kalıtsal
metabolik bir hastalıktır.
İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie testi
ile taramaları başlamıştır.
Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok veya
çok azdır.
Diyet
proteini
Doku
proteini
H4 biopterin
H2 biopterin
Diyet
proteini
Doku
proteini
Tirozin
Fenilalanin
O2
Fenilalanin
Hidroksilaz
H2O
Tiroksin
Fenil laktik asit,
Fenil pürivik asit,
Fenil asetik asit
CO2+H2O
Melanin
Epinefrin
İdrarda
fare sidiği,
küf kokusu
Fenilalanin metabolizması
20
Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik asit
hastanın kan, idrar ve diğer vücut sıvılarında birikir.
Bunların beyin dokusunda diğer aminoasitlerin
transportunu bozarak dismyelinizasyona neden
olduğu düşünülmektedir.
Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve
norepinefrin sentezi bozulmaktadır.
Hiperfenilalaninemi nedenleri
A) Primer
1. Fenilketonüri,
a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl),
b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi 15-20 mg/dl),
c) Hafif FKÜ (Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl),
2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi),
3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları
Dihidropteridin redüktaz,
GTP siklohidrolaz I,
Pterin-4-8-karbinolamin dehidrataz,
6-pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti,
22
Hiperfenilalaninemi nedenleri
B) Sekonder
1- YD döneminde geçici tironinemi ile,
2- Galaktozemide,
3- Tirozinemide,
4- Prematürede geçici,
5- Karaciğer yetersizliği,
6- İlaçlara bağlı (methotrexate vb),
7- Şiddetli inflamatuvar cevap,
23
Hiperfenilalaninemi Nedenleri
A) Fenilalaninin tirozine dönüşümündeki kalıtsal
defektler
1- Fenilalanin hidroksilaz enzimi defekti,
a) Klasik FKÜ (FA e tolerans azalmıştır),
b) Hafif hiperfenilalaninemi (%15 rezidüv
enzim vardır)
c) Benign hiperfenilalaninemi ( % 5 aktivite)
2- Tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizması
bozukluğu
B) Akkiz hiperfenilalaninemiler
1- Prematüreliğe bağlı geçici,
2- Herediter tirozinemi,
3- Karaciğer yetersizliği,
4- Trimetoprim kullanımına bağlı
Klinik Bulgular
Hastaların yarısında ilk ayda semptom
görülmeyebilir.
Semptom gösteren vakaların yarısında ilk bulgu
kusmadır.
Motor - mental gerilik en çarpıcı bulgusu olup 6-7.
aylarda farkedilir.
Mikrosefali,
Ciddi hiperaktivite, çevresine ve kendisine zarar
verme, şizofrenoid ve otistik davranışlar, aşırı
heyecanlanma .
Grand mal, Petit mal epilepsi (% 20-25).
EEG değişiklikleri (%75-95 ).
Nörolojik bulgular diyet ve antikonvulzan
tedaviye cevap verir.
Yürürken adımlarının kısa ve rijit olması,
Minimal beyin sendromunu taklit eden bulgular,
Ajite davranışlar ve parmaklarda para sayma
hareketleri,
Saç, cilt, göz rengi açıktır. Sarı saç ve mavi göz
vakaların ancak % 60' ında bulunur (melanin
sentezindeki defekte bağlıdır).
Ekzamatöz cilt lezyonları (% 20- 40) vücudun
duyarlı yerlerinde görülür. Vakaların % 20 sinde cilt
hipopigmente, kuru ve pürtüklüdür.
Fenilalanin yan metaboliti fenilasetik asidin
sıvılarda ve idrarda artmasına bağlı fare sidiği, küf
kokusu hissedilir.
Genetik geçiş otozomal resesiftir.
Fenilalanin hidroksilaz geni 12. kromozomda
bulunmaktadır.
28
Görülme sıklığı: Kanada, İsveç, Askenazi yahudileri
nadir; Almanya, Macaristan, Çekoslavakya daha sık,
İrlanda ise en sık görülen ülkedir.
Sağlık Bakanlığının desteği ile Türkiye genelinde
yapılmakta olan yenidoğan taramalarında FKÜ 1/
3000 - 1/ 4000 sıklıkta tesbit edilmiştir.
MMR 'li 10800 çocuktan % 4’ ünde FKÜ tesbit
edilmiştir. Bu ülkemizde FKÜ’ nün sık olduğunu
göstermektedir.
Prenatal tanı:
Amnion mayisi hücre kültürleri, Korionik villus
DNA incelemeleri ile doğum öncesi tanı mümkündür.
Teşhis
Fecl3 testi: 6 damla idrar üzerine 3 damla % 10
fecl3 damlatılır. Meydana gelen ve 1-2 dakika
içinde açılan zeytuni yeşil renk hastalığı
düşündürür.
Guthrie testi: Fenilalaninin Bacillus subtilus
üremesini kompetetif olarak inhibe etmesi esasına
dayanır.
AA kağıt kromatoğrafisi,
Kan fenil alanin tayini,
 Spekrofotometrik yolla,
 Florometrik yolla,
 High Pressure Liquid Chromotography
Tedavi
1. Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması:
Serum FA seviyesi, 3 - 5 mg/dl arasında
tutulmalıdır.
İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı 60-90 mg/kg, daha
sonra 35-40 mg/kg dır.
– Milupa- PKU 1 (0-1 y), PKU 2 (1-8 y), PKU 3
(Adolesan)
– Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr)
– Phenyldon, (20 mg FA /100 gr)
FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır ve
FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal
myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir.
Kan FA' i 7 mg/dl den az ve büyüme normalse
çocuk olması gereken zeka düzeyine erişebilir.
8-10. aydan sonra diyete başlaması zekayı etkiler.
Diyetin özü, FA' i kısıtlı, protein, enerji, vitamin,
mineral ve eser elementler yeterli miktarda
olmasıdır.
Diyette FA düzeyi,
- ilk 7 gün 20 mg/kg/gün,
- 1-6. aylar arasında 50-70 mg/kg/gün,
- 1 yaşın üzerinde 20-30 mg/kg/gün de tutulur.
FKÜ de Besin İhtiyaçları
Yaş
Prematüre
0-3 Ay
3-6 Ay
6-12 Ay
1-3 Yaş
4-6 Yaş
7-9 Yaş
> 10 Yaş
Fenilalanin
(mg/kg)
Protein
(gr/kg)
Kalori
(Kcal/kg)
90
60-90
50-80
40-50
30-40
25-30
15-25
10-20
3.2
3.0
2.5
2.4
1.9
1.7
1.6
1.5
125-130
120-125
115-120
110-115
90-105
80-90
70-90
70-80 33
2. Diyetin normal büyüme ve gelişmeyi
sağlayabilecek şekilde düzenlenmesi:
3. Protein katabolizmasının azaltılması:
4. Takip:
a) Kan FA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir.
b) Hastaların davranış, bedensel ve ruhsal
gelişimlerinin takibi, BÇ, ağırlık ve boy
takiplerinin yapılması.
c) Zeka gelişiminin takibi.
Gutrie Kağıdı
35
Maple Syrup Urine Disease
(MSUD)
Dallı zincirli amino asitler olan
lösin,
izolösin,
Valin ‘in dekarboksilasyonu bir kompleks enzim
sistemi ve tiamin ile sağlanır.
E1 a , e1b, E2, E3 .
Bu enzim sisteminin eksikliği MSUD’ a neden olur.
Bütün formları otozomal resesif geçişlidir.
ABD'de insidansı 1/200 000 dir.
DZ’li AA
a-keto
asitler
DZ’li a-ketoasit
Dehidrogenaz
kompleksi
Diyet proteni,
Doku proteini
yıkımı
Diyet proteni,
Doku proteini
yıkımı
Diyet proteni,
Doku proteini
yıkımı
LÖSİN
İZOLÖSİN
VALİN
a-ketoizocaproik asit
Doku
proteini
sentezi
Tiamin
Asetil-CoA
+ Asetoasetat
MSUD de Dallı Zincirli AA
Metabolizması
Doku
proteini
sentezi
a-keto-3-metilvalerik asit
Tiamin
Asetil-CoA
+ Propiyonil-CoA
Süksinil-CoA
a-ketoizo
valerik asit
Tiamin
Propiyonil-CoA
Süksinil-CoA
37
Klasik tip:

Hasta çocuklar doğumda normaldir.

İlk hafta içinde kusma, beslenme problemleri,
letarji ve koma gelişir.

FM'de hipertonisite, musküler rijidite ve şiddetli
opustotonus vardır. Hipertoni nöbetlerini flask
nöbetler izler. Nörolojik bulgular yanlışlıkla sepsis
veya menenjit olarak değerlendirilebilir. Çoğunda
konvulsiyonlar görülür.
Hipoglisemi vardır. Kan
şekeri yükseltilse bile klinik
düzelme olmaz.
Şiddetli metabolik asidoz
dışında laboratuvar bulguları
dikkate değer değildir.
Tedavi edilmezlerse ilk
haftalar veya ayda ölüm olur
39
İntermittan tip:

Normal görünen bir çocukta enfeksiyon veya
cerrahi bir stress esnasında bulgular ortaya çıkar.

Bu ataklar esnasında laboratuvar bulguları klasik
formdan ayrılamaz ve ölüm olabilir.

Enzim aktivitesi normalin % 8-16 sı düzeyindedir.
İntermediate tip:
 Yenidoğan döneminden
sonra hafif hastalık
tablosu görülür.
Bu çocuklar araya giren bir hastalık esnasında
klasik form bulguları ile tanı alırlar.


Enzim aktivitesi normalin % 2-8 i düzeyindedir.
41
Tiamine cevap veren tip:

Bu formda yüksek doz tiamin ile belirgin klinik
düzelme görülmektedir.

Bazıları 10 mg/ 24 saatlik doza cevap verirken
bazıları da 200 mg/ günlük dozlara cevap
verebilmektedir.

Bu amaçla 3 hafta gibi bir tedavi süresi
gerekmektedir.
Teşhis

İdrardaki özel kokunun fark edilmesi ile
mümkündür.

Plazma lösin, izolösin, valin ve alloizolösin
seviyelerinde artma ve alaninde azalma görülür.
Lösin düzeyi diğerlerinden daha yüksektir.

İdrarda da lösin, izolösin ve valin ile bunların
ketoasidlerinde artma görülür.
Tedavi

Akut durumda dallı zincirli amino asitler ve bunların
metabolitlerinin dokulardan hemen uzaklaştırılması
gerekir. Renal klerens zayıf olduğu için sadece hidrate
etmek yeterli değildir.

En etkili yol periton dializidir. Plazma lösin, izolösin ve
valin düzeylerinde önemli düşmeye yol açar. Genellikle 24
saat içinde cevap alınır.

Uygun kalori desteği İV veya ağızdan sağlanarak katabolik
durum durdurulmalıdır.

Akut durum düzeldikten lösin, izolösin ve valinden yoksun
suni diyetler günümüzde mümkündür. MSUD 1, 2, 3 ;
Yalnız bu amino asitler endojen olarak sentez
edilemedikleri için az miktarlarda diyete ilave edilmeleri
gerekir.
Eğer plazma izolösin konsantrasyonu çok düşük olursa
akrodermatitis enteropatika ya benzer bir tablo gelişir.
Hastalar ömür boyu MSUD diyeti almalıdır.
Uzun süreli prognoz iyi değildir. Şiddetli ketoasidoz,
serebral ödem ve ölüm, enfeksiyon veya cerrahi gibi
stresli durumlarda olabilir.
Zihinsel ve nörolojik sekeller sık görülür.
Tirozin Metabolizması Bozuklukları
Tirozin
Tirozinemi tip 2
Tirozin aminotransferaz
P-OH fenilpiruvik asit
Homojentisik asit
Maleylasetoasetik asit
Süksinil
asetoasetik asit
Fumarilasetoasetik asit
Süksinil
aseton
Tirozinemi Tip 1
Fumaril asetoasetaz
Fumarat + Asetoasetik asit
46
Herediter Tirozinemi
Tip I:

Fumaril asetoasetaz enziminin aktivitesi eksiktir.
Fumarilasetoasetat ve muhtemelen de maleilaseto-asetat
birikir. Bu maddeler süksinil asetona dönüşür ve idrar ile
çok miktarda atılır. İdrar lahana gibi kokar.
 Akut dönemde KCFT hızla bozulur. Hipoproteinemi,
hipoglisemi ve koagulasyon bozukluğuna bağlı olarak
ödem, asit ve kanamalar gelişir.
 Böbreklerde tübüler AA reabsorpsiyonunun bozulması
Fankoni sendromu ve riketse yol açar.
 Genetik geçiş otozomal resesiftir.
A) Akut form: ilk aylarda semptom verir. Anoreksi,
kusma, diyare, hafif sarılık ilk bulgulardır. Bunu ödem, asit
ve kanama takip eder. İdrarı kokar. Hasta kritik hale gelip
ölebilir.
B) Subakut form: 6-12. aylarda semptomlar başlar. Seyri
biraz daha hafiftir. Büyüme-gelişme geriliği, anoreksi,
kusma, raşitizm, hepatomegali, kolay zedelenme ilk
bulgularıdır. Tedavi edilmezse ödem, asit ve kanama gelişir.
KC yetmezliği veya hepatomadan 4-5 yaşlarında ölürler.
C) Kronik form: Semptomlar bir yıldan sonra başlar.
Klinik seyir farklıdır.
Hastalık,
a) Raşitizm ve büyüme geriliği,
b) Glomerüler filtrasyonunda yetersizlik,
c) Porfiriye benzer semptomlar ile,
d) Tübülopati ve raşitizm olmadan da
seyredebilir.
Teşhis

Akut formunda serum tirozin ve metionin düzeyleri
orta derecede artar.

Tirozilüri, glukozüri, AAüri ve hiperfosfatüri ile
hipokalemi ve düşük serum fosfat düzeyi en sık
gözlenen bulgulardır.

Karaciğerde sentezlenen K vitaminine bağımlı
koagulasyon faktörleri azalmıştır.

Kesin tanısı idrala süksinil aseton atılımının
arttığının gösterilmesine dayanır.
50
Tedavi:
a) diyet: Fenilalanin- tirozinden fakir diyet
verilir.
b) destek tedavisi:
Tip II:
Tirozin aminotransferaz eksikliğine bağlı olarak
gelişir.
 Genetik geçiş otozomal resesiftir.
 Karakteristik lezyonlar gözde ve avuç içi, ayak
tabanı derisinde bulunur. Hayatın ilk ayında
lakrimasyon ve fotofobi dikkati çeker. Daha sonra
keratit ve konjunktival plaklar görülür. Geç
bulgular korneal bulanıklık ve glokomdur.
 Vakaların yarısında mental retardasyon
gözlenmiştir.

Teşhis tedaviye cevap vermeyen göz ve/veya deri
lezyonlarının varlığına ve serum tirozin
düzeyinin yüksekliğine dayanır.
Tedavide fenilalanin ve tirozinden fakir diyet
verilir.
53
Non-Ketotik Hiperglisinemi
Glisin cleavage sisteminde bir defekt olup glisin
metabolize olamaz. Beyin glisin muhtevası artar ve beyini
harab eder.
Neonatal ve geç bulgu veren tipleri vardır.
Bebek doğumda normaldir. Kısa süre sonra bozulur,
musküler hipotoni, deprese moro refleksi, havale, apneik
ataklar, letarji ile komaya girer.
Hasta 1-2 hafta içinde ölür, yaşayanlarda ağır psikomotor
retardasyon gelişir.
Konvulsiyonlar myoklonik tipden grand mal tipine kadar
değişir.
Hıçkırık sık gözlenir.
Hem
Porfirin
Fosfolipidler
Serin
Piruvat
Okzaloasetat
Alanin
Kreb’s Siklusu
Asetil CoA
Okzalat
Kreatin
Pürin
GLİSİN
GCS
Nükleik
asitler
Proteinler
Glutation
NH3+ CO2+
metilentetrahidrofolat
Safra asidi
konjugatları
GLİSİN METABOLİZMASI
55
Geç bulgu veren tipinde bebekler doğumda
normaldir. Daha sonra değişik derecede nörolojik
bulgular ortaya çıkar.
Hastalarda serum ve BOS glisin düzeyleri artmıştır.
Tedavide,
- Protein kısıtlanır.
- Na benzoat verilir.
- Ursodeoksikolik asit verilir. Bu glisini bağlayarak
safra ile atılmasını sağlar.